CN1470490A - 一种合成高对映体纯松叶蜂性信息素（2s，3s，7s）-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法 - Google Patents
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Abstract
合成高对映体纯松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇酯的方法。以廉价易得的具有高对映体纯度的天然(S)－苹果酸为原料，高立体选择性合成松叶蜂信息素的一系列重要中间体化合物(S)－1，3－丁二醇4，(2S，3S)－2－甲基－1，3－丁二醇12，(S)－3－甲基－十一醇8和(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇15。(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇15经酰化得松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇羧酸酯16和17。所合成的光学活性松叶蜂性信息素具有高对映体纯度，步骤最短，大多数步骤产率较高，采用常用试剂。
Description
(1)技术领域
本发明涉及一种具有光学活性高对映体纯松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯及其重要中间体手性二醇的合成方法。
(2)背景技术
昆虫信息素是昆虫之间进行信息交流、种群识别、性别吸引或进攻防御的主要方式。利用昆虫性信息素防治害虫具有经济有效、不污染环境、保护天敌、使用方便和安全、无抗性等优点，是一种进行虫群预测预报、大量诱杀的昆虫综合防治的新技术和新方法。但是昆虫分泌信息化学物质的数量很低，要取得毫克级数量的昆虫性信息素，需要用上千头甚至百万头昆虫。因此要得到足够量的性信息素进行必要的生物学研究，成功进行害虫防治的前提就必须发展实用的化学合成方法。
松叶蜂(Hymenoptera：Diprionidae)是危害针叶树(松树、云杉、冷杉和枞树等)的主要害虫，广泛分布于北美、亚洲和欧洲。1976年Jewett等鉴定出松叶蜂科中Neodiprion lecontei和Neodiprion sertifer的性信息素为3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯，Dirprion similis的性信息素为3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯(D.M.Jewett，F.Matsumura，and H.C.Coppel，Science，192，51(1976))。在生物体系中，立体异构识别是极明显的，不同构型的光学立体异构体具有不同的生物活性。欧洲专利EP 130951 A2在1985年公开了由H.G.Magnusson和J.W. Loefqvist研究小组利用具有不同非对映异构体3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯作为松叶蜂科性引诱剂和抑制剂的的性信息素研究和进行松叶蜂科种群预测预报的有效方法。研究结果表明，(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯对松叶蜂具有很强的引诱作用。而3，7-二甲基-2-十五醇的乙酸酯和丙酸酯，有三个手性中心共有8个可能的立体异构体，用一般方法只能得到8个可能立体异构体的混合物，所以发展合成高对映体纯松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯的不对称方法具有重要的现实意义。
日本专利JP 54/106405 A2在1979年公布了由K.Mori研究小组以(R)-(+)-香茅醇和酒石酸作为起始原料，合成松叶蜂性信息素的方法。他们从(R)-(+)-香茅醇出发，先合成(S)-4-甲基-1-溴-十二烷，制成有机铜锂试剂，与(2S，3S)-环氧丁烷反应合成(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron Lett.10，901-904，1978；Tetrahedron.35，1279-1284，1979)。此法得到的产品为高光学纯度的产品，但是路线太长，总产率不高。
1984年，Akira等以2-甲基-3-氧代丁酸甲酯为原料，用(S，S)-酒石酸改性的镍催化剂对其进行不对称加氢，得到2-甲基-3-羟基丁酸甲酯，然后经分离、拆分最后得到光学纯的(2S，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃氧基-1-丁醇对甲苯磺酰酯。另一片断以(R)-(+)-香茅酸酯作为起始原料，经5步反应得到(S)-3-甲基-1-溴-十一烷，制成有机铜试剂与光学纯的(2S，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃氧基-1-丁醇对甲苯磺酰酯反应便得到(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Bull.Chem.Soc.Jpn.，57，1954-1960，1984)。这条路线更长，还涉及操作繁琐的拆分。
1986年Toshiyuki等以α-硫烷基取代的β-酮硫酯用Baker酵母立体选择性还原得到光学活性的(3S)-羟基硫酯，用Nozaki的方法转化成(3S)-羟基丁酸酯，再经过7步得到(S)-1-苄氧基-3-对甲苯磺酰氧基丁烷，后经偶联反应使碳链增长。最后与手性试剂(2S，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-硫代丁酸甲酯反应，得到光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron Lett.，27，5405-5408，1986)。这条路线反应步骤长，原料不易得到，且含硫化合物对环境污染很大。
1988年Larcheveque等先以D-苏氨酸为原料，合成(2S，3S)-2-甲基-3-苄氧基丁醇，溴代后与另一片段偶联几步得到最终产品光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron，44，6407-6418，1988)。这条路线同样和上面报道的一样，步骤太长，操作繁琐，没有实用性。
1990年Hogberg等以2-乙基-4-甲氧基悪唑啉手性试剂为原料，合成出光学纯的(S)-2-甲基癸酸，经还原、酯化、溴代得到溴代物制成有机锂试剂。另一片断从酒石酸出发合成(2S，3S)-环氧丁烷，再经4步合成(3S，4S)-3，4-二甲基-γ-丁内酯。有机锂试剂与(3S，4S)-3，4-二甲基-γ-丁内酯反应便得到光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇其羧酸酯(Tetrahedron，46，3007-3018，1990)。该路线合成通过手性辅助基团诱导烷基化的立体选择性不太理想，还原后衍生化测得只有60％～75％ee。需经过进一步的拆分提高ee值。
另外，还有许多其他研究小组报道过3，7-二甲基-2-十五醇其羧酸酯的合成，但是很多都是外消旋体，或者其他活性不高的异构体。
(3)发明内容
本发明的目的旨在提供一种以廉价、易得的天然化合物(S)-苹果酸为原料，合成一种具有光学活性高对映体纯松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯及其重要中间体手性二醇的新方法。
本发明的具体合成路线如下：
在下面的叙述及随后的实施例中，特定得合成产物是根据结构式中的编号用阿拉伯数字表示。R1表示烷基，这里Me表示甲基，Et表示乙基，Ts表示对甲苯磺酰基，TBS表示叔丁基二甲基硅基，THP表示四氢吡喃基，R2表示酰基，这里Ac表示乙酰基，COEt表示丙酰基。
其具体合成步骤如下：
步骤1常温下，天然(S)-苹果酸1在一种醇中与亚硫酰氯反应4～20h得到化合物2，所说的醇主要是指C1-C4的一元醇，特别是甲醇、乙醇。
步骤2在-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物2在一种碱中与一种酰卤反应3～15h，得到化合物3。所说得碱是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰卤主要指对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯和萘磺酰氯。
步骤3化合物3在一种醚中，在-20～80℃下，与一种还原剂反应4～24h，经柱层析后得到化合物4。所说的醚为C2-C4的脂肪醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所说的还原剂，指的是氢化锂铝。
步骤4化合物4在DMF或二氯甲烷溶剂中，在-20～30℃下，在一种碱中与一种氯硅烷反应20～30h，经分离得到化合物5。所说的碱指的是咪唑、吡啶和三乙胺，氯硅烷指的是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷和三甲基氯硅烷。
步骤5在-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物5在一种碱中与一种酰卤反应3～15h，得到化合物6。所说的碱是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰卤主要指对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯和萘磺酰氯。
步骤6化合物6在一种醚中与一种格氏试剂用碘化亚铜做催化剂在-78～30℃下反应20～30h，乙醚萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物7。所说的醚为C2-C4的脂肪醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所说的格氏试剂指的是C1-C12的碘代、溴代或氯代烃特别是溴代辛烷与金属镁制成的格氏试剂。
步骤7化合物7在酸性条件下用醇作溶剂，在常温下反应20～30h，浓缩分离得到化合物8；或化合物7在一种醚中，在-20～80℃下，与一种还原剂反应4～24h，经柱层析后得到化合物8；所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢，所说的醇主要是指C1-C4的一元醇特别是甲醇、乙醇；所说的醚为C2-C4的脂肪醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所说的还原剂指的是氢化锂铝。
步骤8在-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物8在一种碱中与一种酰卤反应3～15h，得到一粘稠液体，在30～80℃下，用丙酮作溶剂与溴化锂反应3～10h，过滤浓缩得到化合物9。所说的碱是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰卤主要指对甲苯磺酰氯，甲磺酰和萘磺酰氯。
步骤9在-78～20℃下化合物2在一种碱下，在一种醚溶剂中与一种卤代烃反应30～50h，用冰醋酸淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩、干燥和硅胶柱层析后得到化合物10。所说的碱主要是指二异丙基胺基锂，六甲基二硅基胺基锂，所说的醚为C2-C4的脂肪醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所说的卤代烃是指C1-C8的碘代、溴代烃，特别是碘甲烷。
步骤10在～10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物10在一种碱中与一种酰卤反应3～15h，得到化合物11。所说的碱是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰卤主要指对甲苯磺酰氯，甲磺酰和萘磺酰氯。
步骤11化合物11在一种醚中，在-20～80℃下，与一种还原剂反应4～24h，经柱层析后得到化合物12。所说的醚为C2-C4的脂肪醚，特别是指乙醚和四氢呋喃，所说的还原剂指的是氢化锂铝。
步骤12在-30～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物12在一种碱中与一种酰卤反应20～40h，得到化合物13。所说的碱是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰卤主要指对甲苯磺酰氯，甲磺酰和萘磺酰氯。
步骤13化合物13在常温下，以二氯甲烷为溶剂与二氢吡喃反应4～20h，浓缩柱层析得到化合物14。
步骤14由化合物9与镁在一种醚溶剂中反应制成格式试剂，用碘化亚铜做催化剂在-78～30℃下与化合物14反应20～30h，乙醚萃取、浓缩后在酸性条件下用醇作溶剂，在25～60℃下反应2～20h，浓缩分离得到化合物光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15。这里所说的醚为C2-C4的脂肪醚，特别是指乙醚和四氢呋喃。这里所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢或对甲苯磺酸。
步骤15化合物15在一种碱中以DMAP为催化剂与一种酸酐或酰氯反应，二氯甲烷萃取、浓缩、干燥和硅胶柱层析后得到由R定义的化合物16和17。所说的碱是叔胺，主要指吡啶、三乙胺；所说的酸酐主要是指脂肪酸酐，特别是乙酸酐和丙酸酐；所说的酰氯主要是指乙酰氯和丙酰氯。
本发明是以廉价、易得的具有高对映体纯度的天然(S)-苹果酸为原料，高立体选择性合成了高对映体纯松叶蜂信息素的新方法，合成了一系列重要中间体化合物(S)-1，3-丁二醇4，(2S，3S)-2-甲基-1，3-丁二醇12，(S)-3-甲基-十一醇8和(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15。(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15经酰化即得到松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯16和丙酸酯17。这条合成路线合成的光学活性松叶蜂性信息素具有高对映体纯度，在已报道的手性合成路线中其步骤最短，而且大多数步骤产率较高，所用试剂均为常用试剂，具有很好的应用前景。
(4)具体实施方式
以下实施例对本发明作详细说明。
实施例1
步骤1合成(S)-苹果酸二甲酯2a
往盛有(S)-苹果酸1(12.0g，89.6mmol)的单颈瓶中加入甲醇200mL。在冰浴下滴加氯化亚砜(14mL，197mmol)，后升到室温下反应15h，浓缩抽干溶剂，在冰浴中加入二氯甲烷50mL，用11mL饱和碳酸氢钠溶液中和，分出有机相，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相用5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物2a，13.4g，无色液体，产率93％。
步骤2合成(S)-2-对甲苯磺酰氧基苹果酸二甲酯3a
在氮气氛下，冰浴中，把化合物2a(9.6g，59.3mmol)溶于80mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(14mL，174mmol)和催化量的DMAP，再滴加对甲苯磺酰氯(13.5g，71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。升至室温搅拌12h后，用50mL乙醚稀释，冰浴下滴加2N盐酸(20mL)淬灭反应，分出有机相，水相用乙醚(3×10mL)萃取，合并的有机相用5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物3a，17.1g，无色粘稠油状物，产率91％。
步骤3合成(S)-1，3-丁二醇4
在氮气氛下，往装有氢化锂铝(2063mg，54.2mmol)的三颈瓶中加入100mL四氢呋喃，滴加化合物3a(2853mg，9.0mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液，回流4h后降到-20℃，依次加入水(2.8mL)，15％氢氧化钠溶液(2.8mL)，水(8.4mL)淬灭。过滤，用四氢呋喃(50mL)提取，合并滤液，减压浓缩后快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯)得到化合物4，442mg，无色粘稠油状物，产率54％。[α]D 20+30.0(c1.0，EtOH)IR(film)νmax；3337，2963，2926，2854，1730，1653，1458，1376，1288，1261，1132，1075，1053，1008，964，906，851，798cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.24(d，3H，J＝6.29Hz，H-4)，1.70(m，2H，H-2)，3.05(br，2H，-OH)，3.81(ddd，J＝5.72，5.72，11.10Hz，1H，H-1)，3.88(ddd，J＝5.18，5.18，10.55Hz，1H，H-1)，4.07(m，1H，H-3)ppm.13CNMRδ：23.76，40.03，61.55，68.18ppm.MS(ESI)：91(M++1，100).
步骤4合成(S)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-羟基丁烷5
往化合物4(420mg，4.6mmol)，咪唑(625mg，9.2mmol)和催化量的DMAP的无水DMF(10mL)溶液中，在冰浴下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(768mg，5.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液反应24h后，加50mL水，用乙醚(5×10mL)萃取，合并的有机相用2mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物5，835mg，无色液体，产率89％。
步骤5合成(S)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-对甲苯磺酰氧基丁烷6
往化合物5(820mg，4.0mmol)，吡啶(0.7mL，9.0mmol)和催化量的DMAP的二氯甲烷(8mL)溶液中，在冰浴下滴加对甲苯磺酰氯(1282mg，6.7mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，搅拌过夜后倒入5mL2N盐酸中，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有机相依次用1mL饱和碳酸氢钠溶液和1mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物6，1223mg，无色粘稠状液体，产率85％。
步骤6合成(S)-3-甲基-1-叔丁基二甲基硅氧基-十一烷7
用镁屑(260mg，10.8mmol)和正溴辛烷(1.87mL，10.8mmol)在四氢呋喃(4mL)中制成格氏试剂，在-78℃下加入催化量的碘化亚铜，再滴加化合物6(1015mg，2.8mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，让其自然升温到5℃并保持3h后升到室温搅拌过夜。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭，用乙醚(3×2mL)萃取，合并的有机相依次用0.5mL饱和碳酸氢钠溶液和0.5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(洗脱液∶石油醚)得到化合物7，665mg，无色液体，产率79％。
步骤7合成(S)-3-甲基十一烷醇8
在甲醇(9mL)中加入乙酰氯(0.2mL，2.7mmol)，搅拌10min后加入化合物7(665mg，2.2mmol)搅拌过夜，抽干溶剂后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物8，268mg，无色粘稠状液体，产率65％。
步骤8合成(S)-3-甲基-1-溴代十一烷9
往化合物8(260mg，1.3mmol)，吡啶(0.21mL，2.6mmol)和催化量的DMAP的二氯甲烷(4mL)溶液中，在冰浴下滴加对甲苯磺酰氯(381mg，2.0mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，搅拌过夜后倒入5mL2N盐酸中，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有机相依次用1mL饱和碳酸氢钠溶液和1mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后在丙酮(5mL)溶液中，加入溴化锂(573mg，6.6mmol)，在50～60℃下反应3h，过滤并用乙醚洗涤滤渣，滤液减压浓缩后快速柱层析(洗脱液：石油醚)得到化合物9，268mg，淡黄色液体，产率83％。
步骤9合成(2S，3R)-3-甲基苹果酸二甲酯10a
冰浴下往盛有二异丙胺(5.5mL，39.3mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液中滴加1.6M的正丁基锂(22.6mL，36.1mmol)正己烷溶液，降到-78℃，15min后滴加化合物2a(2.99g，18.5mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，在-78℃搅拌1.5h后，滴加碘甲烷(2.7mL，43.0mmol)，在-78℃下反应44h，用3.7g冰醋酸淬灭反应，加入200mL二氯甲烷稀释，再用冷的饱和碳酸氢钠(20mL)溶液中和，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相依次用10mL水，10mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物10a，2.35g，无色液体，产率72％。该反应的立体选择性为9/1。
步骤10合成(2S，3R)-3-甲基-2-对甲苯磺酰氧基苹果酸二甲酯11a
在氮气氛下，冰浴中，把化合物10a(2.0g，11.2mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(1.8mL，22.4mmol)和催化量了DMAP，再滴加对甲苯磺酰氯(2.5g，13.4mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。升至室温搅拌30小时后，用25mL乙醚稀释，冰浴下滴加2N盐酸(5mL)淬灭反应，分出有机相，水相用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有机相用2mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到纯的化合物anti-11a，2.0g，无色粘稠油状物，产率55％，和anti-与syn-的混合物mix-11a，1.3g，产率36％，总产率为91％。
步骤11合成(2S，3S)-2-甲基-1，3-丁二醇12
在氮气氛下，往装有氢化锂铝(360mg，9.5mmol)的三颈瓶中加入15mL四氢呋喃，滴加化合物anti-11a(483mg，1.4mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，回流4h后降到-20℃，依次加入水(0.36mL)，15％氢氧化钠溶液(0.36mL)，水(1.0mL)淬灭。用硅藻土过滤，滤渣用沸腾的四氢呋喃(10mL)提取三次，合并滤液，减压浓缩后快速柱层析(洗脱液：无水乙醚)得到化合物12，96mg，无色粘稠油状物，产率64％。[α]D 20-7.9(c1.0，EtOH)IR(film)νmax：3337，2963，2926，2854，1730，1653，1458，1376，1288，1261，1132，1075，1053，1008，964，906，851，798cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝7.06Hz，3H，C2-CH3)，1.12(d，J＝6.43Hz，3H，4-CH3)，1.80(m，1H，H-2)，3.05(s，br，2H，-OH)，3.66(dd，J＝4.55，10.67Hz，1H，H-1)，3.70(dd，J＝7.0，10.67Hz，1H，H-1)，4.20(dq，1H，H-3)ppm；13CNMRδ10.699，19.392，40.051，66.404，70.599ppm；MS(ESI)：127.0(M++23，100).
步骤12合成(2S，3S)-2-甲基-3-羟基-1-对甲苯磺酰氧基丁烷13
往化合物12(68mg，0.65mmol)，三乙胺(0.12mL，0.81mmol)和催化量的DMAP的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在-20℃下慢慢滴加对甲苯磺酰氯(1282mg，6.7mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，搅拌36h后倒入1.2mL水中，用乙醚(3×2mL)萃取，合并的有机相依次用0.5mL饱和碳酸氢钠溶液和0.5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到化合物13，116mg，无色粘稠状液体，产率70％。
步骤13合成(2S，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-对甲苯磺酰氧基丁烷14
往化合物13(108mg，0.42mmol)和催化量对甲苯磺酸的二氯甲烷(9mL)的溶液中，滴加二氢吡喃(0.10mL，1.1mmol)，搅拌8h后加入饱和碳酸氢钠(2mL)，二氯甲烷(3×2mL)萃取，合并的有机相0.5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得到化合物14，129mg，无色粘稠状液体，产率90％。
步骤14合成(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15
用镁屑(26mg，1.1mmol)和化合物9(268mg，1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中制成格氏试剂，在-78℃下加入催化量的碘化亚铜，再滴加化合物14(129mg，0.38mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，让其自然升温到5℃并保持3h后升到室温搅拌过夜。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭，用乙醚(3×2mL)萃取，浓缩后加入催化量的对甲苯磺酸和甲醇(4mL)，在50℃下反应6h，减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物15，63mg，无色液体，产率65％。[α]D 20-9.9(c4.0，hexane)IR(film)νmax：3373，2925，2855，1463，1377，1322，1089，1004，933，897，718cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.85(d，J＝6.44Hz，3H，-CH3 at C-7)，0.88(overlapped t and d，6H，-CH3 at C-3 and terminal)，1.15(d，J＝6.44Hz，3H，-CH3 at C-2)，1.0-1.7(m，23H，-(CH2)10-and 2×-CH-and-OH)，3.71(m，1H，-CH(OH)-)ppm；13CNMR：δ14.138，14.192，19.782，20.309，22.713，24.779，27.088，29.383，29.707，30.045，31.949，32.773，33.002，37.013，37.391，39.808，71.393ppm；MS(ESI)：274.3(M++18，57)，279.1(M++23，100).
步骤15合成(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇羧酸酯16
往化合物15(23mg，0.09mmol)，催化量的DMAP和吡啶(0.12mL)溶液中加入乙酸酐(0.35mL，0.37mmol)，搅拌过夜后用乙醚(2mL)稀释，加入1mL5％盐酸，用乙醚(3×1mL)萃取，合并的有机相依次用0.25mL饱和碳酸氢钠溶液和0.25mL饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)得到化合物16，26mg，无色油状液体，产率97％。[α]D 20-5.7(c1.3，hexane)IR(film)νmax：2957，2926，2855，1739，1463，1373，1245，1019，950，852，801，721，605cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：0.84(d，J＝6.59Hz，3H，-CH3 atC-7)，0.89(overlapped t and d，6H，-CH3 at C-3 and terminal)，1.16(d，J＝6.45Hz，3H，-CH3 atC-2)，1.0-1.7(m，22H，-(CH2)10-and 2×-CH-)，2.05(s，3H，CH3CO)，4.83(m，1H，-CH(OH)-)ppm.13CNMR：δ14.128，14.820，16.939，19.722，21.336，22.706，24.522，27.074，29.381，29.698，30.044，31.947，32.754，32.754，37.021，37.324，37.612，74.100，170.848ppm；MS(ESI)：316.0(M++18，40)，321.0(M++23，100).
化合物17的制备方法和16一样，只是用丙酸酐代替乙酸酐，得到无色油状液体，产率93％。
实施例2
步骤1按实施例1的方法由化合物1制备化合物2a。
步骤2按实施例1由化合物2a制备化合物3a，用三乙胺作碱，其余操作相同，产率88％。
步骤3按照实施例1由化合物3a制备化合物4，用乙醚作溶剂，其余操作相同，产率41％。
步骤4往化合物4(136mg，1.5mmol)，三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和催化量的DMAP的无水二氯甲烷(1.5mL)溶液中，在冰浴下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(271mg，1.2mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液反应24h后，加5mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有机相用0.5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物5，175mg，无色液体，产率57％。
步骤5化合物6的制备同实施例1。
步骤6化合物7的制备同实施例1。
步骤7在氮气氛下，往装有氢化锂铝(44mg，1.1mmol)的三颈瓶中加入1.0mL四氢呋喃，滴加化合物7(44mg，0.14mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，40～50℃反应12h后降到0℃，加几滴饱和食盐水淬灭。用硅藻土过滤，滤渣用沸腾的四氢呋喃(2mL)提取三次，合并滤液，减压浓缩后快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物8，12mg，无色粘稠油状物，产率46％。
步骤8化合物9的制备同实施例1。
步骤9化合物10a的制备同实施例1。
步骤10化合物11a的制备同实施例1。
步骤11化合物12的制备同实施例1。
步骤12化合物13的制备同实施例1。
步骤13化合物14的制备同实施例1。
步骤14化合物15的制备同实施例1。
步骤15化合物16和17的制备同实施例1。
实施例3
步骤1往盛有(S)-苹果酸1(4.81g，35.8mmol)的单颈瓶中加入乙醇90mL。在冰浴下滴加氯化亚砜(5.7mL，78.7mmol)，后升到室温下反应14h，浓缩抽干溶剂，在冰浴中加入二氯甲烷25mL，用11mL饱和碳酸氢钠溶液中和，分出有机相，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相用5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物(S)-苹果酸二乙酯2b，6.53g，无色液体，产率96％。
步骤2在氮气氛下，冰浴中，把(S)-苹果酸二乙酯2b(5.18g，27.2mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(3.3mL，40.8mmol)和催化量了DMAP，再滴加对甲苯磺酰氯(5.82g，30.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。升至室温搅拌12h后，用50mL乙醚稀释，冰浴下滴加2N盐酸(10mL)淬灭反应，分出有机相，水相用乙醚(3×10mL)萃取，合并的有机相用5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到(S)-2-对甲苯磺酰氧基苹果酸二乙酯3b，8.53g，无色粘稠油状物，产率91％。
步骤3在氮气氛下，往装有氢化锂铝(1166mg，27.6mmol)的三颈瓶中加入50mL四氢呋喃，滴加(S)-2-对甲苯磺酰氧基苹果酸二乙酯3b(1596mg，4.6mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，回流4h后降到-20℃，依次加入水(1.2mL)，15％氢氧化钠溶液(1.2mL)，水(3.6mL)淬灭。用硅藻土过滤，滤渣用沸腾的四氢呋喃(10mL)提取三次，合并滤液，减压浓缩后快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯)得到化合物4，231mg，无色粘稠油状物，产率56％。
步骤4化合物5的制备按照实施例1。
步骤5化合物6的制备按照实施例1。
步骤6化合物7的制备按照实施例1。
步骤7化合物8的制备按照实施例1。
步骤8化合物9的制备按照实施例1。
步骤9冰浴下往盛有六甲基二硅基胺(8.3mL，39.2mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中滴加1.6M的正丁基锂(24.5mL，39.2mmol)正己烷溶液，降到-78℃，15min后化合物2b(3.1g，16.3mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液，在-78℃搅拌1.5h后，滴加碘甲烷(2.5mL，39.2mmol)，在-78℃下反应44h，用3.7g冰醋酸淬灭反应，加入100mL乙醚稀释，再用冷的饱和亚硫酸氢钠(3mL)溶液中和，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有机相依次用2mL饱和碳酸氢钠溶液和2mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合合物10b，2.3g，无色液体，产率69％。该反应的立体选择性为12/1。
步骤10在氮气氛下，冰浴中，把化合物10b(2.0g，9.8mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(1.6mL，20mmol)和催化量了DMAP，再滴加对甲苯磺酰氯(2.4g，12.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。升至室温搅拌30h后，用25mL乙醚稀释，冰浴下滴加2N盐酸(5mL)淬灭反应，分出有机相，水相用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有机相用2mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到化合物anti-11b，2.1g，无色粘稠油状物，产率60％，和anti-与syn-的混合物mix-11b，1.1g，产率30％，总产率为90％。
步骤11在氮气氛下，往装有氢化锂铝(573mg，12.1mmol)的三颈瓶中加入8mL四氢呋喃，滴加化合物anyi-11b(723mg，2.0mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，在50℃搅拌过夜，再降到0℃，依次加入水(0.5mL)，15％氢氧化钠溶液(0.5mL)，水(1.5mL)淬灭。过滤，用四氢呋喃(10mL)提取，合并滤液，减压浓缩后快速柱层析(洗脱液：无水乙醚)得到化合物12，166mg，无色粘稠油状物，产率79％。
步骤12化合物13的制备按照实施例1。
步骤13化合物14的制备按照实施例1。
步骤14化合物15的制备按照实施例1。
步骤15化合物16和17的制备按照实施例1。
Claims (9)
1、一种合成高对映体纯松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯及其重要中间体手性二醇的方法，其特征在于合成路线如下：
其具体合成步骤如下：
步骤1常温下，(S)-苹果酸在甲醇或乙醇中与亚硫酰氯反应4～20h得到化合物2；
步骤2在-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物2在一种碱中与一种酰卤反应3～15h，得到化合物3，所说的碱是叔胺，酰卤指对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或萘磺酰氯；
步骤3化合物3在一种醚中，在-20～80℃下，与一种还原剂反应4～24h，经柱层析后得到化合物4，所说的醚为C2-C4的脂肪醚，所说的还原剂指的是氢化锂铝，烷氧基氢化锂铝，红铝；
步骤4化合物4在DMF或二氯甲烷溶剂中，在-20～30℃下，在一种碱中与一种氯硅烷反应20～30h，经分离得到化合物5，所说的碱指的是咪唑、吡啶或三乙胺，氯硅烷指的是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三甲基氯硅烷；
步骤5在-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物5在一种碱中与一种酰卤反应3-15h，得到化合物6，所说的碱是叔胺，酰卤指的是对甲苯磺酰氯，甲磺酰或萘磺酰氯；
步骤6化合物6在一种醚中与一种格氏试剂用碘化亚铜做催化剂在-78～30℃下反应20～30h，乙醚萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物7，所说的醚为C2-C4的脂肪醚，所说的格氏试剂指的是C1-C12的碘代、溴代或氯代烃与金属镁制成的格氏试剂；
步骤7化合物7在酸性条件下用醇作溶剂，在常温下反应20～30h，浓缩分离得到化合物8，所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢，所说的醇指C1-C4的一元醇；
步骤8在-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物8在一种碱中与一种酰卤反应3～15h，得到粘稠液体，在30～80℃下，用丙酮作溶剂与溴化锂反应3～10h，过滤浓缩得到化合物9，所说的碱为吡啶或三乙胺，酰卤为甲苯磺酰氯，甲磺酰或萘磺酰氯；
步骤9在-78～-20℃下化合物2在一种碱下，在一种醚溶剂中与一种卤代烃反应30～50h，用冰醋酸淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩、干燥和硅胶柱层析后得到化合物10，所说的碱是指二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺基锂，所说的醚为乙醚或四氢呋喃，所说的卤代烃是指C1-C8的碘代、溴代烃；
步骤10在-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物10在一种碱中与一种酰卤反应3～15h，得到化合物11，所说的碱是叔胺，酰卤指的是对甲苯磺酰氯，甲磺酰或萘磺酰氯。
步骤11化合物11在一种醚中，在-20～80℃下，与一种还原剂反应4～24h，经柱层析后得到化合物12，所说得醚为C2-C4的脂肪醚，所说的还原剂指的是氢化锂铝，烷氧基氢化锂铝，红铝；
步骤12在-30～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物12在一种碱中与一种酰卤反应20～40h，得到化合物13，所说的碱是叔胺，酰卤指的是对甲苯磺酰氯，甲磺酰或萘磺酰氯；
步骤13化合物13在常温下，以二氯甲烷为溶剂与二氢吡喃反应4～20h，浓缩柱层析得到化合物14；
步骤14由化合物9与镁在一种醚溶剂中反应制成格式试剂，用碘化亚铜做催化剂在-78～30℃下与化合物14反应20～30h，乙醚萃取、浓缩后在酸性条件下用醇作溶剂，在25～60℃下反应4～20h，浓缩分离得到化合物光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15，所说的醚为C2-C4的脂肪醚，所说的酸性条件指的是直接加入盐酸或由乙酰氯与作为溶剂的醇产生的氯化氢或对甲苯磺酸；
步骤15化合物15在一种碱中以DMAP为催化剂与一种酸酐或酰氯反应，二氯甲烷萃取、浓缩、干燥和硅胶柱层析后得到由R定义的化合物16和17，所说的碱是叔胺，所说的酸酐指的是脂肪酸酐，所说的酰氯指的是乙酰氯或丙酰氯。
2、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步骤7为化合物7在一种醚中，在-20～80℃下，与一种还原剂反应4～24h，经柱层析后得到化合物8，所说的醚为C2-C4的脂肪醚，所说的还原剂为氢化锂铝。
3、如权利要求2所述的一种合成高对映体纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于所说的醚为乙醚或四氢呋喃。
4、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步骤2、5、10、12中所说的碱指吡啶或三乙胺。
5、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步骤3、6、11、14中所说的醚为乙醚或四氢呋喃。
6、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步骤6中所说的格氏试剂指的溴代辛烷与金属镁制成的格氏试剂。
7、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步骤7中所说的一元醇为甲醇或乙醇。
8、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步骤15中当酸酐为乙酸酐时，产物为化合物16；当酸酐为丙酸酐时，产物为化合物17。
9、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步骤15中，当酰氯为乙酰氯时，产物为化合物16；当酰氯为丙酰氯时，产物为化合物17。
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