WO1996028421A1 - PROCEDE DE PRODUCTION DE COMPOSES DE β-LACTAME HALOGENES - Google Patents

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Hideo Tanaka
Michio Sasaoka
Daisuke Suzuki
Yutaka Kameyama
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Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • halogenated ⁇ -lactam compound (2) of the present invention is an important intermediate which can be easily derived into, for example, 3-norcefume, isosefem, and the like (Can. J. Chem .. 1978. 56. 1335).
  • the keto-form; 9-lactam compound is once converted to an enol, then converted to an enol ether or a vinyl halide, and then ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -promosuccinic acid imide ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -chlorosuccinic acid radical is generated.
  • JP-A-58-13559 A method for performing a halogenation reaction in the presence of an agent has been reported (JP-A-58-13559). Since this method requires the use of dangerous reaction reagents, an industrially more realistic method has been desired.
  • the arenyl group represented by the general formula (1); the arenyl group of the 3-lactam compound is halogenated with a copper halide ( ⁇ ) and a metal halide, and the halogenation represented by the general formula (2) is performed.
  • the present invention relates to a method for producing a halogenated / 5-lactam compound, which comprises obtaining a 9-lactam compound.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an amino group or a protected amino group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower acryl group, or a lower alkyl group having a hydroxyl group or a protected hydroxyl group as a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a sulfuric acid protecting group.
  • R 1 , R 2, R 3 and are the same as above.
  • X and Y each represent a halogen atom.
  • the protected amino group represented by R 1 includes Protective Groups in Organic synthesis, In addition to the various groups described in Chapter 7 (pp. 218-287) of Theodora W. Greene, 1981, hereinafter simply referred to as the “literature”, fuynoxyacetamide, p-Methylphenoxyacetamide, p-methoxyphenoxyacetamide, p-chlorophenoxyacetamide, p-bromophenoxyacetamide, phenylacetamide, p-methylphenyl Acetamide, p-methoxyphenylacetamide, p-chlorophenylacetamide, p-bromophenylacetamide, phenylmonochloroacetamide, phenyldichloroacetamide, phenylhydroquina Cetamide, Chenylacetamide, Phenylacetoxyacetamide, ⁇ -oxophenylacetamide, Benzamide, ⁇ -Methylbenzamide, ⁇ -Metok
  • Examples of the protecting group for the amino group of fuunylglycylamide and ⁇ -hydroxyphenylglycylamide include those described in Chapter 7 (pages 21 to 28) of the above document. Groups can be exemplified. Examples of the protecting group for the hydroxyl group of ⁇ -hydroxyphenyldaricylamide include various groups described in Chapter 2 (pages 10 to 72) of the above document.
  • Examples of the halogen atom represented by R 2 include atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the lower alkoxy group represented by R 2 include straight-chain or branched alkoxy such as methoxy, ethoxyquin, ⁇ -propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Groups can be exemplified.
  • the lower Ashiru group represented by R 2 for example, can be exemplified formyl, Asechiru, prop Oniru, Puchiriru, a straight-chain or branched Ashiru group C! -C 4 such Isopuchiriru.
  • the groups described in Chapter 2 (pages 10 to 72) of the above literature can be exemplified.
  • the substituted lower alkyl group represented by R 2 may be the same or different type of substituent selected from a hydroxyl group or the protected hydroxyl group shown above, and may be substituted on the same or different carbon one or more times.
  • the lower alkyl group for example, include methyl, Echiru, n- Purobiru, Isoburopiru, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, straight ⁇ or branched C> -C 4 alkyl groups such as tert one-butyl It is a thing.
  • Examples of the protecting group for the carboxylic acid represented by R 3 include various groups described in Chapter 5 (pages 152-192) of the above-mentioned literature, as well as an aryl group, a benzyl group and a p-methoxy group. Examples thereof include a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, a diphenylmethyl group, a trichloromethyl group, and a tert-butyl group.
  • the hydrocarbon group which may have a substituent represented by R *, ( ⁇ ⁇ (: 4 linear or branched alkyl group (e.g. methyl, Echiru Motopu ⁇ propyl group, isopropoxy port propyl group , butyl group, sec- butyl group, tert- butyl group, etc.), an alkenyl group (eg if Ariru group or butenyl group), C 3 -C e cycloalkyl group (e.g. consequent opening group, cyclobutyl group, cyclopentyl group , Cyclohexyl group, etc.), aromatic hydrocarbon groups (for example, phenyl group, naphthyl group, etc.), etc.
  • R * ⁇ ⁇ (: 4 linear or branched alkyl group (e.g. methyl, Echiru Motopu ⁇ propyl group, isopropoxy port propyl group , butyl group, sec- butyl group, tert- but
  • hydrocarbon groups may be substituted by t.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a linear or branched alkoxy group for example, a methoxy group, an ethoxyquin group, etc.
  • branch Linear alkylthio groups for example, methylthio group, ethylthio group, etc.
  • ⁇ to (: 4 linear or branched ⁇ alkylsulfonyloxy groups for example, methyl sulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.
  • An aromatic sulfonyloquine group which may have a substituent (for example, a benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, etc.), and a linear or branched alkyl group (:!
  • Examples include an acyl group (for example, a phenylcarbonyl group, an acetyl group, etc.), a nitro group, a cyano group, a fuynyl group and the like represented by R'CO- (R 'is the same as described above). 1-5 hydrocarbon group these substituents represented by R 4, in particular 1 to 3, may be substituted by the same or different that type.
  • acyl group for example, a phenylcarbonyl group, an acetyl group, etc.
  • R'CO- R 'is the same as described above
  • Examples of the aryl group which may have a substituent represented by Ar include a phenyl group, a naphthyl group and a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • Examples of the type of the nitrogen-containing heterocyclic group include a benzothiazole group, a triazole group, a thiazole group, and a tetrazole group.
  • the types of these substituents which may be substituted on the Ariru group said it may also be substituted in the hydrocarbon group represented by R 4 L, exemplified same ⁇ groups that can be exemplified as the substituents.
  • These substituents are 1 to 5, especially 1 to 3, when the aryl represented by Ar is a funil group, and 1 to 7, particularly 1 to 3, when the aryl represented by Ar is naphthyl. May be substituted with the same or different types.
  • halogen atoms represented by X and Y include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the arenyl / S-lactam compound represented by the general formula (1) which is a starting material of the present invention, can be produced, for example, by the following method. That is, the target compound (1) can be obtained by reacting the / S-lactam compound represented by the general formula (3) with a base in an inert solvent.
  • this reaction is performed in a suitable solvent.
  • suitable solvents include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol, methyl formate, ethyl formate, propyl abutate, Lower alkyl esters of lower carboxylic acids, such as butyl divertate, methyl acetate, ethyl ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, and ethyl propionate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl butyl ketone Ketones such as methyl isobutyl ketone and getyl ketone; ethers such as getyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dipropyl ether, diisobutyryl propyl ether
  • Aliphatic hydrocarbons such as hydrocarbons, pentane, hexane, heptane and octane; cycloalkanes such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane; dimethylformamide and dimethylacetamide Amides, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned. These may be used alone or as a mixture of two or more. Further, these organic solvents may contain water as needed. These solvents are generally used in an amount of about 10 to 200 liters, preferably about 20 to 100 liters, per kg of the compound of the formula (3).
  • the reaction temperature of the above reaction is usually about 178 to 60, preferably about 140 to 30.
  • Examples of the type of base used include ⁇ , ⁇ , N-tri-lower alkylamines such as trimethylamine, dimethylethylamine, triethylamine, diisopropylylethylamine, ⁇ -methylbiperidine, and ⁇ -ethyl.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethyl lower amine such as ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ dimethylamine, ⁇ -benzylamine, ⁇ -getylamine and ⁇ -dialkyl lower alkylamines N, N-dialkylaromatic amines such as N, N-dimethylaniline or nitrogen-containing aromatic amines such as pyridine; bicyclic amines such as diazabicycloundecene and diazavincurononene; Can be exemplified.
  • a copper halide ( ⁇ ) and a metal halide on the arenyl group of the 3-lactam compound can be converted to halogenated 5-lactam compounds.
  • Examples of the type of copper halide ( ⁇ ) used include copper chloride ( ⁇ ), copper bromide ( ⁇ ), and iodide ( ⁇ ).
  • the metal halide various metal salts can be used, but a halogen salt of an alkali metal or an alkaline earth metal is preferable.
  • lithium chloride lithium bromide, lithium iodide
  • calcium chloride calcium bromide, calcium iodide
  • barium chloride barium bromide, barium iodide
  • strontium chloride strontium bromide, and strontium iodide.
  • the amount of the halogenated ⁇ ( ⁇ ) used is usually 1 to 10 equivalents to the arenyl represented by the general formula (1); the 3-lactam compound, but if necessary, the general formula (1) It is better to add until the arenyl ⁇ -lactam compound represented by
  • the amount of the metal halide to be used is usually 1 to 10 equivalents to the / 5-lactam compound represented by the general formula (1), but if necessary, further represented by the general formula (1). ; 8—Add until the lactam compound is gone.
  • metal halide varies depending on the valence and type of metal halide, but it is used in a molar ratio of 0.1 to 10 times, usually 0.3 to 3 times the molar ratio of copper halide ( ⁇ ). Is preferred.
  • Solvents that can be used include, for example, low-potency rubonic acid such as methyl oxalate, ethyl mothate, propyl citrate, butyl citrate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, and ethyl propionate.
  • low-potency rubonic acid such as methyl oxalate, ethyl mothate, propyl citrate, butyl citrate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, and ethyl propionate.
  • Lower alkyl esters acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, getyl ketone Ketones, such as getyl ether, ethyl propyl ether, ethyl butyl ether, dibu propyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl sorb, dimethoxetane, and the like; tetrahydrofuran, dioxan, dioxolan, etc.
  • Cyclic ethers such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, and substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclobenzene, and anisole , Dichloromethane, chloroform, dichloroethane, trifluoroethane, dibromoethane, propylene dichloride, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, fluorocarbons, pentane, hexane, hebutane, octa Hydrocarbons such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and dimethylsulfoxide. it can. These may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction temperature of the above reaction is usually about -78 to 60 ° C, preferably about 20 to 30 ° C, and if necessary, the reaction can be carried out in a sealed container or in an inert gas such as nitrogen gas.
  • the obtained halogenated / -lactam compound represented by the general formula (2) can be isolated by a usual purification operation.
  • the arenyl s-lactam compound represented by the general formula (1) is used as a starting material, and a novel halogenating reagent having high regioselectivity is used.
  • the halogenated / 9-lactam compound represented by (2) can be produced by a simple operation with high yield and high purity.
  • This reaction is a novel reaction per se, and it is possible to regioselectively halogenate an allene compound by a combination of copper halide ( ⁇ ) and gold halide.
  • ⁇ copper halide
  • gold halide gold halide

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Description

明 細 書 ハロゲン化 —ラクタム化合物の製造法
(技術分野）
本発明の下記ハロゲン化^ーラクタム化合物 （2) は、 例えば 3—ノルセフ ム、 イソセフエムなどに容易に誘導できる重要な中間体である （Can. J. Chem.. 1978. 56. 1 335) 。
(背景技術）
従来、 一般式 （2) で表されるハロゲン化 /3—ラクタム化合物の製造法として は、 下記一股式 （1) で表されるァレニル^—ラクタム化合物にハロゲン分子を 作用させる方法が知られているが （Can. J. Chem.. 1978, 56, 133 5) 、 この方法ではハロゲン分子の種類により、 α, β— , /S, 7—の位置異性体 の混合物となりとても実用に供せられる方法ではない。 また、 図に示すように、 ケト型; 9ーラクタム化合物を一旦エノール化した後、 ェノールエーテルやビニル ハライ ド体とした後、 Ν—プロモコハク酸ィミ ドゃ Ν—クロロコハク酸ィミ ドを ラジカル発生剤の存在下、 ハロゲン化反応を行なう方法が報告されている （特開 昭 58— 1 35859号公報） 。 この方法では危険な反応試薬を使用しなければ ならないため、 工業的により現実的な方法が望まれていた。
Figure imgf000003_0001
上記において基 A、 基 S— D及び基 Eはそれぞれ後述の本発明の基 Ri R2 基 R 4及び基 R 3と類似の基を示す。
本発明の目的は、 ~¾式 （1) で表されるァレニル /5—ラクタム化合物を出発 原料とし、 高い位 5還択性を有する新規ハ口ゲン化試薬を開発することにより、 一般式 で表されるハロゲン化 ;3—ラクタム化合物を簡便な操作により、 し かも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにある。
(発明の開示）
本発明は、 一般式 （1) で表されるァレニル ;3—ラクタム化合物のァレニル基 をハロゲン化銅 （Π) および金属ハロゲン化物によりハロゲン化を行ない、 一般 式 （2) で表されるハロゲン化 9ーラクタム化合物を得ることを特徴とするハロ ゲン化 /5—ラクタム化合物の製造法に係る。
Figure imgf000004_0001
〔式中 R1は水素原子、 アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 又は置換基として水酸基もし くは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。 R3は水素原子または力 ルボン酸保護基を示す。 R4は置換基を有することのある炭化水素基または基一 S-S (0) n— Ar (n = 0〜2、 Arは置換基を有することのあるァリール基 を示す。 ） を示す。 〕
Figure imgf000004_0002
〔式中 R1, R2. R3及び は前記と同じ。 X, Yはそれぞれハロゲン原子を示 す。 〕
本明細害において示される各基は、 より具体的にはそれぞれ次の通りである。
R1で示される保護されたァミノ基としては、 プロテクティブグルーブインォ —力'ニックシンセシス (Protective Groups in Organic synthesis, Theodora W. Greene著、 1 9 8 1年、 以下単に 「文献」 という） の第 7章 （第 2 1 8〜2 8 7頁） に記載されている各種の基の他、 フユノキシァセ卜アミ ド、 p—メチルフエノキシァセトアミ ド、 p—メ トキシフエノキシァセトアミ ド、 p ークロロフエノキシァセトアミ ド、 p—ブロモフエノキシァセトアミ ド、 フエ二 ルァセトアミ ド、 p—メチルフエニルァセトアミ ド、 p—メ トキシフエ二ルァセ 卜アミ ド、 p—クロロフ Iニルァセトアミ ド、 p—ブロモフエニルァセトアミ ド、 フエニルモノクロロアセトアミ ド、 フエニルジクロロアセトアミ ド、 フエニルヒ ドロキンァセトアミ ド、 チェニルァセトアミ ト、 フヱ二ルァセトキシァセトアミ ド、 α—ォキソフエニルァセトアミ ド、 ベンズアミ ド、 ρ—メチルベンズアミ ド、 Ρ—メ トキシベンズアミ ド、 ρ—クロ口べンズアミ ド、 ρ—ブロモベンズアミ ド、 フエニルダリシルアミ ドゃァミノ基の保護されたフヱニルグリシルアミ ド、 ρ— ヒドロキシフヱ二ルグリシルァミ ドゃァミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護 された ρ—ヒドロキシフヱ二ルグリシルアミ ド等のアミ ド類、 フタルイミ ド、 二 トロフタルイミ ド等のイミ ド類を例示できる。 フユニルグリシルアミ ド及び ρ— ヒ ドロキシフヱニルグリシルアミ ドのァミノ基の保護基としては、 上記文献の第 7章 （第2 1 8〜2 8 7頁） に記載されている各種基を例示できる。 また、 ρ— ヒドロキシフヱニルダリシルアミ ドの水酸基の保護基としては、 上記文献の第 2 章 （第 1 0〜7 2頁） に記載されている各種基を例示できる。
R 2で示されるハロゲン原子とは例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などの 原子を挙げることができる。 R 2で示される低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキン、 η—ブロポキシ、 イソプロボキシ、 η—ブトキシ、 イソブ トキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキンなどの直鎖又は分枝状の のァ ルコキシ基を例示できる。
R 2で示される低級ァシル基としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピ ォニル、 プチリル、 イソプチリルなどの直鎖又は分枝状の C !〜C 4のァシル基を 例示できる。
R 2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキ ル基の保護された水酸基、 および R 2で示される保護された水酸基の保護基とし ては、 上記文献の第 2章 （第 1 0〜7 2頁） に記載されている基を例示できる。
R 2で示される上記置換低級アルキル基は、 水酸基又は上記で示される保護され た水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、 同一又は異なる炭素 上に 1つ以上置換されていてもよい。 低級アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロビル、 イソブロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert一ブチルなどの直鑛または分枝状の C >〜C 4のアルキル基を挙げることがで さる。
R 3で示されるカルボン酸の保護基としては、 上記文献の第 5章 （第 1 5 2〜 1 9 2頁） に示されている各種基の他、 ァリル基、 ベンジル基、 p—メ トキシべ ンジル基、 p—二トロべンジル基、 ジフヱニルメチル基、 トリクロロメチル基、 tert—ブチル基等を例示できる。
R *で示される置換基を有することのある炭化水素基としては、 （^〜(：4の直 鎖もしくは分枝鎖状アルキル基 （例えばメチル基、 ェチル基プ πピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基等）、 アルケニル基 （例 えばァリル基またはブテニル基等） 、 C 3〜C eのシクロアルキル基 （例えばシク 口プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等） 、 芳 香族炭化水素基 （例えばフエニル基、 ナフチル基等） などが例示できる。 これら の炭化水素基に置換していてもよ t、置換基の種類としては、 例えばハロゲン原子 (例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 じ！〜じ^の直鎖もしくは分枝鎖状ァ ルコキシ基 （例えばメ トキシ基、 エトキン基等） 、 じ 〜匚^の直鎖もしくは分枝 鎖状アルキルチオ基 （例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基等） 、 （^〜(：4の直鎖 もしくは分岐鑌状アルキルスルホニルォキシ基 （例えばメ夕ンスルホニルォキシ 基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等） 、 置換基を有してもよい芳香族 スルホニルォキン基 （例えばベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニル ォキシ基等） 、 （：！〜じ,の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基 （例えばメチル基、 ェチル基等） 、 アミノ基、 置換基として 〜じ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキ ル基を 1個又は 2個有するアミノ基 （例えばメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基等） 、 水酸基、 R' C O O— （R'はフヱニル 0一 基、 トリル基又は (^〜(^の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基） で表されるァシ ルォキン基 （例えばフヱニルカルボニルォキシ基、 ァセチルォキン基等） 、
R' C O— ( R 'は前記に同じ） で表されるァシル基 （例えばフエニルカルボニル 基、 ァセチル基等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 フユ二ル基等を例示できる。 これら の置換基は R 4で示される炭化水素基に 1〜5個、 特に 1〜3個、 同一又は異な る種類で置換されていてもよい。
Arで示される置換基を有することのあるァリール基としては、 フヱニル基、 ナフチル基、 含窒素へテロ環基等を例示できる。 含窒素へテロ環基の種類として は、 ベンゾチアゾール基、 トリァゾール基、 チアゾール基、 テトラゾール基等を 例示できる。 これらのァリール基に置換してもよい置換基の種類としては、 上記 R 4で示される炭化水素基に置換してもよ L、置換基として例示したと同じ匱換基 が例示できる。 これらの置換基は Arで示されるァリールがフユニル基である場合 は 1〜5個、 特に 1〜3個、 Arで示されるァリール基がナフチルである場合は 1〜7個、 特に 1〜3個、 同一又は異なる種類で置換されていてもよい。
X、 Yで示されるハロゲン原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を例示出 来 。
本発明の出発原料である一般式 （1 ) で表されるァレニル /S—ラクタム化合物 は、 例えば下記に示す方法で製造することができる。 すなわち、 一般式 （3 ) で 表される /S—ラクタム化合物を不活性溶媒中、 塩基と作用させることにより目的 の化合物 （1 ) を得ることができる。
( 3 )
Figure imgf000007_0001
〔式中 R R K R 3及び R 4は前記と同じ。 〕
具体的には、 この反応は適当な溶媒中で行なわれる。 使用できる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 tert—ブタノール等のアルコール類、 蟻酸メチル、 蟻酸ェチル、 鰺酸プロピル、 孃酸ブチル、 酢酸メチル、 舴酸ェチル、 酢酸プロピル、酢酸プチル、 プロピオン 酸メチル、 プロピオン酸ェチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルブロピルケトン、 メチルブチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 ジェチルケトン等のケトン類、 ジェチルエーテル、 ェ チルプロビルエーテル、 ェチルブチルエーテル、 ジプロピルエーテル、 ジイソブ 口ピルエーテル、 ジブチルエーテル、 メチルセ口ソルブ、 ジメ トキシェタン等の エーテル類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジォキソラン等の環伏エーテル 類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 プチロニトリル、 イソプチロニトリル、 ノくレロニトリノレ等の二トリノレ類、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 クロ口べンゼ ン、 ァニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 トリクロロェタン、 ジブロモェタン、 プロピレ ンジクロライ ド、 四塩化炭素、 フロン類等のハロゲン化炭化水素類、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シクロへブタン、 シクロオクタン等のシクロアルカン類、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類、 ジメチルスルホキシド等を挙 げることができる。 これらは単独で又は 2種以上混合して使用される。 またこれ らの有機溶媒には、 必要に応じて水が含有されていてもよい。 これらの溶媒は、 一般式 （3 ) の化合物 l kg当たり、 通常 1 0〜2 0 0リツ トル程度、 好ましくは 2 0〜1 0 0リツ トル程度使用されるのがよい。 上記反応の反応温度は、 通常一 7 8〜 6 0 程度、 好ましくは一 4 0〜3 0 程度である。 用いる塩基の種類と しては、 トリメチルァミン、 ジメチルェチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソ ルロピルェチルアミン等の Ν, Ν, N-トリ低級アルキルアミン類、 Ν -メチルビ ペリジン、 Ν—ェチルピペリジン等の Ν—低級アルキルァザシクロアル力ン類、 Ν—べンジルー Ν. Ν—ジメチルァミン、 Ν—べンジルー Ν, Ν—ジェチルァミン 等の Ν—フヱニル低級アルキル一 Ν, Ν—ジ低級アルキルァミン類、 N, N—ジメ チルァニリン等の N， N—ジアルキル芳香族ァミンまたはピリジン等の含窒素芳 香族ァミン、 ジァザビシクロウンデセン、 ジァザビンクロノネン等の二環式アミ ン及びそれらの混合物が例示できる。 上記反応における塩基の使用量としては、 通常一般式 （3 ) で表される/ S—ラクタム化合物に対して 1〜1 0当量でよいが、 必要ならば更に一般式 （3 ) で表される^ーラクタム化合物がなくなるまで塩基 を追加するのがよい。 得られる一般式 （1 ) で表されるァレニル/ δ—ラクタム化 合物は通常の精製方法によつて単離できるがそのまま次の反応に用いることもで さる
こうして得られる一般式 （1 ) で表されるァレニル ;3—ラクタム化合物のァレ ニル基に、 ハロゲン化銅 （Π ) および金属ハロゲン化物を作用させることにより、 一般式 （2 ) で表されるハロゲン化5—ラクタム化合物に変換することができる。 使用するハロゲン化銅 （Π ) の種類としては、 例えば塩化銅 （Π ) 、 臭化銅 ( Π ) およびヨウ化鋦 （Π ) が例示できる。 また、 金厲ハロゲン化物としては種 々の金属塩の使用が可能であるが、 望ましくはアル力リ金属及びアル力リ土類金 属のハロゲン塩が好ましい。 例えば塩化リチウム、 臭化リチウム、 ヨウ化リチウ ム、 塩化カルシウム、 臭化カルシウム、 ヨウ化カルシウム、 塩化バリウム、 臭化 バリウム、 ヨウ化バリウム、 塩化ストロンチウム、 臭化ストロンチウム、 ヨウ化 ストロンチウム等が例示できる。 ハロゲン化鋦 ( Π ) の使用量としては、 通常一 般式 （1 ) で表されるァレニル ;3—ラクタム化合物に対して 1〜1 0当量でよい が、 必要ならば更に一般式 （1 ) で表されるァレニル^ーラクタム化合物がなく なるまで追加するのがよい。 また、 金属ハロゲン化物の使用量としては、 通常一 般式 （1 ) で表される /5—ラクタム化合物に対して 1 ~ 1 0当量でよいが、 必要 ならば更に一般式 （1 ) で表される ;8—ラクタム化合物がなくなるまで追加する のがよ t、。 金属ハロゲン化物の使用割合は金属ハロゲン化物の価数及び種類によ り変化するがハロゲン化銅 （Π ) に対してモル比で 0. 1〜1 0倍、 通常 0. 3〜 3倍量用いるのが好ましい。
この反応は適当な溶媒中で行なわれる。 使用できる溶媒としては、 例えば缳酸 メチル、 蛾酸ェチル、 餞酸プロピル、 孃酸ブチル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢 酸プロピル、酢酸ブチル、 プロビオン酸メチル、 プロビオン酸ェチル等の低級力 ルボン酸の低級アルキルエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルブ 口ビルケトン、 メチルブチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 ジェチルケトン 等のケトン類、 ジェチルエーテル、 ェチルブロピルエーテル、 ェチルブチルエー テル、 ジブ口ピルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 メチ ルセ口ソルブ、 ジメ トキシェタン等のエーテル類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジォキソラン等の環状エーテル類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ブチロニトリル、 イソブチロニトリル、 バレロ二トリル等の二トリル類、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ァニソール等の置換もしくは非置換 の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 トリク ロロエタン、 ジブロモェタン、 プロピレンジクロライ ド、 四塩化炭素、 フロン類 等のハロゲン化炭化水素類、 ペンタン、 へキサン、 へブタン、 オクタン等の脂肪 族炭化水素類、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロォク タン等のシクロアルカン類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等の アミ ド類、 ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。 これらは単独で又は 2種以上混合して使用される。 これらの溶媒は、 一般式 （1) の化合物 lkg当た り、 通常 10〜200リツ トル程度、 好ましくは 20〜100リツ トル程度使用 されるのがよい。
上記反応の反応温度は、 通常— 78〜60°C程度、 好ましくは一 20〜30て 程度であり、 また必要により密封容器中、 または不活性ガス例えば窒素ガス中で 行なうこともできる。 得られる一般式 （2) で表されるハロゲン化/?ーラクタム 化合物は通常の精製操作により単離することもできる。
(発明を実施するための最良の形態）
以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。 尚、 Phは CsH5—を示す。 実施例 1
化合物 （l a) (R'-PhCHzCONH. R2 = H. Rs= CH2CeH40 CH3 -p. R4=S— S02Ph)
20 Ong (MW 578.7. 0.346mmol)、 塩化飼 （Π) 20 Oag (MW 99.0, 2. Onmol)及び塩化カルシウム 20 Omg (MW 110.99， 1.8 Dfflol) を 1 OBIナス型フラスコに秤り取り、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 2B1 を加え 1時間推拌する。.反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、 酢酸ェチルにより抽出 を行ない、 水洗 2回、 飽和食塩水洗 1回を行なった後、 無水硫酸ナトリウム上で 乾燥を行なった。 得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、 残査をシリカ ゲルカラムクロマトにより精製分雠すると化合物 2 a (X = Y=C1) (19 lmg.
85%) が得られた。
3H NMR (CDC13) 5 : 3.58 (s, 0.3H) , 3.66 (d, J = 8Hz, 0.85H) , 3.70 (d. J = 8Hz, 0.85H) , 3.80 (s. 3H) . 4.26 (d. J = 14Hz, 0.15H) , 4.67 (s, 1.7H) , 4.71 (d, J = 14 Hz. 0.15H) . 4.73 (d d, J = 4, 8 Hz, 0.15H) , 5.08 (d, J = 12 Hz, 0.15H) , 5.13 (d. J = 12Hz, 0.85 H) , 5.20 (d, J = 12 Hz. 0.15H) . 5.22 (d, J =l 2Hz. 0.85H) , 5.23 (dd. J = 4. 8 Hz. 0.85H) . 5.83 (d, J =4 Hz. 0.85H) . 5.89 (d, J = 4 Hz. 0.15H) . 5.90 (d. J = 8 Hz, 0.85H) . 5.95 (d, J =8Hz. 0.15H) , 6.90〜 8.75 (m， 1 H)
実施例 2
化合物 （lb) (R' =フタルイミ ド， R2 = H, R3 = CHPh2, R4=CH2 OCOCH3) 53 Omg (MW 536.6. 0.99nniol) を N. N—ジメチルホ ルムアミ ド 6mlに溶解し、 塩化銅 （Π) 50 Oog (MW 99.0. 5. Ommol) 及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99, 4. δπιιηοΐ) を加え室温下 1時間撹拌する。 反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、 詐酸ェチルにより抽出を行な い、 水洗 2回、 飽和食塩水洗 1回を行なった後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥を 行なった。 得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、 残査をシリカゲル力 ラムクロマトにより精製分離すると化合物 2b (X = Y=C1) (548mg,
90%) が得られた。
'Η NMR (CDCI3) 6 : 1.81 (b s, 3H) , 4.18〜 4.60 (m, 3H) . 4.36 (d, J = 12 Hz. 0.3H) . 4.57 (d, J =l 2Hz, 0.7H) , 4.87 (d, J = 12 Hz, 0.7H) · δ.12 (d. J = 12Hz, 0.3H) ， 5.53 (d, J =6Hz, 1 H) , 7.03 (s. 0.3H) , 7.0 4 Cs. 0.7H) . 7.22〜7· 56 (m. 1 OH) . 7.75〜7.91 (m,
4H)
実施例 3
化合物 （l c) (Rl =フタルイミ ド， R2 = H, R3=CHPh2, R4=CH2 OS02CH3) 559mg (MW 558.6, 1.0 Onmol) を N, N—ジメチル ホルムアミ ド 6mlに溶解し、 塩化銅 （Π) 500mg (MW 99.0， 5. Ommol) 及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99. 4 , 5mnol) を加え室温下 1 時間揿拌する。 反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、 酢酸ェチルにより抽出を行ない、 水洗 2回、 飽和食塩水洗 1回を行なった後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なつ た。 得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、 残査をシリカゲルカラムク ロマ卜により精製分離すると化合物 2 c (X = Y = C1) (558og. 8 Ί%) が得られた。
JH NMR (CDC13) 5： 2.79 (s. 3H) . 4.31〜 4.65 (m, 3H) , 4.55 (d, J = 12 Hz, 1 H) . 4.88 (d, J = 12Hz, 1H) , 5.60 (d. J = 6 Hz. 1H) , 7.02 (s, 1 H) , 7.21- 7.53 Cm. 1 OH) , 7.78〜マ.95 (m. 4 H)
実施例 4
化合物 （I d) (R1-フタルイミ ド， R2 = H, R3=CHPh2, R4 = CH2 OS02CH3) 559mg (MW 558.6, 1.0 OBUDOI) を N, N -ジメチル ホルムアミ ド 6mlに溶解し、 臭化錮 （Π) 50 Omg (MW 143.15, 3.5 mmol) 及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99. 4.5mmol) を加え室 温下 1時間攬拌する。 反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、 酢酸ェチルにより抽出を 行ない、 水洗 2回、 飽和食塩水洗 1回を行なった後、 無水硫酸ナトリウム上で乾 燥を行なった。 得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、 残査をシリカゲ ルカラムクロマトにより精製分離すると化合物 2 d (X = C1, Y = Br)
(536mg, 78%) が得られた。
lH NMR (CDCls) <5 ： 2.78 (s, 1.5H) , 2.80 (s, 1.5H) , 4.13〜 4.72 (m. 3.5H) . 4.58 (d, J = 12Hz. 0.5 H) ， 4.88 (d, J = 12 Hz, 0.5H) , 5.09 (d, J = 12 Hz, 0.5H) , 5.60 (d, J =6Hz, 1H) , 7.05 (s. 0.5H) , 7.06 (s, 0.5H) . 7.23〜7.49 (m, 10 H) , 7.85〜7.98 (m, 4H) 実施例 5
化合物 （l e) (R1:フタルイミ ド， R2 = H, R3=CHPh2. R4=CH2 CI) 515ing (MW 513.0, 1.00 nmol) を N. N—ジメチルホルムアミ ド 6mlに溶解し、 塩化鏑 （Π) 50 Omg (MW 99.0, 5. Ommol) 及び塩化 カルシウム 50 Omg (MW 110.99, 4.5mmol) を加え室温下 1時間撹拌 する。 反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、 酢酸ェチルにより抽出を行ない、 水洗 2 回、 飽和食塩水洗 1回を行なった後、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。 得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、 残査をシリカゲル力ラムクロマ トにより精製分離すると化合物 2 e (X = Y = C1) (432mg， 74%) が得 られた。
!H NMR (CDC13) δ ： 3.52〜4.50 (m, 3.4H) , 4.62 (d. J = 12Hz, 0.6H) , 4.81 (d, J = 12Hz, 0.6H) . 5.08 (d, J = 12 Hz, 0.4H) , 5.52 (d, J =6Hz. 0.4H) . 5.55 (d. J =6Hz. 0.6H) , 7.03 (s. 0.4H) . 7.05 (s. 0.6H) . 7.21〜 7.49 (m. 1 OH) , 7.75〜 7.97 (m, 4H)
実施例 6
化合物 （I f) (Ri = 4—二トロフタルイミ ド. R2 = H. R3=CHPh2, R4=CH2OS02CH3) 603mg (MW 603.6. 1.0 Onmol) を N, N ージメチルホルムアミ ド 6mlに溶解し、 塩化銅 （Π) 50 Omg (MW 99.0, 5. Ommol) 及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99, 4· 5腿 ol) を 加え室温下 1時間撹拌する。 反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、 酢酸ェチルにより 抽出を行ない、 水洗 2回、 飽和食塩水洗 1回を行なった後、 無水硫酸ナトリウム 上で乾燥を行なった。 得られた抽出液は滅圧下にて溶媒を留去した後、 残査をシ リカゲルカラムクロマトにより精製分雜すると化合物 2 f (X = Y=C1) (5 48mg, 80%) が得られた。 Ή MR (CDCU) «5 : 2.78 (s, 1.5H) . 2.80 (s. 1.5H)
4.22-4.74 (m. 4H) , 4.84 (d, J = 12 Hz, 0.5H) ,
5.05 (d, J = 12 Hz, 0.5H) , 0.61 (d, J = 6 Hz, 1 H) , 7.03 (s, 0.5H) . 7.06 (s. 0.5H) , 7.21〜7.55 (m,
1 OH) . 8.10 (d. J = 3 Hz, 1H) , 8.63 Cd, J=3Hz, 1 H) . 8.70 (b s. 1H)
実施例 7
化合物 （lg) ニトロフタルイミ ド， R2 = H, R3=CHPh2，
R4=CHzOCOCH3) 582mg (MW 581.6. 1.0 Ommol) を N. N— ジメチルホルムアミ ド 6mlに溶解し、 塩化鐧 （Π) 50 Omg (MW 99.0, 5. Ommol)及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99. 4.5mmol) を 加え室温下 1時間撹拌する。 反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、 酢酸ェチルにより 抽出を行ない、 水洗 2回、 飽和食塩水洗 1回を行なった後、 無水硫酸ナトリウム 上で乾燥を行なった。 得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、 残査をシ リカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物 2 g (X = Y=C1) (458mg. 80%) が得られた。
lK NMR (CDCI3) (5： 1.79 (s, 0.7H) , 1.82 (s. 0.3Η) 4.19〜4.58 (πι， 3.3Η) , 4.59 (d, J = 12 Hz, 0.7Η) , 4.8 δ (d. J =12Hz, 0.7Η) . 5.08 (d, J = 12 Hz, 0.3H) , δ.49 (d. J =6Hz. 0.7H) . 5.53 (d. J = 6 Hz, 0.3H) , 7.00 (s, 0.7H) , 7.04 (s， 0.3H) . 7.21〜 7.48 (m， 1 OH) . 8.11 (d, J = 3 Hz, 1 H) . 8.67〜8.73 (m. 2H) 参考例 1
実施例 3の反応により得られた化合物 （2 c) は Can. J. Chem.. 56. 2879 (1978)記載の方法により DMF中酢酸カリウムを反応させると 3 ーァセトキシメチルイソセフヱ厶化合物 （4) が得られる。 このものは、 Can. J. Chem., 58, 2508 ( 1980)記載の方法により 3'位に必要な置換 某 （例えばテトラゾールチオ基等） を導入し、 7位脱保護を行う。 このものの 7 位に必要なァシルを導入し、 3位エステル部位を脱保護すれば生理活性を有する 化合物に変換できる。 これらの生理活性データはこの文献中に記截されている。
Figure imgf000015_0001
2c
Figure imgf000015_0002
(産業上の利用可能性）
本発明では、 一般式 （1 ) で表されるァレニル s—ラクタム化合物を出発原料 とし、 高い位置選択性を有する新規ハロゲン化試薬を用いることにより、 一般式
( 2 ) で表されるハロゲン化 /9ーラクタム化合物を簡便な操作により、 しかも高 収率かつ高純度で製造することができる。 本反応は、 反応自身新規な反応でありハロゲン化銅 （Π ) と金厲ハロゲン化物 の組み合わせでアレン化合物に位置選択的にハロゲン化ができる。 また、 従来、 X, Yに対し異なつたハロゲン原子を位置選択的に導入することは不可能であつ たが、 本反応では、 このような異なったハロゲン原子でさえ位置選択的に目的の ハロゲン原子を導入することができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1) で表されるァレニル ;5—ラクタム化合物のァレニル基をハロゲ ン化銅 （Π) および金属ハロゲン化物によりハロゲン化を行ない、 一般式 （2) で表されるハロゲン化; 8—ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロゲン化^ ーラクタム化合物の製造法。
Figure imgf000017_0001
〔式中 Rリま水素原子、 アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 又は置換基として水酸基もし くは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。 R3は水素原子または力 ルポン酸保護基を示す。 R 4は置換基を有することのある炭化水素基または基一 S-S (0) n -Ar (n = 0〜2、 Arは置換基を有することのあるァリール基 を示す。 ） を示す。 〕
）
Figure imgf000017_0002
〔式中 R1, Rz. R3及び R4は前記と同じ。 X, Yはそれぞれハロゲン原子を示 す。 〕
2. ハロゲン化銅 （Π)力 <塩化銅 （Π)、 臭化銅 （Π) またはヨウ化銅 （Π)で ある請求の範囲第 1項の製造法。
3. 金厲ハロゲン化物がアル力リ金属又はアル力リ土類金属のハロゲン塩である SS求の範囲第 1項の製造法。
4. 金属ハロゲン化物が塩化リチウム、 臭化リチウム、 ヨウ化リチウム、 塩化力 ルンゥム、 臭化カルシウム、 ヨウ化カルシウム、 塩化バリウム、 臭化バリウム、 ヨウ化バリウム、 塩化ストロンチウム、 臭化ストロンチウム又はヨウ化ストロン チゥムである請求の範囲第 3項の製造法。
PCT/JP1996/000489 1995-03-10 1996-03-01 PROCEDE DE PRODUCTION DE COMPOSES DE β-LACTAME HALOGENES WO1996028421A1 (fr)

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