CN1727329A - 加巴喷丁盐酸盐的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种加巴喷丁盐酸盐的新合成方法，属化合物的合成领域。具体涉及一种加巴喷丁盐酸盐的新合成方法。包括以下步骤：(a)以螺[3，5]－2－壬酮III作为反应物，经贝克曼重排反应得2－氮杂－螺[4，5]－3－癸酮II，(b)2－氮杂－螺[4，5]－3－癸酮II经水解，重结晶，得1－(氨基甲基)－环己基乙酸盐酸盐I。本发明合成的加巴喷丁盐酸盐的方法与以前的方法相比，所用的原料毒性小、价廉易得，路线短，本发明的合成路线更易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物的合成领域。具体涉及一种加巴喷丁盐酸盐的新合成方法。
背景技术
加巴喷丁(Gabapentin)的化学名为1-(氨基甲基)-环己基乙酸，它是新一代抗癫痫药，最近临床应用显示其能十分有效地控制包括带状疱疹后神经痛在内的神经源性疼痛。它具有耐受性良好，副作用短暂、轻微的优点，大多数患者即使在服用大剂量其它类药物的同时，对加巴喷丁也能耐受。
文献报道加巴喷丁盐酸盐，化学名为1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐的合成方法主要有三种：一是Warner Lambertd等从环己酮出发经三步反应制得环己基取代的戊二酸酐，再分别经Lossen、Hoffmann或Curtius重排反应制得产物，反应过程中生成稳定性差、易爆炸的中间体异氰酸酯或是需要用到容易爆炸的叠氮化物，因此，这条路线存在很严重的安全隐患；二是Deering Carl Francis等利用苯甲腈和α-卤代羧酸经Birch还原，再进一步还原和水解得产物，这条路线用的Birch还原反应需要在-78℃下进行，对生产设备条件提出了很高的要求；三是Gareth Griffiths等从环己酮出发经缩合、Michael加成及还原等实验过程合成了加巴喷丁，这条路线需要用剧毒的氰化钠或氰化钾。以上的这些路线都存在不利于工业化规模生产的缺陷。
发明内容
本发明提供一种加巴喷丁盐酸盐的新合成方法，以解决目前合成过程中安全性差，对设备要求高和环境污染严重的问题。
本发明采取的技术方案是：
(a)以螺[3，5]-2-壬酮III作为反应物，经贝克曼重排反应得2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II，
(b)2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II经水解，重结晶，得1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I。
其中贝克曼重排反应的另一反应物可采用羟胺-O-磺酸或O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺。
其反应物螺[3，5]-2-壬酮III和羟胺-O-磺酸的摩尔比为1∶1-1∶2，在甲酸中回流4-5小时。
其反应物螺[3，5]-2-壬酮III和O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺的摩尔比为1∶1-1∶1.5，在二氯甲烷中0-25℃下反应10分钟后，再用碱性氧化铝处理得2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II。
其中2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II在浓度为3-9摩尔/升的盐酸中回流8-10小时，用异丙醇重结晶。
本发明合成的加巴喷丁盐酸盐的方法与以前的方法相比，所用的原料毒性小、价廉易得，路线短，本发明的合成路线更易于实现工业化生产。
具体实施方式
实施例1：螺[3，5]-2-壬酮III的制备
向亚甲基环己烷IV(0.96g，10mmol)，锌粉(0.768g，12mmol，)的40mL乙醚溶液，滴加三氯乙酰氯(2.2g，12mmol)的10mL乙醚溶液，保持温度20℃，继续超声3-4小时，温度逐渐由20℃升到40℃，滤除多余的锌粉，滤液经饱和氯化铵溶液，碳酸氢钠溶液，食盐水洗涤，用旋转蒸发仪蒸除乙醚，得化合物1，1-二氯螺[3，5]-2-壬酮1.94g。
将化合物1，1-二氯螺[3，5]-2-壬酮(1.94g，9.35mmol)和锌粉(1.92g，30.mmol)在20mL冰醋酸中20-30℃搅拌10小时，薄层层析色谱TLC显示底物消失，抽滤，向滤液中加水50mL，正己烷萃取三次，依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂后得浅黄色油状液体螺[3，5]-2-壬酮III 1.2克。
2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II的制备
室温下，把羟胺-O-磺酸(0.496g，5mmol)慢慢加到化合物III(765mg，5mmol)的10mL甲酸溶液中，搅拌至溶液透明，加热回流5小时，薄层层析色谱TLC显示化合物III消失，冷却至室温，倒50mL饱和碳酸氢钠溶液中，调至弱碱性，氯仿15mL×3萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂得黄色油状物，再经柱层析，采取的洗脱剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，得化合物II 0.38g。
1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I的制备
化合物2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II(153mg，1mmol)在5ml 3N的盐酸中回流10小时，减压蒸除溶剂得白色固体，用异丙醇重结晶得1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I 154mg。
实施例2：
螺[3，5]-2-壬酮III的制备同实施例1
2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II的制备
室温下，把羟胺-O-磺酸(0.992g，7.5mmol)慢慢加到化合物III(765mg，5mmol)的10mL甲酸溶液中，搅拌至溶液透明，加热回流4.5小时，薄层层析色谱TLC显示化合物III消失，冷却至室温，倒50mL饱和碳酸氢钠溶液中，调至弱碱性，氯仿(15mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂得黄色油状物，再经柱层析(洗脱剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.4g。
1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I的制备
化合物2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II(153mg，1mmol)在5ml 6N的盐酸中回流9小时，减压蒸除溶剂得白色固体，用异丙醇重结晶得1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I 173mg。
实施例3：
螺[3，5]-2-壬酮III的制备同实施例1
2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II的制备
室温下，把羟胺-O-磺酸(1.32g，10mmol)慢慢加到化合物III(765mg，5mmol)的10mL甲酸溶液中，搅拌至溶液透明，加热回流4小时，薄层层析色谱TLC显示化合物III消失，冷却至室温，倒50ml饱和碳酸氢钠溶液中，调至弱碱性，氯仿(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂得黄色油状物，再经柱层析(洗脱剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.42g。
1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I的制备
化合物2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II(153mg，1mmol)在5mL 9N的盐酸中回流8小时，减压蒸除溶剂得白色固体，用异丙醇重结晶得1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I 183mg。
实施例4
螺[3，5]-2-壬酮III的制备同实施例1
2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II的制备
冰水浴下，把O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺(215mg，1mmol)的2ml二氯甲烷溶液慢慢的滴加到化合物III(153mg，1mmol)的10ml二氯甲烷溶液中，室温下继续搅拌10分钟，薄层层析色谱TLC显示化合物III消失，用旋转蒸发仪蒸除二氯甲烷，将得到的固体溶于1ml苯中，然后吸附在装有6克碱性氧化铝的层析柱上，用50ml甲醇淋洗，洗脱液用旋转蒸发仪蒸干，再经柱层析(洗脱剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.138g。
1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I的制备同实施例2
实施例5
螺[3，5]-2-壬酮III的制备同实施例1
2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II的制备
冰水浴下，把O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺(258mg，1.2mmol)的2ml二氯甲烷溶液慢慢的滴加到化合物III(153mg，1mmol)的10ml二氯甲烷溶液中，室温下继续搅拌10分钟，薄层层析色谱TLC显示化合物III消失，用旋转蒸发仪蒸除二氯甲烷，将得到的固体溶于1ml苯中，然后吸附在装有6克碱性氧化铝的层析柱上，用50ml甲醇淋洗，洗脱液用旋转蒸发仪蒸干，再经柱层析(洗脱剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.140g。
1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I的制备同实施例2
实施例6
螺[3，5]-2-壬酮III的制备同实施例1
2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II的制备
冰水浴下，把O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺(323mg，1.5mmol)的3mL二氯甲烷溶液慢慢的滴加到化合物III(153mg，1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中，室温下继续搅拌10分钟，薄层层析色谱(TLC)显示化合物III消失，用旋转蒸发仪蒸除二氯甲烷，将得到的固体溶于1mL苯中，然后吸附在装有6克碱性氧化铝的层析柱上，用50mL甲醇淋洗，洗脱液用旋转蒸发仪蒸干，再经柱层析(洗脱剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得化合物II 0.126g。
1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I的制备同实施例2。
化合物I、II、III的表征数据：
螺[3，5]-2-壬酮III
1、核磁共振(δ值，CDCl3)
1.46(6H，m，3×CH2)
1.62(4H，d，2×CH2)
2.72(4H，s，×CH2)
2、质谱(Agilient 1100LCMsD)Ms+1＝1392-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II
M.p：86.3-87.8℃
1、核磁共振(δ值，CDCl3)
1.47-1.51(10H，m，5×CH2)
2.19(2H，s，CH2)
3.16(2H，s，CH2)
2、质谱(Agilient 1100LCMsD)Ms+1＝154。
1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I
M.p：123.6-124.8℃。
1、核磁共振(δ值，D6-DMSO)
1.24-1.42(10H，m，5×CH2)
2.28(2H，s，CH2)
2.65(2H，s，CH2)
2、质谱(Agilient 1100LCMsD)Ms+1＝172。
Claims (5)
1、一种加巴喷丁盐酸盐的新合成方法，包括以下步骤：
(a)以螺[3，5]-2-壬酮III作为反应物，经贝克曼重排反应得2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II，
(b)2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II经水解，重结晶，得1-(氨基甲基)-环己基乙酸盐酸盐I。
2、根据权利要求1所述的加巴喷丁盐酸盐的新合成方法，其中贝克曼重排反应的另一反应物可采用羟胺-O-磺酸或O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺。
3、根据权利要求2所述的加巴喷丁盐酸盐的新合成方法，其反应物螺[3，5]-2-壬酮III和羟胺-O-磺酸的摩尔比为1∶1-1∶2，在甲酸中回流4-5小时。
4、根据权利要求2所述的加巴喷丁盐酸盐的新合成方法，其反应物螺[3，5]-2-壬酮III和O-2，4，6-三甲基苯磺酰羟胺的摩尔比为1∶1-1∶1.5，在二氯甲烷中0-25℃下反应10分钟后，再用碱性氧化铝处理得2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II。
5、根据权利要求3或4所述的加巴喷丁盐酸盐的新合成方法，其中2-氮杂-螺[4，5]-3-癸酮II在浓度为3-9摩尔/升的盐酸中回流8-10小时，用异丙醇重结晶。
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| CN102690207A (zh) * | 2012-05-31 | 2012-09-26 | 湖北楚阳科技股份有限公司 | 一种加巴喷丁的合成方法 |
| CN104402796A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-03-11 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法 |
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