CN1777569A - 制备(+)－对－－2,8－二烯－1－醇的方法 - Google Patents

制备(+)－对－－2,8－二烯－1－醇的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备(+)－对－－2，8－二烯－1－醇的方法，包括在至少一种路易斯酸存在下使(+)氧化柠檬烯与至少一种胺反应，生成胺加合物中间体。然后将此胺加合物氧化，形成N－氧化物，后者被热解生成(+)－对－－2，8－二烯－1－醇。

Description

制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇的方法
发明领域
本发明涉及环氧环的区域选择性地和空间选择性地打开的方法，更具体地说，涉及(+)氧化柠檬烯区域选择性地或空间选择性地转化为(+)-对--2，8-二烯-1-醇的方法。
发明背景
环氧化物，也称作环氧乙烷类，在合成活性药物成分和药物方面是有用的中间体。三元环固有的极性和张力使得它们容易与大量试剂起反应。特别令人感兴趣的是环氧环受空间选择性的亲核进攻，形成1，2-二取代产物。
△9-四氢大麻酚(THC)是大麻的一种生物活性组分。由于FDA批准若干治疗应用，对THC的药物方面的兴趣增大了。很多制备THC的方法利用(+)-对--2，8-二烯-1-醇或其类似物作为中间体。(+)-对--2，8-二烯-1-醇或其类似物能用柠檬烯通过包括打开环氧环的合成法来制备。将柠檬烯转变为(+)-对--2，8-二烯-1-醇的通用方法包括用单线态氧将柠檬烯氧化和用酶反应进行转化。
先前的合成(+)-对--2，8-二烯-1-醇的方法当试图以工业规模进行生产时，存在某些缺点。很多这类方法导致形成大量的中间体异构混合物，而且最终产物需要进行手性拆分。因此先前的这些方法太昂贵了和/或当扩大到工业规模时太复杂了。迄今还不知道生产(+)-对--2，8-二烯-1-醇或其类似物的工业方法。
因此期望提供一种供打开环氧环的区域选择性的和空间选择性的方法，并由此提供一种供制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇的区域选择性和空间选择性方法。
本发明概要
本发明的一个方面是提供一种将环氧环区域选择性地或空间选择性地打开的方法，该方法包括在至少一种路易斯酸存在下使含环氧环的化合物与至少一种胺反应。
本发明的另一方面是提供一种制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇和其类似物的方法。在优选实施方案中，此方法包括在至少一种路易斯酸存在下使(+)氧化柠檬烯与至少一种胺反应，形成胺加合物中间体。此期望的胺加合物中间体以与其他反应产物的比例大于20∶1而形成。然后将此期望的胺加合物氧化，生成N-氧化物，后者被热解生成(+)-对--2，8-二烯-1-醇。在另一个可供选择的实施方案中，将胺加合物转变为酸的盐，然后碱水解，生成(+)-对--2，8-二烯-1-醇。
这些仅为本发明的两个解释性方面，它们不能被认为是与本发明相联系的无数方面的全部内容。本领域技术熟练人员根据下面的公开的内容对这些方面和其他方面是显而易见的。
本发明的详细描述
提供了一种将环氧环区域选择性地或空间选择性地打开的方法，这种环氧环的一个碳原子是被多取代的。在路易斯酸存在下将具有这种环氧环的化合物与胺反应。在本技术领域中环氧环与仲胺的反应的化学原理是公知的。但是，通过加入路易斯酸催化剂与环氧环的氧原子进行螯合或络合，环氧环的两个碳原子上的部分电荷改变了。实验结果认为，较少取代的碳原子更易于亲核进攻。这使得环氧环能进行区域选择性地和空间选择性地打开。
这一方法能用于制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇及其类似物，此方法如下：
                                             步聚a
式(1a)                                                (主要的)                      (次要的)
                                                       式(2a)                        式(3a)
Figure A20048001097600101
                            步骤b                                      步骤c
式(2a)                                        式(4a)                                        式(5a)
式中R1、R2和R3是H、烷基或芳基；
式中R1是烷基、链烯基或醇。
下面的区域选择性的和空间选择性的制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇的方法的实施例，详细描述了这一方法。
                                        步骤a         (主要的)                (次要的)
式(1b)                                                 式(2b)                  式(3b)
Figure A20048001097600103
                           步骤b                                        步骤c
式(2b)                                        式(4b)                                        式(5b)
式中R1、R2和R3是H、烷基或芳基；
反应步骤(a)包括在至少一种路易斯酸存在下，使顺式和反式(+)氧化柠檬烯(式(1b))的混合物与至少一种胺反应。此胺可以是伯胺，式中R1、R2和R3是H；仲胺，式中R3是H；或叔胺。在伯胺中对R1的选择，在仲胺中对R1和R2的选择及在叔胺中对R1、R2和R3的选择，仅限于R1、R2和R3必须不干扰反应，不仅在化学反应方面，也在空间方面。从实用方面来说，适用的胺包括但不限于这样一类胺，其中R1、R2和R3是含约1～6个碳原子的低级烷基，或芳基。
此路易斯酸可以是和本技术领域公知的含有这样一种要素的任何化合物，此要素是缺乏完全价电子层的双电子。合适的路易斯酸包括但不限于含有金属、主要是卤素、烷基的非质子酸，及其醚络合物。合适的烷基金属卤化物包括MRX，式中R是烷基，优选含1～6个碳原子。M是金属，包括不限于II族金属，而X是卤素。适合的醚络合物包括式MOR的那些，式中M是金属，R是烷基，优选含1～6个碳原子。虽然此金属典型地选自I族碱金属，但是任何合适的金属均可使用。在本发明的一个实施方案中，M选自Li、K和Na，而R选自甲基、乙基、丙基或丁基。
步骤(a)的反应产物是式(2b)和式(3b)胺加合物。步骤(a)导致(+)氧化柠檬烯与伯胺或仲胺的反应的区域选择性和空间选择性的明显改进。仅生成一种主要产物，即所期望的式(2b)。式(2b)以与式(3b)的比例大于20∶1而形成。路易斯酸使得反应能在比先前温度低的温度，典型的是30℃～80℃下进行，在采取LiOAc作为路易斯酸的实施方案中，此温度优选是约50℃。
本发明的另一优点是，(+)-反式-氧化柠檬烯不起反应，能用公知方法容易地回收，因而提供了一种将两种(+)氧化柠檬烯异构体进行非对映异构体分离的方法。式(2b)胺加合物中间体也容易地通过制成酸的盐而进行提纯。合适的酸包括但不限于HCl，使用浓盐酸(37％)。
在步骤(b)中，式(2b)的胺加合物被氧化，生成式(4b)的N-氧化物。在一个优选实施方案中，式(2b)胺加合物在至少一种醇存在下，被过酸例如约30％～50％过氧化氢(H2O2)氧化。合适的醇包括但不限于实用的含约1～6个碳原子的烷醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇，以及支链的，直链的及环状的戊醇和己醇。当此使用的醇是乙醇时，此反应也在相对低的温度约50℃下进行。
在步骤(c)中，式(4b)N-氧化物中间体被热解，生成(+)-对--2，8-二烯-1-醇。此消去叔胺氧化物的热解反应称作Cope消去反应。在优选实施方案中，热解在包含甲苯的溶剂体系中在至少约110℃的温度下进行，或在热解将会发生的任何温度下和给定试验条件下进行。在另一个可供选择的实施方案中，热解反应在存在至少一种颗粒物质如沸石或硅胶的情况下，在甲苯中进行。在优选实施方案中，此颗粒物质是SiO2或分子筛。
本发明中，(+)氧化柠檬烯转变为(+)-对--2，8-二烯-1-醇的总收率典型地为约50％。
将胺加合物转变为(+)-对--2，8-二烯-1-醇或其类似物的另一个可供选择的实施方案说明如下：
式(2b)                                        式(6b)                                      式(5b)
式中R1和R2是H、烷基或芳基；
式中R5是H、芳基或烷基；
式中R4是烷基、链烯基或醇；及
式中X是卤素。
这个可供选择的方法在下面的制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇的实施例中，作了更详细描述。
Figure A20048001097600122
式(2b)                                    式(6b)                                    式(5b)
式(2b)的胺加合物与R5X反应，生成式(6b)的季盐，此季盐然后在碱性条件生成式(5b)的(+)-对--2，8-二烯-1-醇。在一个适用的实施方案中，使用了MeI，说明如下：
Figure A20048001097600131
式(2b)                                       式(6b)                                    式(5b)
将式(2b)的胺加合物转变为式(6b)的季盐，然后在加热下碱水解，生成式(5b)的(+)-对--2，8-二烯-1-醇。
给出下面的实施例以解释本发明的方法，从任何意义上说都不用来限制或限定本发明。
                          实施例
                         实施例1
(1S，2S，4R)-2-(N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇的制备
将40.00g(0.26mol)(+)氧化柠檬烯溶于90ml乙醇并放入250ml三颈圆底烧瓶之中。在3分钟内将28g(0.42mol)无水乙酸锂(LiOAc)分批加至上述混合物中，并在50℃下搅拌约30分钟。将22g(0.26mol)吗啉溶于30ml EtOH，得到清亮溶液，将该溶液用加液漏斗滴加至此反应混合物中，其速度足够慢以维持温度低于60℃。在50℃将此反应混合物搅拌约16小时。
反应结束后，在真空下从反应混合物中将乙醇蒸出，得到浅黄色油状物。然后将此油状物再溶于200ml氯仿中，所得溶液用100ml去离子水洗涤两次，用100ml盐水洗涤一次，最后用无水MgSO4干燥。把固体过滤出去，并在真空下除去溶剂，得到浅黄色油状物。用HPLC分析此反应产物，并与真实样品进行比较。结果表明，此反应产物含有主要产物II，和少量产物III。将主要产物II(1S，2S，4R)-2-N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇用在异丙醇中重结晶的方法再提纯。
1H NMRδH(300mHz，CHCl3)：1.15-1.32(4H，m)，1.52(3H，m)，1.73(3H，s)，1.75(3H，s)，2.05(1H，s)，2.10(1H，d)，2.51(3H，m)，2.75(2H，m)，3.7(4H，m)，4.72(1H，m)，4.9(2H，dd)。13C NMRδH(300mHz，CHCl3)：14.19，20.90，22.34，25.12，26.24，35.71，38.96，45.37，52.01，60.24，67.45，72.68，110.97，145.44。
                          实施例2
(1S，2S，4R)-2-(N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇的制备
按照实施例1所述方法合成(1R)-反式-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，但在反应中用溴化锂替代乙酸锂。得到式I和式II的相似产物混合物，产物II与产物III的比例大于1∶20。产物在异丙醇中重结晶以便再提纯和分离。
                          实施例3
(1S，2S，4R)-2-(N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇的制备
按照实施例1所述方法合成(1S，2S，4R)-2-(N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己醇，但在反应中用氯化锂替代乙酸锂。得到式I和式II的相似产物混合物，产物II与产物III的比例大于1∶20。产物在异丙醇中重结晶以便再提纯和分离。
                          实施例4
(1S，2S，4R)-2-(N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇的制备
按照实施例1所述方法合成(1S，2S，4R)-2-(N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己醇，但在反应中用氧化铝替代乙酸锂。得到式I和式II的相似产物混合物，产物II与产物III的比例大于20∶1。产物在异丙醇中重结晶以便再提纯和分离。
                          实施例5
(1S，2S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-(N-甲基苄基)-环己醇的制备
将10.00g(+)氧化柠檬烯溶于90ml乙醇中，并放入250ml三颈圆底烧瓶之中。往上述混合物中加入7g LiOAc水合物，并在50℃搅拌约30分钟。把20g苄基甲胺溶于30ml EtOH中，并在10分钟内滴加至此反应混合物中。在50℃将此反应混合物连续搅拌约16小时。在真空下将溶剂蒸出，得到浅黄色油状物。把此油状物溶于200ml CHCl3中，并把此溶液用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，并用无水MgSO4干燥。过滤除去固体，除去溶剂，得浅黄色油状物。HPLC分析表明，主要产物是II，含有少量III。在异丙醇中将(1S，2S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-(N-甲基苄基)-环己醇的HCl盐重结晶，而把它提纯。
1H NMRδH(300mHz，CHCl3)：1.53(4H，m)，1.81(3H，s)，1.92(2H，m)，2.35(1H，d)，2.90(3H，s)，3.35(3H，s)，3,70(1H，d)，4.5(2H，dd)，4.93(2H，d)，7.3-7.7(5H，m)。13C NMRδH(300mHz，CHCl3)：22.7，24.5，28.65，39.3，39.5，49.8，50.4，73.9，112.1，128.3，128.41，129.8，133.1，133.4，144.2，165.0。
                            实施例6
(1S，2S，4R)-2-(N-哌啶基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇的制备
按照实施例5中所述的方法合成(1S，2S，4R)-2-(N-哌啶基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇，但使用哌啶作为胺。得到式I和式II的相似产物混合物，产物II与产物III的比例大于1∶20。产物在异丙醇中重结晶以便对产物(1S，2S，4R)-2-(N-哌啶基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇进一步进行提纯和分离。
                             实施例7
(1S，2S，4R)-2-(N-吡咯烷基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇的制备
按照实施例5中所述的方法合成(1S，2S，4R)-2-(N-吡咯烷基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇，但使用吡咯烷作为胺。得到式I和式II的相似产物混合物，产物II与产物III的比例大于1∶20。产物在异丙醇中重结晶以便对产物(1S，2S，4R)-2-(N-吡咯烷基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇进一步进行提纯和分离。
                             实施例8
(1S，2S，4R)-2-(N-二异丙基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇的制备
按照实施例5中所述的方法合成(1S，2S，4R)-2-(N-二异丙基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇，但使用二异丙胺作为胺。得到式I和式II的相似产物混合物，产物II与产物III的比例大于20∶1，产物在异丙醇中重结晶以便对产物(1S，2S，4R)-2-(N-二异丙基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇进一步进行提纯和分离。
                            实施例9
(1S，2S，4R)-2-(N-吗啉基)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-环己醇N-氧化物的制备
将得自实施例1或2的15g式(II)化合物溶于30ml乙醇中，在30分钟内慢慢加入50％H2O2。在50℃下将此反应混合物搅拌约4小时，并用HPLC监控反应进程。当由HPLC所指出的由II转变为III完成之后，往此反应混合物中加入催化量的5％Pd/C，以分解未反应的过氧化氢，将此反应混合物继续搅拌约1小时。检测反应混合物，过氧化物试验条呈阴性。通过过滤除去催化剂，在真空下蒸发溶剂，得到白色固体。
1H NMRδH(300mHz，CHCl3)：1.15-1.32(4H，m)，1.52(3H，m)，1.73(3H，s)，1.75(3H，s)，2.05(1H，s)，2.10(1H，d)，2.51(3H，m)，2.75(2H，m)，3.7(4H.m)，4.72(1H，m)，4.9(2H，dd).)。13C NMRδH(300mHz，CHCl3)：14.19，20.90，22.34，25.12，26.24，35.71，38.96，45.37，52.01，60.24，67.45，72.68，110.97，145.44。
                            实施例10
(1R)-反式-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备
往装有Dean气水分离器和冷凝器的反应器中，装入21g(0.08mol)式(VI)的化合物和265ml甲苯。将5g二氧化硅加至此反应混合物中。把反应混合物加热回流约6小时，随后进行HPLC。反应结束后，将此反应混合物过滤，并在真空下将溶剂蒸发，得到深色油状残余物。通过在真空下在85℃分馏，回收产物(1R)-反式-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，浅黄色油状物。[α]D＝63.9℃(c＝0.325CHCl3).H NMRδH(300mHz，CHCl3)：1.28(3H，s)，1.40-1.66(4H，m)，1.73(3H，s)，1.80-1.86(1H，m)，2.67(1H，m)，4.73(1H，s)，4.78(1H，s)5.67(1H，d，J＝11Hz)，5.68(1H，d，J＝11Hz)。13C NMRδH(300mHz，CHCl3)：20.81，24.82，29.35，36.63，43.42，67.47，110.55，132.23，133.92，148.22。
                            实施例11
(1R)-反式-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备
按照实施例10所述方法合成(1R)-反式-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，但使用4A分子筛代替硅胶。HPLC表明，得到了副产物较少的相似反应产物。通过分馏所得到的上述化合物是无色油状物。
                            实施例12
(1R)-反式-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备
按照实施例10所述方法合成(1R)-反式-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇，但使用Florosil代替硅胶。在反应结束时，HPLC表明，得到相似的深色反应产物混合物。通过分馏回收上述化合物，无色油状物。
从上述描述，本领域技术熟练人员会理解，提供了一种环氧环的区域选择性地和空间选择性地打开的方法。此外，也提供了由(+)氧化柠檬烯制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇的改进的区域选择性和空间选择性方法。本发明的方法比通常方法的步骤少，并产生高比例的所期望的中间体，因此提供了一种容易地和有效地增大规模以便达到商业目的方法。
在详细描述了本发明之后，本领域技术熟练人员将会理解，在不违背本发明的精神实质和范围的情况下，可以对本发明作出改进。因此，不认为本发明的范围受限于所述的这些具体实施例。更确切地说，认为所附的权利要求及其等同物确定本发明的范围。

Claims (23)

1.一种将环氧环区域选择性地或空间选择性地打开的方法，包括在至少一种路易斯酸存在下使含环氧环的化合物与至少一种胺反应。
2.根据权利要求1的方法，其中此至少一种路易斯酸选自烷基金属卤化物类或金属烷基醚类。
3.一种制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇类似物的方法，此方法包括：
式中R1和R2是H、烷基或芳基；
式中R4是烷基、链烯基或醇；
式中步骤(a)包括在至少一种路易斯酸存在下，使式(1a)的(+)氧化柠檬烯类似物与至少一种式R1R2R3N的胺反应，生成式(2a)和式(3a)的胺加合物；
式中步骤(b)包括将式(2a)的胺加合物氧化，生成式(4a)的N-氧化物；以及
式中步骤(c)包括将式(4a)的N-氧化物热解，生成式(5a)的(+)-对--2，8-二烯-1-醇类似物。
4.根据权利要求3的方法，其中此至少一种路易斯酸选自烷基金属卤化物类或金属烷基醚类。
5.一种制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇的方法，此方法包括：
式中R2和R3是H、烷基或芳基；
式中步骤(a)包括在至少一种路易斯酸存在下，使式(1b)的(+)氧化柠檬烯与至少一种式R1R2R3N的胺反应，生成式(2b)和式(3b)的胺加合物；
式中步骤(b)包括将式(2b)的胺加合物氧化，生成式(4b)的N-氧化物；以及
式中步骤(c)包括将式(4b)的N-氧化物热解，生成式(5b)的(+)-对--2，8-二烯-1-醇类似物。
6.根据权利要求5的方法，其中此至少一种胺选自伯胺类，式中R1是烷基或芳基，而R2和R3是氢；仲胺类，式中R1和R2是烷基或芳基，而R3是氢；或叔胺类，式中R1、R2和R3是烷基或芳基。
7.根据权利要求5的方法，其中此至少一种路易斯酸选自烷基金属卤化物类或金属烷基醚类。
8.根据权利要求5的方法，其中此至少一种路易斯酸包括至少一种式MOR的醚，式中M是金属而R是烷基。
9.根据权利要求5的方法，包括将式(2b)的胺加合物与至少一种过酸反应，而使式(2b)的胺加合物氧化，生成式(4b)的N-氧化物。
10.根据权利要求5的方法，包括在至少一种醇中将式(2b)的胺加合物与过氧化氢反应，而使式(2b)的胺加合物氧化，生成式(4b)的N-氧化物。
11.根据权利要求5的方法，包括在至少一种颗粒物质存在下，在包含甲苯的溶剂体系中，使式(4b)的N-氧化物热解，颗粒物质选自沸石或硅胶。
12.根据权利要求5的方法，还包括通过采用与浓酸反应的方式将式(2b)的胺加合物转变为此胺加合物的酸的盐，而回收式(2b)胺加合物。
13.一种制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇类似物的方法，此方法包括：
Figure A2004800109760004C1
式中R1、R2和R3是H、烷基或芳基；
式中R4是烷基、链烯基或醇；
式中R5是H、烷基或芳基；
式中X是卤素；
式中步骤(a)包括在至少一种路易斯酸存在下，使式(1a)的(+)氧化柠檬烯类似物与至少一种式R1R2R3N的胺反应，生成式(2a)和式(3a)的胺加合物；
式中步骤(b)包括将式(2a)的胺加合物转变为式(6a)的酸的盐；以及
式中步骤(c)包括将式(6a)碱热解，生成式(5a)的(+)-对--2，8-二烯-1-醇类似物。
14.根据权利要求13的方法，其中此至少一种胺选自伯胺类，式中R1是烷基或芳基，而R2和R3是氢；仲胺类，式中R1和R2是烷基或芳基，而R3是氢；或叔胺类，式中R1、R2和R3是烷基或芳基。
15.根据权利要求13的方法，其中此至少一种路易斯酸选自烷基金属卤化物类或金属烷基醚类。
16.根据权利要求13的方法，其中R5X是碘甲烷。
17.根据权利要求13的方法，其中此至少一种路易斯酸包括至少一种式MOR的醚，式中M是金属而R是烷基。
18.一种制备(+)-对--2，8-二烯-1-醇类似物的方法，此方法包括：
式中R1、R2和R3是H、烷基或芳基；
式中R5是H、烷基或芳基；
式中X是卤素；
式中步骤(a)包括在至少一种路易斯酸存在下，使式(1b)的(+)氧化柠檬烯与至少一种式R1R2R3N的胺反应，生成式(2b)和式(3b)的胺加合物；
式中步骤(b)包括将式(2b)的胺加合物转变为式(6b)的酸的盐；以及
式中步骤(c)包括将式(6b)碱水解，生成式(5b)的(+)-对--2，8-二烯-1-醇。
19.根据权利要求18的方法，其中此至少一种胺选自伯胺类，式中R1是烷基或芳基，而R2和R3是氢；仲胺类，式中R1和R2是烷基或芳基，而R3是氢；或叔胺类，式中R1、R2和R3是烷基或芳基。
20.根据权利要求18的方法，其中此至少一种路易斯酸选自烷基金属卤化物类或金属烷基醚类。
21.根据权利要求18的方法，其中R5X是MeI。
22.根据权利要求18的方法，其中此至少一种路易斯酸包括至少一种式MOR的醚，式中M是金属而R是烷基。
23.一种非对映异构分离(+)-顺式氧化柠檬烯与(+)-反式柠檬烯的混合物的方法，此方法包括：
在路易斯酸存在下使此混合物与胺反应；及
将不与胺反应的(+)-顺式氧化柠檬烯回收。
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