CN104447661A - 一种多取代黄酮类化合物的合成方法 - Google Patents

一种多取代黄酮类化合物的合成方法 Download PDF

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张佳瑜
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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Abstract

本发明公开了一种如式Ⅰ所示的多取代黄酮类化合物的合成方法，其中R1、R2、R3为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基等，此黄酮类化合物可作为抗炎、抗肿瘤药物的中间体。该方法以2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和取代苯甲酰氯为原料，首先反应得到二芳基酯类化合物，再经过重排得到1,3-取代丙二酮类化合物，然后在酸的催化作用下生成了多取代黄酮类化合物。本发明所述方法原料易得，反应条件和试剂要求不苛刻，步骤简单，中间过程较易实现，可用于工业上的规模化生产。

Description

一种多取代黄酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种多取代黄酮类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
黄酮类化合物是一类广泛存在于自然界中的天然有机化合物，已发现其具有多种生物活性，如防治糖尿病及并发症，对多种生物酶有影响,治疗心血管疾病、抗衰老、抗癌、抗氧化等。但是天然黄酮类化合物受自然界含量的限制，并且其分离提纯也有一定的难度。因此，黄酮类化合物合成的研究具有重要的现实意义。
目前，合成黄酮类化合物的常见方法主要是Baker-Venkataraman法合成黄酮。其他还有Fries重排法合成黄酮、碘催化环合法合成黄酮、固相负载催化环合法合成黄酮、有机碱DBU催化环合法等，但是这些方法还不成熟或操作困难，所用试剂繁杂，难以运用到工业生产。
发明内容
本发明主要提供一种操作简便，原料廉价，所用试剂简单而且工艺合理的合成多少取代黄酮类化合物的方法。
为了达到上述要求，本发明采用的技术方案如下：
(1)将丹皮酚(2-羟基-4-甲氧基苯乙酮)和取代苯甲酰氯溶于1～3L有机溶剂(每mol底物的用量，下同)中，在室温条件下搅拌反应3～6h，反应结束后将反应液倒入5～10L浓度为0.5～1mol/L的盐酸冰水溶液中搅拌，析出沉淀，过滤得到固体，所得固体经重结晶或硅胶色谱柱提纯得到如式Ⅱ所示的二芳基酯类化合物；或用乙酸乙酯萃取，分离所得有机层经饱和食盐水洗涤、干燥，经减压浓缩后得固状物，再通过重结晶或硅胶色谱柱提纯得到如式Ⅱ所示的二芳基酯类化合物。
式Ⅱ中的R1、R2、R3可为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基等。
(2)将如式Ⅱ所示的二芳基酯类化合物溶于1～5L有机溶剂中，在氢氧化钾或氢氧化钠碱性条件下于50～80℃搅拌反应1.5～4h，反应结束后加入1～4L质量浓度为5％～10％的酸液中和，过滤得到固体，硅胶色谱柱提纯后得到如式Ⅲ所示的1,3-取代丙二酮类化合物。
(3)如式Ⅲ所示的1,3-取代丙二酮类化合物与浓硫酸和醋酸混合，在60～100℃搅拌反应2～6h，反应结束后将反应液倒入冰水溶液中搅拌，过滤得到固体，硅胶色谱柱提纯得到如式Ⅰ所示的多取代黄酮类化合物。
本发明中的有机溶剂可选择吡啶、四氢呋喃和二甲亚砜之一。
发明所述的合成方法推荐按照以下步骤进行：在反应容器中加入1mol丹皮酚，有机溶剂和取代苯甲酰氯，丹皮酚与取代苯甲酰氯投料摩尔比为1:1～1:1.5，有机溶剂用量为1～3L，室温下搅拌反应3～6h，结束后将反应液倒入浓度为1mol/L，用量为5～10L盐酸冰水溶液中，过滤或萃取等到如式Ⅱ所示的二芳基酯类化合物粗品，重结晶或硅胶柱层析得纯品；在反应容器中加入如式Ⅱ所示的1mol二芳基酯类化合物，1～5L有机溶剂，加热至50～80℃，加入碱，搅拌反应1.5～4h，反应结束后，加入质量浓度为5％～10％用量为1～4L的醋酸溶液中和，过滤得到如Ⅲ所示的1,3-取代丙二酮类化合物粗品，重结晶或硅胶柱层析得纯品；在反应容器中加入如Ⅲ所示的1摩尔1,3-取代丙二酮类化合物，加入用量为0.1～0.25L的浓硫酸和1～5L醋酸，混合物在10～100℃搅拌反应2～6h，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，过滤得如式Ⅰ所示的多取代黄酮类化合物粗品，重结晶或硅胶柱层析得到纯品。
本发明有益效果在于：
(1)发明所用的原料丹皮酚易得；
(2)发明所用的溶剂为实验室或企业常见溶剂，毒性较小；所用的酸碱也为市场上常见的酸碱；
(3)反应步骤简单，需要的设备简易，易于操作，分离纯化难度小，降低成本；
(4)工艺合理，反应条件温和。
具体实施方式
下面实施案例可以使本领域技术人员全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：7-甲氧基黄酮的制备
在烧瓶中加入16.6g(100mmol)丹皮酚，100mL吡啶，并加入13.8mL(120mmol)苯甲酰氯，混合物室温下搅拌反应4h。反应完成后，向混合液中加入1L浓度为0.5mol/L的盐酸冰水溶液，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩得苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯(26g，83％)。
在烧瓶中加入13.5g(50mmol)苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯，8.4g(15mmol)氢氧化钾，并加入100mL吡啶，在30℃搅拌反应6h，然后向反应体系中加入500mL水，并用0.5％的醋酸溶液中和，混合物用乙酸乙酯(200mL×4)萃取，并用碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗产物，用硅胶柱层析分离，己烷和乙酸乙酯(V/V＝4:1)为洗脱剂，得到1-苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮(12.2g，90％)。
在烧瓶中加入12.2g(40mmol)1-苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮，加入100mL醋酸和5mL浓硫酸，100℃搅拌反应5h，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后得粗产物，再经硅胶柱层析，己烷和乙酸乙酯(V/V＝3:1)为洗脱剂，得到7-甲氧基黄酮纯品(8.9g，88.3％)。
实施例2：7-甲氧基-4'-硝基黄酮的制备
在烧瓶中加入100mmol丹皮酚，200mL二甲亚砜，并加入24.1g(130mol)对硝基苯甲酰氯，混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，向混合液中加入1L浓度为0.5mol/L的盐酸冰水溶液，过滤和水洗得到粗产物，经氯仿和正己烷硅胶柱层析得对硝基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯纯品(29g，90.1％)。
在烧瓶中加入29g(90mmol)对硝基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯，加入200mL二甲亚砜，加热至50℃，加入12.5g(22.5mmol)氢氧化钾，搅拌反应2h，然后向反应体系中加入250mL浓度为10％的醋酸，过滤后得到粗产物，硅胶柱层析，氯仿为洗脱剂，得1-对硝基苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮纯品(25g，88.1％)。
在烧瓶中加入25g(80mmol)1-对硝基苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮，加入醋酸400mL和浓硫酸20mL，100℃搅拌反应2h，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，过滤得粗产物，硅胶柱层析，氯仿为洗脱剂，得7-甲氧基-4'-硝基黄酮纯品(18g，80.1％)。
实施例3：7-甲氧基-4'-氯黄酮的制备
在烧瓶中加入16.6g(100mmol)丹皮酚，300mL四氢呋喃，并加入17.5g(100mmol)对氯苯甲酰氯，混合物室温下搅拌3h。反应完成后，向混合液中加入500mL浓度为1mol/L的盐酸冰水溶液，过滤和水洗得到粗产物，经乙醇重结晶得对氯苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯纯品(27.3g,89.8％)。
在烧瓶中加入24.5g(80mmol)对氯苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯，加入200mL四氢呋喃，加热至40℃，加入11.2g(200mmol)氢氧化钾，搅拌反应2h，然后向反应体系中加入500mL浓度为10％的醋酸，过滤后得到粗产物，经乙醇重结晶后得1-对氯苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮纯品(22.0g，89.8％)。
在烧瓶中加入18.8g(60mmol)1-对氯苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮，加入醋酸400mL和浓硫酸20mL，80℃搅拌反应2h，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，过滤得粗产物，经乙醇重结晶后得7-甲氧基-4'-氯黄酮纯品(13.8g，85.0％)。
实施例4：7-甲氧基-4'-甲氧基黄酮的制备
在烧瓶中加入16.6g(100mmol)丹皮酚，200mL吡啶，并加入20.5g(120mmol)对甲氧基苯甲酰氯，混合物室温下搅拌5h。反应完成后，向混合液中加入600mL浓度为1mol/L的盐酸冰水溶液，过滤和水洗得到粗产物，经硅胶柱层析(己烷和乙酸乙酯为洗脱剂)得对甲氧基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯纯品(27.6g，92.0％)。
在烧瓶中加入24.0g(80mmol)对甲氧基苯甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基)苯酯，加入250mL吡啶中，加热至60℃，加入11.2g(200mmol)氢氧化钾，搅拌反应4h，然后向反应体系中加入500mL浓度为10％的醋酸，过滤后得到粗产物，经硅胶柱层析(氯仿为洗脱剂)后得1-对甲氧基苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮纯品(21.2g，88.3％)。
在烧瓶中加入18.0g 1-对甲氧基苯基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-丙二酮，加入醋酸400mL和浓硫酸20mL，80℃搅拌反应4h，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，过滤得粗产物，经硅胶柱层析(氯仿为洗脱剂)后得7-甲氧基-4'-甲氧基黄酮(13.9g，87.1％)。

Claims (1)

1.一种多取代黄酮类化合物的合成方法，其特征在于以2-羟基-4-甲氧基苯乙酮和取代苯甲酰氯为原料得到二芳基酯类化合物，再经过重排得到1,3-取代丙二酮类化合物，然后在酸的催化下生成多取代黄酮类化合物，所述的合成步骤如下：
步骤(1)：将取代苯甲酰氯化合物溶解于吡啶、四氢呋喃或二甲亚砜之一的有机溶剂中，加入2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，2-羟基-4-甲氧基苯乙酮与取代苯甲酰氯投料摩尔比为1:1～1:1.5，在室温下搅拌反应3～6h，反应结束后将反应液倒入盐酸冰水溶液中，过滤沉淀，分离提纯得到二芳基酯类化合物；
步骤(2)：将二芳基酯类化合物与吡啶、四氢呋喃或二甲亚砜之一的有机溶剂混合加热到50～80℃，然后加入一定量的氢氧化钾，搅拌反应1～4h，冷却后，加入醋酸溶液中和，过滤沉淀，分离提纯后得到1,3-取代丙二酮类化合物；
步骤(3)：将1,3-取代丙二酮类化合物与浓硫酸混合，将混合物加热到50～100℃，反应2～6h，冷却到室温，将混合液倒入冰水中，过滤沉淀并提纯得到多取代黄酮类化合物。
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