JPH08245574A - ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 - Google Patents
ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法Info
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- JPH08245574A JPH08245574A JP7079489A JP7948995A JPH08245574A JP H08245574 A JPH08245574 A JP H08245574A JP 7079489 A JP7079489 A JP 7079489A JP 7948995 A JP7948995 A JP 7948995A JP H08245574 A JPH08245574 A JP H08245574A
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ハロゲン化β−ラクタム化合物を簡便な操作
により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提
供する。 【構成】 一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタ
ム化合物のアレニル基をハロゲン化銅（II）および金属
ハロゲン化物によりハロゲン化を行ない、一般式（２）
で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を得るハロゲ
ン化β−ラクタム化合物の製造法。 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子など、Ｒ3は水素原子
またはカルボン酸保護基、Ｒ4は置換基を有することの
ある炭化水素基または基−Ｓ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａr（ｎ＝
０〜２、Ａrは置換基を有することのあるアリール基を
示す。）を示す。〕 〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。Ｘ，Ｙはそ
れぞれハロゲン原子を示す。〕
により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提
供する。 【構成】 一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタ
ム化合物のアレニル基をハロゲン化銅（II）および金属
ハロゲン化物によりハロゲン化を行ない、一般式（２）
で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を得るハロゲ
ン化β−ラクタム化合物の製造法。 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子など、Ｒ3は水素原子
またはカルボン酸保護基、Ｒ4は置換基を有することの
ある炭化水素基または基−Ｓ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａr（ｎ＝
０〜２、Ａrは置換基を有することのあるアリール基を
示す。）を示す。〕 〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。Ｘ，Ｙはそ
れぞれハロゲン原子を示す。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明のハロゲン化β−ラクタム
化合物（２）は、例えば３−ノルセフェム、イソセフェ
ムなどに容易に誘導できる重要な中間体である（Ｃan．
Ｊ．Ｃhem.，１９７８，５６，１３３５）。
化合物（２）は、例えば３−ノルセフェム、イソセフェ
ムなどに容易に誘導できる重要な中間体である（Ｃan．
Ｊ．Ｃhem.，１９７８，５６，１３３５）。
【０００２】
【従来の技術】従来、一般式（２）で表されるハロゲン
化β−ラクタム化合物の製造法としては、一般式（１）
で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン分子
を作用させる方法が知られているが（Ｃan．Ｊ．Ｃhe
m.，１９７８，５６，１３３５）、この方法ではハロゲ
ン分子の種類により、α,β−，β,γ−の位置異性体の
混合物となりとても実用に供せられる方法ではない。ま
た、図に示すように、ケト型β−ラクタム化合物を一旦
エノール化した後、エノールエーテルやビニルハライド
体とした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミドやN-クロロコハ
ク酸イミドをラジカル発生剤の存在下、ハロゲン化反応
を行なう方法が報告されている（特開昭５８−１３５８
５９号公報）。この方法では危険な反応試薬を使用しな
ければならないため、工業的により現実的な方法が望ま
れていた。
化β−ラクタム化合物の製造法としては、一般式（１）
で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロゲン分子
を作用させる方法が知られているが（Ｃan．Ｊ．Ｃhe
m.，１９７８，５６，１３３５）、この方法ではハロゲ
ン分子の種類により、α,β−，β,γ−の位置異性体の
混合物となりとても実用に供せられる方法ではない。ま
た、図に示すように、ケト型β−ラクタム化合物を一旦
エノール化した後、エノールエーテルやビニルハライド
体とした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミドやN-クロロコハ
ク酸イミドをラジカル発生剤の存在下、ハロゲン化反応
を行なう方法が報告されている（特開昭５８−１３５８
５９号公報）。この方法では危険な反応試薬を使用しな
ければならないため、工業的により現実的な方法が望ま
れていた。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物を出発
原料とし、高い位置選択性を有する新規ハロゲン化試薬
を開発することにより、一般式（２）で表されるハロゲ
ン化β−ラクタム化合物を簡便な操作により、しかも高
収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにあ
る。
式（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物を出発
原料とし、高い位置選択性を有する新規ハロゲン化試薬
を開発することにより、一般式（２）で表されるハロゲ
ン化β−ラクタム化合物を簡便な操作により、しかも高
収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表されるアレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基を
ハロゲン化銅（II）および金属ハロゲン化物によりハロ
ゲン化を行ない、一般式（２）で表されるハロゲン化β
−ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロゲン化β
−ラクタム化合物の製造法に係る。
で表されるアレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基を
ハロゲン化銅（II）および金属ハロゲン化物によりハロ
ゲン化を行ない、一般式（２）で表されるハロゲン化β
−ラクタム化合物を得ることを特徴とするハロゲン化β
−ラクタム化合物の製造法に係る。
【０００６】
【化４】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
3は水素原子またはカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換
基を有することのある炭化水素基または基−Ｓ−Ｓ
（Ｏ）ｎ−Ａr（ｎ＝０〜２、Ａrは置換基を有すること
のあるアリール基を示す。）を示す。〕
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
3は水素原子またはカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換
基を有することのある炭化水素基または基−Ｓ−Ｓ
（Ｏ）ｎ−Ａr（ｎ＝０〜２、Ａrは置換基を有すること
のあるアリール基を示す。）を示す。〕
【０００７】
【化５】 〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。Ｘ，Ｙはそ
れぞれハロゲン原子を示す。〕
れぞれハロゲン原子を示す。〕
【０００８】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護
されたアミノ基としては、プロテクティブグループイン
オーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８
１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜
２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシ
アセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ
−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノ
キシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミ
ド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセト
アミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロ
ロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトア
ミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジク
ロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、
チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミ
ド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、
ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、
ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フ
ェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フ
タルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示で
きる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記
文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示
できる。
体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護
されたアミノ基としては、プロテクティブグループイン
オーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８
１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜
２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシ
アセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ
−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノ
キシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミ
ド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセト
アミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロ
ロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトア
ミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジク
ロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、
チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミ
ド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、
ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、
ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フ
ェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フ
タルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示で
きる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記
文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示
できる。
【０００９】Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることが
できる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4の
アルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低級アシル
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ
1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることが
できる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4の
アルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低級アシル
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ
1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１０】Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低
級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された
水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基
で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていても
よい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分
枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。Ｒ
3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の
第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の
他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロ
ロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低
級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された
水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基
で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていても
よい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分
枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。Ｒ
3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の
第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の
他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロ
ロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１１】Ｒ4で示される置換基を有することのある
炭化水素基としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状
アルキル基（例えばメチル基、エチル基プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基等）、アルケニル基（例えばアリル基またはブテニ
ル基等）、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基（例えばシクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基等）、芳香族炭化水素基（例えばフェニル
基、ナフチル基等）などが例示できる。これらの炭化水
素基に置換していてもよい置換基の種類としては、例え
ばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖
もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ
基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖
状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基
（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、
置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、ト
リル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボ
ニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'
は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカ
ルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フ
ェニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ4で示さ
れる炭化水素基に１〜５個、特に１〜３個、同一又は異
なる種類で置換されていてもよい。
炭化水素基としては、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状
アルキル基（例えばメチル基、エチル基プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基等）、アルケニル基（例えばアリル基またはブテニ
ル基等）、Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基（例えばシクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基等）、芳香族炭化水素基（例えばフェニル
基、ナフチル基等）などが例示できる。これらの炭化水
素基に置換していてもよい置換基の種類としては、例え
ばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖
もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ
基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖
状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基
（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、
置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、ト
リル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボ
ニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'
は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカ
ルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フ
ェニル基等を例示できる。これらの置換基はＲ4で示さ
れる炭化水素基に１〜５個、特に１〜３個、同一又は異
なる種類で置換されていてもよい。
【００１２】Ａrで示される置換基を有することのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、含窒素
ヘテロ環基等を例示できる。含窒素ヘテロ環基の種類と
しては、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾ
ール基、テトラゾール基等を例示できる。これらのアリ
−ル基に置換してもよい置換基の種類としては、上記Ｒ
4で示される炭化水素基に置換してもよい置換基として
例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基は
Arで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５
個、特に１〜３個、Ａrで示されるアリール基がナフチ
ルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異な
る種類で置換されていてもよい。Ｘ、Ｙで示されるハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示出
来る。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、含窒素
ヘテロ環基等を例示できる。含窒素ヘテロ環基の種類と
しては、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾ
ール基、テトラゾール基等を例示できる。これらのアリ
−ル基に置換してもよい置換基の種類としては、上記Ｒ
4で示される炭化水素基に置換してもよい置換基として
例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基は
Arで示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５
個、特に１〜３個、Ａrで示されるアリール基がナフチ
ルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異な
る種類で置換されていてもよい。Ｘ、Ｙで示されるハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示出
来る。
【００１３】本発明の出発原料である一般式（１）で表
されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示
す方法で製造することができる。すなわち、一般式
（３）で表されるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、
塩基と作用させることにより目的の化合物（１）を得る
ことができる。
されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示
す方法で製造することができる。すなわち、一般式
（３）で表されるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒中、
塩基と作用させることにより目的の化合物（１）を得る
ことができる。
【００１４】
【化６】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。〕
【００１５】具体的には、この反応は適当な溶媒中で行
なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メ
チル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸
の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメト
キシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロ
ニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の
置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で又
は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒
には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これら
の溶媒は、一般式（３）の化合物１kg当たり、通常１０
〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リット
ル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通
常−７８〜６０℃程度、好ましくは−４０〜３０℃程度
である。用いる塩基の種類としては、トリメチルアミ
ン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
ルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキル
アミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,
Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン
等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、
ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混
合物が例示できる。上記反応における塩基の使用量とし
ては、通常一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物
に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式
（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩
基を追加するのがよい。得られる一般式（１）で表され
るアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によっ
て単離できるがそのまま次の反応に用いることもでき
る。
なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メ
チル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸
の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメト
キシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロ
ニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の
置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド等を挙げることができる。これらは単独で又
は２種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒
には、必要に応じて水が含有されていてもよい。これら
の溶媒は、一般式（３）の化合物１kg当たり、通常１０
〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リット
ル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通
常−７８〜６０℃程度、好ましくは−４０〜３０℃程度
である。用いる塩基の種類としては、トリメチルアミ
ン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
ルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキル
アミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,
Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン
等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、
ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混
合物が例示できる。上記反応における塩基の使用量とし
ては、通常一般式（３）で表されるβ−ラクタム化合物
に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式
（３）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩
基を追加するのがよい。得られる一般式（１）で表され
るアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によっ
て単離できるがそのまま次の反応に用いることもでき
る。
【００１６】こうして得られる一般式（１）で表される
アレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基に、ハロゲン
化銅（II）および金属ハロゲン化物を作用させることに
より、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム
化合物に変換することができる。使用するハロゲン化銅
（II）の種類としては、例えば塩化銅（II）、臭化銅
（II）およびヨウ化銅（II）が例示できる。また、金属
ハロゲン化物としては種々の金属塩の使用が可能である
が、望ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属のハ
ロゲン塩が好ましい。例えば塩化リチウム、臭化リチウ
ム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カルシウ
ム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、
ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチ
ウム、ヨウ化ストロンチウム等が例示できる。ハロゲン
化銅（II）の使用量としては、通常一般式（１）で表さ
れるアレニルβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量
でよいが、必要ならば更に一般式（１）で表されるアレ
ニルβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよ
い。また、金属ハロゲン化物の使用量としては、通常一
般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜
１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（１）で表さ
れるβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよ
い。金属ハロゲン化物の使用割合は金属ハロゲン化物の
価数及び種類により変化するがハロゲン化銅（II）に対
してモル比で０.１〜１０倍、通常０.３〜３倍量用いる
のが好ましい。
アレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基に、ハロゲン
化銅（II）および金属ハロゲン化物を作用させることに
より、一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム
化合物に変換することができる。使用するハロゲン化銅
（II）の種類としては、例えば塩化銅（II）、臭化銅
（II）およびヨウ化銅（II）が例示できる。また、金属
ハロゲン化物としては種々の金属塩の使用が可能である
が、望ましくはアルカリ金属及びアルカリ土類金属のハ
ロゲン塩が好ましい。例えば塩化リチウム、臭化リチウ
ム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カルシウ
ム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、
ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチ
ウム、ヨウ化ストロンチウム等が例示できる。ハロゲン
化銅（II）の使用量としては、通常一般式（１）で表さ
れるアレニルβ−ラクタム化合物に対して１〜１０当量
でよいが、必要ならば更に一般式（１）で表されるアレ
ニルβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよ
い。また、金属ハロゲン化物の使用量としては、通常一
般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物に対して１〜
１０当量でよいが、必要ならば更に一般式（１）で表さ
れるβ−ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよ
い。金属ハロゲン化物の使用割合は金属ハロゲン化物の
価数及び種類により変化するがハロゲン化銅（II）に対
してモル比で０.１〜１０倍、通常０.３〜３倍量用いる
のが好ましい。
【００１７】この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使
用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキル
エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプ
ロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、
ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等の
エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキ
ソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非
置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは単独で又は２種以上混合し
て使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物
１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましく
は２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキル
エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプ
ロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、
ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等の
エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキ
ソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非
置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは単独で又は２種以上混合し
て使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化合物
１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ましく
は２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
【００１８】上記反応の反応温度は、通常−７８〜６０
℃程度、好ましくは−２０〜３０℃程度であり、また必
要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス
中で行なうこともできる。得られる一般式（２）で表さ
れるハロゲン化β−ラクタム化合物は通常の精製操作に
より単離することもできる。
℃程度、好ましくは−２０〜３０℃程度であり、また必
要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス
中で行なうこともできる。得られる一般式（２）で表さ
れるハロゲン化β−ラクタム化合物は通常の精製操作に
より単離することもできる。
【００１９】
【実施例】以下に実施例を示して本発明を詳しく説明す
る。尚、ＰｈはＣ6Ｈ5−を示す。 実施例１ 化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ
3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｓ−ＳＯ2Ｐh） ２００mg（ＭＷ ５７８.７，０.３４６mmol）、塩化銅
（II）２００mg（ＭＷ９９.０，２.０mmol）及び塩化カ
ルシウム２００mg（ＭＷ １１０.９９，１.８mmol）を
１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２mlを加え１時間撹拌する。反応液を１規定
塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗
２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて
溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトに
より精製分離すると化合物２ａ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（１９
１mg，８５％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５８（ｓ，０.３
Ｈ），３.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.８５Ｈ），３.７０
（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.８５Ｈ），３.８０（ｓ，３
Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，０.１５Ｈ），４.６
７（ｓ，１.７Ｈ），４.７１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，０.１
５Ｈ），４.７３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈz，０.１５
Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.１５Ｈ），５.１
３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.８５Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈz，０.１５Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，
０.８５Ｈ），５.２３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈz，０.８５
Ｈ），５.８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，０.８５Ｈ），５.８９
（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，０.１５Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝８
Ｈz，０.８５Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.１５
Ｈ），６.９０〜８.７５（ｍ，１４Ｈ）
る。尚、ＰｈはＣ6Ｈ5−を示す。 実施例１ 化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ
3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｓ−ＳＯ2Ｐh） ２００mg（ＭＷ ５７８.７，０.３４６mmol）、塩化銅
（II）２００mg（ＭＷ９９.０，２.０mmol）及び塩化カ
ルシウム２００mg（ＭＷ １１０.９９，１.８mmol）を
１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２mlを加え１時間撹拌する。反応液を１規定
塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗
２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて
溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトに
より精製分離すると化合物２ａ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（１９
１mg，８５％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５８（ｓ，０.３
Ｈ），３.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.８５Ｈ），３.７０
（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.８５Ｈ），３.８０（ｓ，３
Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，０.１５Ｈ），４.６
７（ｓ，１.７Ｈ），４.７１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈz，０.１
５Ｈ），４.７３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈz，０.１５
Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.１５Ｈ），５.１
３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.８５Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ
＝１２Ｈz，０.１５Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，
０.８５Ｈ），５.２３（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈz，０.８５
Ｈ），５.８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，０.８５Ｈ），５.８９
（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，０.１５Ｈ），５.９０（ｄ，Ｊ＝８
Ｈz，０.８５Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，０.１５
Ｈ），６.９０〜８.７５（ｍ，１４Ｈ）
【００２０】実施例２ 化合物（１ｂ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3）５３０mg（ＭＷ
５３６.６，０.９９mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９
９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ
１１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌す
る。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより
抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた
抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｂ（Ｘ
＝Ｙ＝Ｃl）（５４８mg，９０％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.８１（ｂｓ，３Ｈ），
４.１８〜４.６０（ｍ，３Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，０.３Ｈ），４.５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７
Ｈ），４.８７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），５.１２
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.３Ｈ），５.５３（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.３Ｈ），７.０４（ｓ，
０.７Ｈ），７.２２〜７.５６（ｍ，１０Ｈ），７.７５
〜７.９１（ｍ，４Ｈ）
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3）５３０mg（ＭＷ
５３６.６，０.９９mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９
９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ
１１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌す
る。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより
抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた
抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｂ（Ｘ
＝Ｙ＝Ｃl）（５４８mg，９０％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.８１（ｂｓ，３Ｈ），
４.１８〜４.６０（ｍ，３Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，０.３Ｈ），４.５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７
Ｈ），４.８７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），５.１２
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.３Ｈ），５.５３（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.３Ｈ），７.０４（ｓ，
０.７Ｈ），７.２２〜７.５６（ｍ，１０Ｈ），７.７５
〜７.９１（ｍ，４Ｈ）
【００２１】実施例３ 化合物（１ｃ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）５５９mg（ＭＷ
５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９
９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ
１１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌す
る。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより
抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた
抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｃ（Ｘ
＝Ｙ＝Ｃl）（５５８mg，８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，３Ｈ），
４.３１〜４.６５（ｍ，３Ｈ）， ４.５５（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），
５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０２（ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.５３（ｍ，１０Ｈ），７.７８〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）５５９mg（ＭＷ
５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９
９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ
１１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌す
る。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより
抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた
抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｃ（Ｘ
＝Ｙ＝Ｃl）（５５８mg，８７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７９（ｓ，３Ｈ），
４.３１〜４.６５（ｍ，３Ｈ）， ４.５５（ｄ，Ｊ＝１
２Ｈz，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，１Ｈ），
５.６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０２（ｓ，１
Ｈ），７.２１〜７.５３（ｍ，１０Ｈ），７.７８〜７.
９５（ｍ，４Ｈ）
【００２２】実施例４ 化合物（１ｄ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）５５９mg（ＭＷ
５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６mlに溶解し、臭化銅（II）５００mg（ＭＷ １４
３.１５，３.５mmol）及び塩化カルシウム５００mg（Ｍ
Ｗ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌
する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルによ
り抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なっ
た後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られ
た抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｄ
（Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｂr）（５３６mg，７８％）が得られ
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.１３〜４.７２
（ｍ，３.５Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０９
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０５（ｓ，０.５Ｈ），７.０６（ｓ，
０.５Ｈ），７.２３〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.８５
〜７.９８（ｍ，４Ｈ）
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）５５９mg（ＭＷ
５５８.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド６mlに溶解し、臭化銅（II）５００mg（ＭＷ １４
３.１５，３.５mmol）及び塩化カルシウム５００mg（Ｍ
Ｗ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌
する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルによ
り抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なっ
た後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られ
た抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカ
ゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２ｄ
（Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝Ｂr）（５３６mg，７８％）が得られ
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.１３〜４.７２
（ｍ，３.５Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.０９
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，１Ｈ），７.０５（ｓ，０.５Ｈ），７.０６（ｓ，
０.５Ｈ），７.２３〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.８５
〜７.９８（ｍ，４Ｈ）
【００２３】実施例５ 化合物（１ｅ）（Ｒ1＝フタルイミド，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2Ｃl）５１５mg（ＭＷ ５１３.
０，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml
に溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９９.０，５.
０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ １１０.
９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応
液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行
ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は
減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラム
クロマトにより精製分離すると化合物２ｅ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
l）（４３２mg，７４％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５２〜４.５０（ｍ，
３.４Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），
４.８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），５.０８（ｄ，
Ｊ＝１２Ｈz，０.４Ｈ），５.５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，
０.４Ｈ），５.５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.６Ｈ），７.
０３（ｓ，０.４Ｈ），７.０５（ｓ，０.６Ｈ），７.２
１〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜７.９７（ｍ，
４Ｈ）
ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2Ｃl）５１５mg（ＭＷ ５１３.
０，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml
に溶解し、塩化銅（II）５００mg（ＭＷ ９９.０，５.
０mmol）及び塩化カルシウム５００mg（ＭＷ １１０.
９９，４.５mmol）を加え室温下１時間撹拌する。反応
液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行
ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は
減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラム
クロマトにより精製分離すると化合物２ｅ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
l）（４３２mg，７４％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.５２〜４.５０（ｍ，
３.４Ｈ），４.６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），
４.８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.６Ｈ），５.０８（ｄ，
Ｊ＝１２Ｈz，０.４Ｈ），５.５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，
０.４Ｈ），５.５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.６Ｈ），７.
０３（ｓ，０.４Ｈ），７.０５（ｓ，０.６Ｈ），７.２
１〜７.４９（ｍ，１０Ｈ），７.７５〜７.９７（ｍ，
４Ｈ）
【００２４】実施例６ 化合物（１ｆ）（Ｒ1＝４−ニトロフタルイミド，Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）６０３m
g（ＭＷ ６０３.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（Ｍ
Ｗ ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２
ｆ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（５４８mg，８０％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.２２〜４.７４
（ｍ，４Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６１
（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.５Ｈ），
７.０６（ｓ，０.５Ｈ），７.２１〜７.５５（ｍ，１０
Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６３
（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.７０（ｂｓ，１Ｈ）
Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＳＯ2ＣＨ3）６０３m
g（ＭＷ ６０３.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（Ｍ
Ｗ ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２
ｆ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（５４８mg，８０％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.７８（ｓ，１.５
Ｈ），２.８０（ｓ，１.５Ｈ），４.２２〜４.７４
（ｍ，４Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５
Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.５Ｈ），５.６１
（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１Ｈ），７.０３（ｓ，０.５Ｈ），
７.０６（ｓ，０.５Ｈ），７.２１〜７.５５（ｍ，１０
Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６３
（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.７０（ｂｓ，１Ｈ）
【００２５】実施例７ 化合物（１ｇ）（Ｒ1＝４−ニトロフタルイミド，Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3）５８２mg
（ＭＷ ５８１.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（Ｍ
Ｗ ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２
ｇ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（４５８mg，８０％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.７９（ｓ，０.７
Ｈ），１.８２（ｓ，０.３Ｈ），４.１９〜４.５８
（ｍ，３.３Ｈ），４.５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７
Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），５.０８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.３Ｈ），５.４９（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，０.７Ｈ），５.５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.３
Ｈ），７.００（ｓ，０.７Ｈ），７.０４（ｓ，０.３
Ｈ），７.２１〜７.４８（ｍ，１０Ｈ），８.１１
（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６７〜８.７３（ｍ，２
Ｈ）
Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝ＣＨ2ＯＣＯＣＨ3）５８２mg
（ＭＷ ５８１.６，１.００mmol）をＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、塩化銅（II）５００mg（Ｍ
Ｗ ９９.０，５.０mmol）及び塩化カルシウム５００mg
（ＭＷ １１０.９９，４.５mmol）を加え室温下１時間
撹拌する。反応液を１規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチル
により抽出を行ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行
なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得
られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシ
リカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物２
ｇ（Ｘ＝Ｙ＝Ｃl）（４５８mg，８０％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.７９（ｓ，０.７
Ｈ），１.８２（ｓ，０.３Ｈ），４.１９〜４.５８
（ｍ，３.３Ｈ），４.５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７
Ｈ），４.８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.７Ｈ），５.０８
（ｄ，Ｊ＝１２Ｈz，０.３Ｈ），５.４９（ｄ，Ｊ＝６
Ｈz，０.７Ｈ），５.５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，０.３
Ｈ），７.００（ｓ，０.７Ｈ），７.０４（ｓ，０.３
Ｈ），７.２１〜７.４８（ｍ，１０Ｈ），８.１１
（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ），８.６７〜８.７３（ｍ，２
Ｈ）
【００２６】応用例１ 実施例３の反応により得られた化合物（２ｃ）はＣan．
Ｊ．Ｃhem.，５６，２８７９（１９７８）記載の方法に
よりＤＭＦ中酢酸カリウムを反応させると３−アセトキ
シメチルイソセフェム化合物（４）が得られる。このも
のは、Ｃan．Ｊ．Ｃhem.，５８，２５０８（１９８０）
記載の方法により３'位に必要な置換基（例えばテトラ
ゾールチオ基等）を導入し、７位脱保護を行う。このも
のの７位に必要なアシルを導入し、３位エステル部位を
脱保護すれば生理活性を有する化合物に変換できる。こ
れらの生理活性データはこの文献中に記載されている。
Ｊ．Ｃhem.，５６，２８７９（１９７８）記載の方法に
よりＤＭＦ中酢酸カリウムを反応させると３−アセトキ
シメチルイソセフェム化合物（４）が得られる。このも
のは、Ｃan．Ｊ．Ｃhem.，５８，２５０８（１９８０）
記載の方法により３'位に必要な置換基（例えばテトラ
ゾールチオ基等）を導入し、７位脱保護を行う。このも
のの７位に必要なアシルを導入し、３位エステル部位を
脱保護すれば生理活性を有する化合物に変換できる。こ
れらの生理活性データはこの文献中に記載されている。
【００２７】
【化７】
【００２８】
【発明の効果】本発明では、一般式（１）で表されるア
レニルβ−ラクタム化合物を出発原料とし、高い位置選
択性を有する新規ハロゲン化試薬を用いることにより、
一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物
を簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造す
ることができる。本反応は、反応自身新規な反応であり
ハロゲン化銅（II）と金属ハロゲン化物の組み合わせで
アレン化合物に位置選択的にハロゲン化ができる。ま
た、従来、Ｘ，Ｙに対し異なったハロゲン原子を位置選
択的に導入することは不可能であったが、本反応では、
このような異なったハロゲン原子でさえ位置選択的に目
的のハロゲン原子を導入することができる。
レニルβ−ラクタム化合物を出発原料とし、高い位置選
択性を有する新規ハロゲン化試薬を用いることにより、
一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物
を簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造す
ることができる。本反応は、反応自身新規な反応であり
ハロゲン化銅（II）と金属ハロゲン化物の組み合わせで
アレン化合物に位置選択的にハロゲン化ができる。ま
た、従来、Ｘ，Ｙに対し異なったハロゲン原子を位置選
択的に導入することは不可能であったが、本反応では、
このような異なったハロゲン原子でさえ位置選択的に目
的のハロゲン原子を導入することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｔ 9159−4Ｃ Ｕ (72)発明者 鈴木 大助 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１）で表されるアレニルβ−ラ
クタム化合物のアレニル基をハロゲン化銅（II）および
金属ハロゲン化物によりハロゲン化を行ない、一般式
（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物を得る
ことを特徴とするハロゲン化β−ラクタム化合物の製造
法。 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
3は水素原子またはカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換
基を有することのある炭化水素基または基−Ｓ−Ｓ
（Ｏ）ｎ−Ａr（ｎ＝０〜２、Ａrは置換基を有すること
のあるアリール基を示す。）を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記と同じ。Ｘ，Ｙはそ
れぞれハロゲン原子を示す。〕
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP07948995A JP3775820B2 (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 |
| AT96904294T ATE244218T1 (de) | 1995-03-10 | 1996-03-01 | Verfahren zur herstellung von beta- lactamderivaten |
| EP96904294A EP0759427B1 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-01 | Process for producing halogenated beta-lactam compounds |
| US08/732,444 US6011151A (en) | 1995-03-10 | 1996-03-01 | Process for preparing β-lactam halide compound |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07948995A JP3775820B2 (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 |
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|---|---|
| JPH08245574A true JPH08245574A (ja) | 1996-09-24 |
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| DE (1) | DE69628887T2 (ja) |
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| DK429986A (da) * | 1985-09-09 | 1987-03-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | 2-oxa-isocephemforbindelser |
| US5196530A (en) * | 1991-03-11 | 1993-03-23 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Process for preparing 2-exo-methylenepenam derivatives |
| JP3195371B2 (ja) * | 1991-03-11 | 2001-08-06 | 大塚化学株式会社 | セフエム誘導体の製造法 |
| JP3224279B2 (ja) * | 1992-07-27 | 2001-10-29 | 大塚化学株式会社 | セフエム化合物の製造法 |
| JPH08245635A (ja) * | 1995-03-10 | 1996-09-24 | Otsuka Chem Co Ltd | ２−イソセフェム誘導体の製造法 |
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- 1995-03-10 JP JP07948995A patent/JP3775820B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1996-03-01 AT AT96904294T patent/ATE244218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 WO PCT/JP1996/000489 patent/WO1996028421A1/ja active IP Right Grant
- 1996-03-01 DE DE69628887T patent/DE69628887T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 EP EP96904294A patent/EP0759427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 US US08/732,444 patent/US6011151A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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