CN105585450A - 一种聚炔类毒芹提取物(S)-Virol C及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚炔类毒芹提取物(S)-Virol？C，它的化学式如下：

Description

一种聚炔类毒芹提取物(S)-Virol C及其合成方法
技术领域
本发明属于天然产物化学合成技术领域，具体涉及一种关于毒芹提取物(S)-VirolC的不对称合成方法。
背景技术
毒芹(伞形科，毒芹属)，被认为是最毒的植物之一。毒芹中含有包含毒芹素在内一类手性聚炔类化合物，具有强烈的细胞毒性。1999年，Ohta在毒芹提取物中发现(S)-VirolC(Tetrahedron1999，55，12087)，如式(I)所示，经过研究表明这类化合物通常是一种强效，非竞争性的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂，被应用于药物学研究(JournalofMedicinalChemistry2000，43，4508)。
由于毒芹素提取物往往是一种含有手性醇羟基的聚炔类化合物，在空气中暴露或者见光均导致其分解变质，通过提取和合成方法获得均较为困难。目前仅有几篇报道了(S)-VirolC合成的文献，Uwai在1999年首次通过利用手性炔醇构件合成得到(S)-VirolC，并确定了其立体结构(Tetrahedron1999，55，9469)。2002年，Stefani通过使用手性亚砜手性源合成得到(S)-VirolC(Synlett2002，1335)，Sabitha通过不对称环氧化的方法合成得到(S)-VirolC(Synthesis2003，2699)。Fiandanese在2005年通过不对称还原的方法合成了ee值为83％(S)-VirolC(Tetrahedron2005，61，4551-4556)。
发明内容
本发明的目的是提供了一种毒芹提取物(S)-VirolC的不对称合成方法。
本发明的技术方案是：一种聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC，它的化学式如下：
聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC的制备方法：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的史莱克瓶中，依次加入碘化亚铜，四三苯基膦钯，(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇(II)和醇类溶剂，再加入4,6-二炔-1-庚醇(III)和三乙胺，所述碘化亚铜与(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的物质的量之比为1-10:100，在-20℃～25℃的条件下反应8-12小时，反应结束后用饱和氯化铵淬灭反应，用乙醚萃取水相，干燥后减压蒸馏得到粗产物，最后使用硅胶柱层析纯化，得到淡黄色液体(S)-VirolC(I)。
所述(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的化学式如下：
所述(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的合成步骤如下：
(1)在氮气保护下的100ml史莱克瓶中，加入(R,R)-Trost配体(IX)和添加剂三苯基氧膦，在-20℃～25℃的条件下加入丙炔酸甲酯(V)和二甲基锌溶液，(R,R)-Trost配体与丙炔酸甲酯的物质的量之比为1-20:100；添加剂三苯基氧膦与丙炔酸甲酯的物质的量之比为5-40：100，反应5-12小时，二甲基锌溶液的浓度为1.2mol/L，滴加完毕后，在-40℃～25℃的条件下缓慢加入辛醛(IV)，通过薄层色谱检测至反应完毕，加入水淬灭反应后抽滤，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，有机相干燥后脱溶，经柱层析纯化得到无色油状液体(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯(VI)；
(2)在250ml三口瓶中，加入(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯与溶剂，溶剂为苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种，滴加LiOH溶液，LiOH的浓度为1mol/L，在-40℃～25℃的条件下反应6-24小时，反应完毕，向体系中加入NaHSO4溶液，NaHSO4的浓度为1mol/L，分液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后脱溶，将所得油状物溶于乙腈中，加入氯化亚铜，室温反应结束后，加入乙醚，盐水洗涤，有机相干燥后脱溶，经柱层析纯化得到淡黄油状液体(S)-1-炔-3-癸醇(VII)；
(3)氮气保护下，在配有磁力搅拌的100mL四口瓶中，加入溴代丁二酰亚胺，(S)-1-炔-3-癸醇，硝酸银和溶剂，溶剂为丙酮、苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种，避光反应，反应结束后加入水淬灭反应，用乙醚萃取，有机相干燥处理，减压蒸馏浓缩得到粗产物，最后用硅胶柱层析纯化，得到油状液体(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇(VIII)；
(4)氮气保护下，在10mL史莱克瓶中，加入二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠和溶剂，溶剂为四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、正己烷、乙醚、二氯甲烷中的一种，于低温下缓慢滴加(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇(VII)的四氢呋喃溶液后在-40℃～25℃的条件下反应8～24小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗产物，最后用硅胶柱层析法纯化，得淡黄色液体(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇(II)。
所述trost配体的化学式如下：
其中：R代表甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基。
本发明合成路线如下：
本发明的有益效果是：本发明合成过程中不需要手性源试剂；由于采用了不对称加成的方法获得高光学活性的重要中间体，降低了成本并简化了反应操作和合成路线，使制备过程更加高效和环保。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。
1、(S)-VirolC(I)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌器的10mL史莱克管中，依次加入碘化亚铜(57mg，0.3mmol)，四三苯基膦钯(86mg，0.75mmol)，(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇(II)(1.5mmol)和3mL苯，搅拌均匀，室温反应3分钟后，再依次加入4，6-二炔-1-庚醇(III)(1.5mmol)和三乙胺(2mL，15mmol)，室温下反应过夜。加入3mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙醚萃取水相，得到的有机相用无水硫酸钠进行干燥处理，减压蒸馏得到粗产物。最后使用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得315mg淡黄色液体(S)-VirolC(I)，产率为85％。[α]D＝+6.5(c＝0.80,CH3OH).1H(300MHz,CDCl3)δ6.23(dd,J＝15.9,5.8Hz,1H),5.68(dd,J＝15.9,1.4Hz,1H),4.11(m,1H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),2.42(t,J＝6.5Hz,2H),1.85(s,2H),1.75(m,2H),1.53–1.45(m,2H),1.40–1.18(m,10H),0.84(t,J＝6.9Hz,3H)；13C(75MHz,CDCl3)δ148.9,108.5,83.5,74.6,73.3,72.0,65.5,61.4,36.9,31.7,30.7,29.4,29.2,25.0,22.6,15.9,13.8。
2、(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯(VI)的合成：
在氮气保护下的100ml史莱克瓶中，依次加入Trost配体1.2777g(2mmol，20％equiv)，三苯基氧膦1.1131g(4mmol，40％equiv)。冷却至0℃，先后加入丙炔酸甲酯0.90ml(10mmol，1.0equiv)，无水甲苯15ml，缓慢滴加二甲基锌溶液25ml(1.2mol/l，30mmol，3equiv)，滴加完毕后，继续反应30分钟。将反应体系降至-20℃，用注射泵于三个小时内缓慢加入辛醛6.2ml(40mmol，4.0equiv)溶于15ml甲苯中，滴加完毕后，继续反应5小时，薄层色谱检测。反应完毕，加入10ml水，抽滤，乙酸乙酯萃取，氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/1)得到无色油状液体(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯(VI)1.635g，产率77％，光学纯度99％ee。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(dd,J＝12.5,6.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.67(d,J＝5.8Hz,1H),1.73(ddd,J＝7.5,4.9,1.5Hz,2H),1.44(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),1.35–1.23(m,8H),0.92–0.82(m,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ153.58,88.22,77.11,76.69,76.26,75.77,61.70,52.41,36.50,31.36,28.75,28.72,24.56,22.23,13.66。
3、(S)-1-炔-3-癸醇(VII)的合成：
在250ml三口瓶中，依次加入(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯(VI)0.9211g(5mmol，1eq)，四氢呋喃25ml，缓慢滴加1MaqLiOH(25mmol，5eq)，滴加完毕，室温反应1小时。向体系中加入1MaqNaHSO450ml，滴加完毕后，分液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶。将所得油状物溶于12ml乙腈中，加入氯化亚酮(6mmol，1.2eq)，室温反应13小时。加入乙醚120ml，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/1)得到淡黄油状液体(S)-1-炔-3-癸醇(VII)0.656g，产率85％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.35(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),2.44(d,J＝2.1Hz,1H),2.33(s,1H),1.78–1.60(m,2H),1.50–1.38(m,2H),1.29(dd,J＝10.7,5.7Hz,8H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ84.74,77.09,76.67,76.24,72.41,61.97,37.31,31.40,29.34,28.83,24.66,22.26,13.69。
4、(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇(VIII)的合成：
氮气保护下，在配有磁力搅拌的100mL四口瓶中，依次加入NBS(2.670g，15mmol)，(S)-1-炔-3-癸醇(VII)(2.264g，10mmol)和40mL丙酮。然后在避光条件下，向反应混合液中加入硝酸银(0.340g，2mmol)，避光反应4小时，加入5mLH2O淬灭反应，乙醚(3×240mL)萃取。合并有机相，有机相用无水硫酸钠进行干燥处理，减压蒸馏浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到1.743g油状液体(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇(VIII)，产率为85％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.38(t,J＝6.6Hz,1H),1.90(s,1H),1.73–1.64(m,2H),1.46–1.26(m,10H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ80.91,77.08,76.66,76.23,63.12,44.53,37.31,31.40,28.80,24.66,22.27,13.70。
5、(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇(II)的合成：
氮气保护下，在10mL史莱克瓶中，加入二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(0.42mL，3.5M的四氢呋喃溶液，1.5mmol)，2mL无水四氢呋喃，冷却至-20℃，缓慢滴加(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇(VIII)(205mg，1.0mol)的四氢呋喃溶液(2mL)后。反应16小时，加入1mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，再加入15mL乙醚稀释反应液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗产物。最后用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得166mg淡黄色液体(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇(II)，产率为80％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.86(m,1H),5.21(d,J＝17.2Hz,1H),5.09(d,J＝10.4Hz,1H),4.09(d,J＝6.2Hz,1H),1.64–1.27(m,12H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。

Claims (5)

1.一种聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC，其特征在于：它的化学式如下：
。
2.根据权利要求1所述的聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC的制备方法，其特征在于：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的史莱克瓶中，依次加入碘化亚铜，四三苯基膦钯，(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇和醇类溶剂，再加入4,6-二炔-1-庚醇和三乙胺，所述碘化亚铜与(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的物质的量之比为1-10:100，在-20℃～25℃的条件下反应8-12小时，反应结束后用饱和氯化铵淬灭反应，用乙醚萃取水相，干燥后减压蒸馏得到粗产物，最后使用硅胶柱层析纯化，得到淡黄色液体(S)-VirolC。
3.根据权利要求1所述的聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC的制备方法，其特征在于：所述(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的化学式如下：
。
4.根据权利要求3所述的聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC的制备方法，其特征在于：所述(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇的合成步骤如下：
(1)在氮气保护下的100ml史莱克瓶中，加入(R,R)-Trost配体和添加剂三苯基氧膦，在-20℃～25℃的条件下加入丙炔酸甲酯和二甲基锌溶液，(R,R)-Trost配体与丙炔酸甲酯的物质的量之比为1-20:100；添加剂三苯基氧膦与丙炔酸甲酯的物质的量之比为5-40：100，反应5-12小时，二甲基锌溶液的浓度为1.2mol/L，滴加完毕后，在-40℃～25℃的条件下缓慢加入辛醛，通过薄层色谱检测至反应完毕，加入水淬灭反应后抽滤，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，有机相干燥后脱溶，经柱层析纯化得到无色油状液体(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯；
(2)在250ml三口瓶中，加入(S)-4-羟基-2-炔十一酸甲酯与溶剂，溶剂为苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种，滴加LiOH溶液，LiOH的浓度为1mol/L，在-40℃～25℃的条件下反应6-24小时，反应完毕，向体系中加入NaHSO4溶液，NaHSO4的浓度为1mol/L，分液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后脱溶，将所得油状物溶于乙腈中，加入氯化亚铜，室温反应结束后，加入乙醚，盐水洗涤，有机相干燥后脱溶，经柱层析纯化得到淡黄油状液体(S)-1-炔-3-癸醇；
(3)氮气保护下，在配有磁力搅拌的100mL四口瓶中，加入溴代丁二酰亚胺，(S)-1-炔-3-癸醇，硝酸银和溶剂，溶剂为丙酮、苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种，避光反应，反应结束后加入水淬灭反应，用乙醚萃取，有机相干燥处理，减压蒸馏浓缩得到粗产物，最后用硅胶柱层析纯化，得到油状液体(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇；
(4)氮气保护下，在10mL史莱克瓶中，加入二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠和溶剂，溶剂为四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、正己烷、乙醚、二氯甲烷中的一种，于低温下缓慢滴加(S)-1-溴-1-炔-3-癸醇的四氢呋喃溶液后在-40℃～25℃的条件下反应8～24小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗产物，最后用硅胶柱层析法纯化，得淡黄色液体(S，E)-1-溴-1-烯-3-癸醇。
5.根据权利要求4所述的聚炔类毒芹提取物(S)-VirolC的制备方法，其特征在于：所述trost配体的化学式如下：
其中：R代表甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基。
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