JPH0859618A - 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造法 - Google Patents
光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造法Info
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- JPH0859618A JPH0859618A JP22099294A JP22099294A JPH0859618A JP H0859618 A JPH0859618 A JP H0859618A JP 22099294 A JP22099294 A JP 22099294A JP 22099294 A JP22099294 A JP 22099294A JP H0859618 A JPH0859618 A JP H0859618A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物を
選択的にブロム化する方法を提供する。 【構成】一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１から８までの直
鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMはピバロイルオ
キシメチル基を表す。）をブロム化し選択的に得られた
一般式［II］ を経て一般式［III］ （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ3，Ｒ4は炭素数１から８まで
の直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、Ｒ5は、ニトリ
ル基、カルバモイルオキシメチル基或いはアミノアルキ
ルオキシメチル基を表す。）で表される光学活性１，４
−ジヒドロピリジン化合物の新規な製造法。
選択的にブロム化する方法を提供する。 【構成】一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１から８までの直
鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMはピバロイルオ
キシメチル基を表す。）をブロム化し選択的に得られた
一般式［II］ を経て一般式［III］ （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ3，Ｒ4は炭素数１から８まで
の直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、Ｒ5は、ニトリ
ル基、カルバモイルオキシメチル基或いはアミノアルキ
ルオキシメチル基を表す。）で表される光学活性１，４
−ジヒドロピリジン化合物の新規な製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２，６位に異なる置換基
を持つ光学活性な１，４−ジヒドロピリジン医薬品の製
造方法に関する。
を持つ光学活性な１，４−ジヒドロピリジン医薬品の製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の分割に関する方法は報告されている。［Chem. Ph
arm. Bull.,28巻, 2809頁（1980）、同誌, 37巻, 2225
頁（1989）及びJ. Med. Chem.,29巻, 2504頁（1986）］
導体の分割に関する方法は報告されている。［Chem. Ph
arm. Bull.,28巻, 2809頁（1980）、同誌, 37巻, 2225
頁（1989）及びJ. Med. Chem.,29巻, 2504頁（1986）］
【０００３】又、酵素を利用した方法も報告されてい
る。［Tetrahedron Letters, 32巻,5805頁（1991）及び
Tetrahedron Letters, 32巻, 3465頁（1991）］
る。［Tetrahedron Letters, 32巻,5805頁（1991）及び
Tetrahedron Letters, 32巻, 3465頁（1991）］
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これらの方法において
は、２位及び６位がともにメチル基に限定されており、
２位と６位が異なる置換基を持つ１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体について利用することはできず、このような
置換基の異なる光学活性医薬品の製造法の解決が望まれ
ていた。
は、２位及び６位がともにメチル基に限定されており、
２位と６位が異なる置換基を持つ１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体について利用することはできず、このような
置換基の異なる光学活性医薬品の製造法の解決が望まれ
ていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、酵素反応に
より得られる不斉加水分解物を選択的にブロム化する方
法を見い出し、２位と６位が異なる置換基を有する不斉
合成法を検討し、これを完成した。
より得られる不斉加水分解物を選択的にブロム化する方
法を見い出し、２位と６位が異なる置換基を有する不斉
合成法を検討し、これを完成した。
【０００６】即ち、本発明は酵素を用いた不斉加水分解
により得られた光学活性カルボン酸をエステル化するこ
とにより得られる、一般式［Ｉ］
により得られた光学活性カルボン酸をエステル化するこ
とにより得られる、一般式［Ｉ］
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される化合物
につき様々なブロム化の条件を鋭意検討した結果、選択
的に６位のメチル基をブロム化する条件を見い出し、目
的とする置換基へ誘導できることを確認し、本発明を完
成するに至った。
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される化合物
につき様々なブロム化の条件を鋭意検討した結果、選択
的に６位のメチル基をブロム化する条件を見い出し、目
的とする置換基へ誘導できることを確認し、本発明を完
成するに至った。
【０００９】即ち、本発明は、一般式［Ｉ］
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される化合物
に４−ジメチルアミノピリジニウム・ブロムパーブロマ
イド塩等のブロム化剤を作用させることにより、６位の
みが選択的にブロム化された、一般式［II］
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される化合物
に４−ジメチルアミノピリジニウム・ブロムパーブロマ
イド塩等のブロム化剤を作用させることにより、６位の
みが選択的にブロム化された、一般式［II］
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される光学活
性１，４−ジヒドロピリジン化合物を得ることができ
る。
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される光学活
性１，４−ジヒドロピリジン化合物を得ることができ
る。
【００１４】通常６位以外に２位もブロム化された化合
物や２位のみがブロム化された化合物も得られるが、こ
れらは例えば、中圧液体クロマトグラフィーによって分
離することができる。このようにして得られた一般式
［II］で表される化合物は通常の化学的方法により、６
−ニトリル体或いは、６−カルバモイルオキシメチル体
或いは、６−アミノエトオキシメチル体などへ誘導する
ことが出来る。これらは、ニルバジピンやＮＢ−８１８
などの医薬品として市販或いは開発中のものである。
物や２位のみがブロム化された化合物も得られるが、こ
れらは例えば、中圧液体クロマトグラフィーによって分
離することができる。このようにして得られた一般式
［II］で表される化合物は通常の化学的方法により、６
−ニトリル体或いは、６−カルバモイルオキシメチル体
或いは、６−アミノエトオキシメチル体などへ誘導する
ことが出来る。これらは、ニルバジピンやＮＢ−８１８
などの医薬品として市販或いは開発中のものである。
【００１５】以下に、本発明を詳細に説明する。 一般式［Ｉ］
【００１６】
【化８】
【００１７】（式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される化合物
は、例えば、特開平6-41075に従って得ることができ
る。
もよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル
基又はトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１か
ら８までの直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMは
ピバロイルオキシメチル基を表す。）で表される化合物
は、例えば、特開平6-41075に従って得ることができ
る。
【００１８】前記一般式［Ｉ］で表される化合物より一
般式［II］を得るためのブロム化する条件としては、一
般式［II］で表されるブロム化体が生成される条件であ
ればいかなる条件でもよいが、例えば、ジメチルアミノ
ピリジニウム・ブロムパーブロマイドや、ピリジニウム
・ブロムパーブロマイド、さらにはコリジニウム・ブロ
ムパーブロマイドなどが用いられる。これらの試薬は通
常１〜３当量用いられるが、好ましくは1.2〜1.8当量で
ある。
般式［II］を得るためのブロム化する条件としては、一
般式［II］で表されるブロム化体が生成される条件であ
ればいかなる条件でもよいが、例えば、ジメチルアミノ
ピリジニウム・ブロムパーブロマイドや、ピリジニウム
・ブロムパーブロマイド、さらにはコリジニウム・ブロ
ムパーブロマイドなどが用いられる。これらの試薬は通
常１〜３当量用いられるが、好ましくは1.2〜1.8当量で
ある。
【００１９】また、ブロム化の反応は、通常−70〜０℃
付近の温度で行なわれるが好ましくは、−30〜０℃であ
る。反応時間は１〜８時間で、好ましくは３〜５時間で
ある。
付近の温度で行なわれるが好ましくは、−30〜０℃であ
る。反応時間は１〜８時間で、好ましくは３〜５時間で
ある。
【００２０】溶媒としては通常の不活性化溶媒を用いる
ことが望ましく、例えばハロゲン炭化水素、炭化水素、
エーテル等であり、具体的にはジクロロメタン、塩化メ
チレンクロロホルムが使用できる。
ことが望ましく、例えばハロゲン炭化水素、炭化水素、
エーテル等であり、具体的にはジクロロメタン、塩化メ
チレンクロロホルムが使用できる。
【００２１】また、反応条件としては不活性気体の気流
下（例えば、アルゴン気流下）で行うことが好ましい。
下（例えば、アルゴン気流下）で行うことが好ましい。
【００２２】このようにして得られた上記一般式［II］
で表される化合物は、通常の手段によって６位をニトリ
ル基或いは、カルバモイルオキシメチル基或いは、アミ
ノエトオキシメチル基に誘導することができる。
で表される化合物は、通常の手段によって６位をニトリ
ル基或いは、カルバモイルオキシメチル基或いは、アミ
ノエトオキシメチル基に誘導することができる。
【００２３】例えば重炭酸ナトリウムの存在下でジメチ
ルスルホキサイドで酸化してアルデヒドとすることがで
き、更にこのアルデヒドはヒドロキシアミン塩酸塩と無
水酢酸によってシアノ基とすることができる。更にピバ
ロイルオキシメチル基を加水分解し、チオニルクロライ
ドとイソプロパノールによるエステル化によって、
（Ｒ）−ニルバジピンを合成することができる。以下、
実施例及び参考例により本発明を具体的に詳述するが、
本発明はこれらに限定されない。
ルスルホキサイドで酸化してアルデヒドとすることがで
き、更にこのアルデヒドはヒドロキシアミン塩酸塩と無
水酢酸によってシアノ基とすることができる。更にピバ
ロイルオキシメチル基を加水分解し、チオニルクロライ
ドとイソプロパノールによるエステル化によって、
（Ｒ）−ニルバジピンを合成することができる。以下、
実施例及び参考例により本発明を具体的に詳述するが、
本発明はこれらに限定されない。
【００２４】
実施例 4-ジメチルアミノピリジニウム・ブロモパーブロマイド
（798mg）を20mlのジクロロエタン中（-20℃）の(S)-
(+)-メチルピバロイルオキシメチル 1,4-ジヒドロ-2,6
-ジメチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカ
ルボキシレート（893mg）及びピリジン（190mg）にアル
ゴン気流下で加えて３時間攪拌反応する。
（798mg）を20mlのジクロロエタン中（-20℃）の(S)-
(+)-メチルピバロイルオキシメチル 1,4-ジヒドロ-2,6
-ジメチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカ
ルボキシレート（893mg）及びピリジン（190mg）にアル
ゴン気流下で加えて３時間攪拌反応する。
【００２５】溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し、蒸留
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し残渣を中圧液体クロマトグラフィー（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製し、(R)-(+)-メチル
ピバロイルオキシメチル 2-ブロモメチル-1,4-ジヒド
ロ-6-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジ
カルボキシレート（黄色油状：520mg、収率56％）を分
離した。
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し残渣を中圧液体クロマトグラフィー（酢酸エチル
／ｎ−ヘキサン＝１／５）で精製し、(R)-(+)-メチル
ピバロイルオキシメチル 2-ブロモメチル-1,4-ジヒド
ロ-6-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジ
カルボキシレート（黄色油状：520mg、収率56％）を分
離した。
【００２６】(S)-(+)-メチル ピバロイルオキシメチル
2,6-ジブロモメチル-1,4-ジヒドロ-4-（3-ニトロフェ
ニル）-3,5-ピリジンジカルボキシレート（以下、(S)-
(+)-3aとする）、(R)-(+)-メチル ピバロイルオキシメ
チル 2-ブロモメチル-1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-（3-
ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカルボキシレート
（以下、(R)-(+)-3bとする）及び(S)-(+)-メチル ピバ
ロイルオキシメチル 2-メチル-1,4-ジヒドロ-6-ブロモ
メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカルボ
キシレート（以下、(R)-(-)-3cとする）の生成比率をＹ
ＭＣパックドカラム（SIL-7）を用いたHPLC分析によっ
て測定したところ、その比率は約１：７：１であった。
（溶媒：2-プロパノール／ｎ−ヘキサン＝１／20）
2,6-ジブロモメチル-1,4-ジヒドロ-4-（3-ニトロフェ
ニル）-3,5-ピリジンジカルボキシレート（以下、(S)-
(+)-3aとする）、(R)-(+)-メチル ピバロイルオキシメ
チル 2-ブロモメチル-1,4-ジヒドロ-6-メチル-4-（3-
ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカルボキシレート
（以下、(R)-(+)-3bとする）及び(S)-(+)-メチル ピバ
ロイルオキシメチル 2-メチル-1,4-ジヒドロ-6-ブロモ
メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカルボ
キシレート（以下、(R)-(-)-3cとする）の生成比率をＹ
ＭＣパックドカラム（SIL-7）を用いたHPLC分析によっ
て測定したところ、その比率は約１：７：１であった。
（溶媒：2-プロパノール／ｎ−ヘキサン＝１／20）
【００２７】以下に(S)-(+)-3a、(R)-(+)-3b及び(R)-
(-)-3cそれぞれの比旋光度、融点及び各種スペクトルデ
ータを示す。
(-)-3cそれぞれの比旋光度、融点及び各種スペクトルデ
ータを示す。
【００２８】(S)-(+)-3a： [α]D : +1.0°(c=3.2, Acetone) mp : 54-55℃(plates) IR(nujol) : 3320, 1750, 1701cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ : 1.13(9H,s,3xCH3), 3.74(3H,s,OC
H3), 4.71,4.75(4H,each q,J=10.8Hz,CHAHBBr), 5.16(1
H,s,>CH-),5.82(2H,ABq,J=5.5Hz,OCHAHBO), 7.4-7.47,
7.65-8.15(4H,m,C6H4), 7.52(1H,s,NH).13 C-NMR(CDCl3)δ : 26.20, 26.25, 26.74(3xC), 38.6
9, 39.51, 52.02,79.41, 102.95, 104.81, 122.08, 12
2.91, 129.23,134.36, 143,65, 145.55, 147.47, 148.3
9, 164.24,166.09, 177.21
H3), 4.71,4.75(4H,each q,J=10.8Hz,CHAHBBr), 5.16(1
H,s,>CH-),5.82(2H,ABq,J=5.5Hz,OCHAHBO), 7.4-7.47,
7.65-8.15(4H,m,C6H4), 7.52(1H,s,NH).13 C-NMR(CDCl3)δ : 26.20, 26.25, 26.74(3xC), 38.6
9, 39.51, 52.02,79.41, 102.95, 104.81, 122.08, 12
2.91, 129.23,134.36, 143,65, 145.55, 147.47, 148.3
9, 164.24,166.09, 177.21
【００２９】(R)-(+)-3b： [α]D : +40.0°(c=2.5, Acetone) IR(nujol) : 3340, 1750, 1701cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ : 1.12(9H,s,3xCH3), 2.42(3H,s,CH
3), 3.71(3H,s,OCH3)4.71(2H,,CH2Br), 5.14(1H,s,>CH
-), 5.79(2H,ABq,J=5.5Hz,OCHAHBO), 7.17(1H,s,NH),
7.38-8.13(4H,m,C6H4).13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.4, 26.22, 26.54(3xC), 38.4
6, 39.28, 51.61,78.89, 101.19, 104.87, 121.55, 12
2.64, 128.81,134.20, 143,31, 147.49, 148.18, 148.3
0, 165.07,166.20, 177.07
3), 3.71(3H,s,OCH3)4.71(2H,,CH2Br), 5.14(1H,s,>CH
-), 5.79(2H,ABq,J=5.5Hz,OCHAHBO), 7.17(1H,s,NH),
7.38-8.13(4H,m,C6H4).13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.4, 26.22, 26.54(3xC), 38.4
6, 39.28, 51.61,78.89, 101.19, 104.87, 121.55, 12
2.64, 128.81,134.20, 143,31, 147.49, 148.18, 148.3
0, 165.07,166.20, 177.07
【００３０】(R)-(-)-3c： [α]D : -21.7°(c=0.54, Acetone) IR(neat) : 3340, 1750, 1702cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ : 1.11(9H,s,3xCH3), 2.41(3H,s,CH
3), 3.67(3H,s,OCH3)4.71(2H,ABq,J=11.5Hz,CHAHBBr),
5.11(1H,s,NH),5.77(2H,ABq,J=5.5Hz,OCHAHBO), 6.43(1
H,s,NH),7.37-8.10(4H,m,C6H4).13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.46, 26.76(3xC), 26.88, 38.6
9, 39.62, 51.37,79.32, 103.52, 103.59, 121.81, 12
2.84, 128.96,134.34, 144.51, 144.74, 148.28, 148.4
6, 164.53,166.99, 177.10
3), 3.67(3H,s,OCH3)4.71(2H,ABq,J=11.5Hz,CHAHBBr),
5.11(1H,s,NH),5.77(2H,ABq,J=5.5Hz,OCHAHBO), 6.43(1
H,s,NH),7.37-8.10(4H,m,C6H4).13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.46, 26.76(3xC), 26.88, 38.6
9, 39.62, 51.37,79.32, 103.52, 103.59, 121.81, 12
2.84, 128.96,134.34, 144.51, 144.74, 148.28, 148.4
6, 164.53,166.99, 177.10
【００３１】
【化９】
【００３２】参考例１ 実施例で得られた化合物(R)-(+)-3b（526mg）と炭酸水
素ナトリウム（588mg）をＤＭＳＯ（16ml）に溶解して5
0℃、２時間攪拌反応する。氷水で冷却後、酢酸エチル
で２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。
素ナトリウム（588mg）をＤＭＳＯ（16ml）に溶解して5
0℃、２時間攪拌反応する。氷水で冷却後、酢酸エチル
で２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。
【００３３】溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にか
け、(R)-メチル ピバロイルオキシメチル-1,4-ジヒド
ロ-2-ホルミル-6-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-
ピリジンジカルボキシレート（以下、(R)-4とする）
（黄色油状：122mg、収率27％）を得た。 IR(neat) : 3344, 1750, 1701cm-1
ラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にか
け、(R)-メチル ピバロイルオキシメチル-1,4-ジヒド
ロ-2-ホルミル-6-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-
ピリジンジカルボキシレート（以下、(R)-4とする）
（黄色油状：122mg、収率27％）を得た。 IR(neat) : 3344, 1750, 1701cm-1
【００３４】参考例２ 実施例１で得られた(R)-4混合物（122mg）、塩酸ヒドロ
キシルアミン（21mg）及び酢酸ナトリウム（33mg）を３
mlの酢酸に溶解し室温で１時間攪拌反応した。無水酢酸
（102mg）を加え、100℃で３時間攪拌反応した。減圧濃
縮し、炭酸ソーダで中和した。酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。
キシルアミン（21mg）及び酢酸ナトリウム（33mg）を３
mlの酢酸に溶解し室温で１時間攪拌反応した。無水酢酸
（102mg）を加え、100℃で３時間攪拌反応した。減圧濃
縮し、炭酸ソーダで中和した。酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。
【００３５】残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にかけ、(R)-(+)-メ
チル ピバロイルオキシメチル 2-シアノ-1,4-ジヒドロ
-6-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカ
ルボキシレート（以下、(R)-(+)-5とする）（黄色油
状：80mg、収率66％）を得た。
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にかけ、(R)-(+)-メ
チル ピバロイルオキシメチル 2-シアノ-1,4-ジヒドロ
-6-メチル-4-（3-ニトロフェニル）-3,5-ピリジンジカ
ルボキシレート（以下、(R)-(+)-5とする）（黄色油
状：80mg、収率66％）を得た。
【００３６】 [α]D : +17.9°(c=0.74, Acetone) IR(neat) : 3308, 2236, 1760, 1719cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ : 1.09(9H,s,3xCH3), 2.44(3H,s,CH
3), 3.79(3H,s,OCH3)5.19(1H,s,>CH-), 5.74(2H,ABq,J=
5.5Hz,OCHAHBO),6.55(1H,s,NH), 7.42-8.10(4H,m,C
6H4).13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.41, 26.70(3xC), 36.65, 39.3
2, 52.51, 79.23,101.09, 112.90, 116.75, 118.11, 12
2.44, 122.98,129.36, 134.45, 146.66, 147.35, 148.5
5, 164.00,164.62, 177.14
3), 3.79(3H,s,OCH3)5.19(1H,s,>CH-), 5.74(2H,ABq,J=
5.5Hz,OCHAHBO),6.55(1H,s,NH), 7.42-8.10(4H,m,C
6H4).13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.41, 26.70(3xC), 36.65, 39.3
2, 52.51, 79.23,101.09, 112.90, 116.75, 118.11, 12
2.44, 122.98,129.36, 134.45, 146.66, 147.35, 148.5
5, 164.00,164.62, 177.14
【００３７】参考例３ 実施例２で得られた(R)-(+)-5（73mg）をメタノール性
１Ｍ NaOH（１ml）に加え室温で１時間攪拌反応した。
1M HClで中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
１Ｍ NaOH（１ml）に加え室温で１時間攪拌反応した。
1M HClで中和後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
【００３８】残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にかけ、(R)-(+)-2-
シアノ-1,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-6-メチル-
4-（3-ニトロフェニル）-5-ピリジンカルボキシレート
（以下、(R)-(+)-6とする）（黄色粉末：30mg、収率55
％）を得た。
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にかけ、(R)-(+)-2-
シアノ-1,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-6-メチル-
4-（3-ニトロフェニル）-5-ピリジンカルボキシレート
（以下、(R)-(+)-6とする）（黄色粉末：30mg、収率55
％）を得た。
【００３９】 [α]D : +20.4°(c=0.6, MeOH) IR(nujol) : 3310, 2234, 1685cm-1 1 H-NMR(Acetone-d6)δ : 2.47(3H,s,CH3), 3.75(3H,s,O
CH3), 5.24(1H,s,>CH-)7.56-8.16(4H,m,C6H4), 9.14(1
H,s,NH)13 C-NMR(Acetone-d6)δ: 18.62, 40.31, 52.32, 102.2
2, 113.36, 115.46,119.63, 122.63, 123.20, 130.45,
135.05, 147.08,148.40, 149.13, 164.86, 167.91
CH3), 5.24(1H,s,>CH-)7.56-8.16(4H,m,C6H4), 9.14(1
H,s,NH)13 C-NMR(Acetone-d6)δ: 18.62, 40.31, 52.32, 102.2
2, 113.36, 115.46,119.63, 122.63, 123.20, 130.45,
135.05, 147.08,148.40, 149.13, 164.86, 167.91
【００４０】参考例４ 実施例３で得られた(R)-(+)-6（50mg）をチオニルクロ
ライド（２ml）に溶解し、室温で２時間攪拌反応した。
イソプロパノールを０℃で加え、更に室温で18時間攪拌
反応した。溶媒を留去後、残渣を水にて希釈し、１M Na
OHで中和後、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
た。
ライド（２ml）に溶解し、室温で２時間攪拌反応した。
イソプロパノールを０℃で加え、更に室温で18時間攪拌
反応した。溶媒を留去後、残渣を水にて希釈し、１M Na
OHで中和後、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
た。
【００４１】残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にかけ、(R)-(+)-ニ
ルバジピン（黄色油状：14mg、収率24％）を得た。
酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）にかけ、(R)-(+)-ニ
ルバジピン（黄色油状：14mg、収率24％）を得た。
【００４２】 [α]D : +198°(c=0.28, MeOH) IR(neat) : 3302, 2234, 1710cm-1 1 H-NMR(CDCl3)δ : 1.09(3H,d,J=6.2Hz,CH3), 1.26(3
H,d,J=6.2Hz,CH3),2.42(3H,s,CH3), 3.78(3H,s,OCH3),
4.91-5.01(1H,m,>CHO-), 5.18(1H,s>CH-),6.95(1H,s,N
H), 7.42-8.17(3H,m,C6H3)13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.17, 21.71. 22.03, 39.69, 5
2.45, 68.16, 102.96,113.12, 116.19, 118.27, 122.3
5, 123.18, 129.29,134.43, 144.67, 147.11, 148.35,
164.15, 165.51. 参考例１から４の反応式を以下に示す。
H,d,J=6.2Hz,CH3),2.42(3H,s,CH3), 3.78(3H,s,OCH3),
4.91-5.01(1H,m,>CHO-), 5.18(1H,s>CH-),6.95(1H,s,N
H), 7.42-8.17(3H,m,C6H3)13 C-NMR(CDCl3)δ : 19.17, 21.71. 22.03, 39.69, 5
2.45, 68.16, 102.96,113.12, 116.19, 118.27, 122.3
5, 123.18, 129.29,134.43, 144.67, 147.11, 148.35,
164.15, 165.51. 参考例１から４の反応式を以下に示す。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
【発明の効果】光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化
合物を選択的にブロム化することができ、２位と６位が
異なる置換基を有する光学活性な化合物を製造すること
ができる。
合物を選択的にブロム化することができ、２位と６位が
異なる置換基を有する光学活性な化合物を製造すること
ができる。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式［II］ 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ3，Ｒ4は炭素数１から８まで
の直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、Ｒ5は、ニトリ
ル基、カルバモイルオキシメチル基或いはアミノアルキ
ルオキシメチル基を表す。）で表される新規な光学活性
１，４−ジヒドロピリジン化合物。 - 【請求項２】一般式［Ｉ］ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１から８までの直
鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMはピバロイルオ
キシメチル基を表す。）をブロム化し選択的に得られた
一般式［II］ 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ4は炭素数１から８までの直
鎖或いは分枝状アルキル基を表し、POMはピバロイルオ
キシメチル基を表す。）を経て一般式［III］ 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基又はトリフ
ルオロメチル基を表し、Ｒ3，Ｒ4は炭素数１から８まで
の直鎖或いは分枝状アルキル基を表し、Ｒ5は、ニトリ
ル基、カルバモイルオキシメチル基或いはアミノアルキ
ルオキシメチル基を表す。）で表される光学活性１，４
−ジヒドロピリジン化合物の新規な製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22099294A JPH0859618A (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22099294A JPH0859618A (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859618A true JPH0859618A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16759778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22099294A Pending JPH0859618A (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859618A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114516774A (zh) * | 2021-02-08 | 2022-05-20 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种手性溴代1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法 |
-
1994
- 1994-08-22 JP JP22099294A patent/JPH0859618A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114516774A (zh) * | 2021-02-08 | 2022-05-20 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种手性溴代1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法 |
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