CN103193838B - 依替米星硫酸盐的假多晶型、其制备方法及其应用 - Google Patents

依替米星硫酸盐的假多晶型、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种新颖的依替米星硫酸盐的假多晶型、其制备方法及其应用。所述假多晶型显示出具有2θ°为5.1±0.2、6.0±0.2、7.0±0.2、7.6±0.2、8.5±0.2、10.9±0.2、12.5±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、21.7±0.2、22.6±0.2、23.2±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、26.0±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2、28.4±0.2、28.8±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。本发明也公开该假多晶型的制备方法以及其在制备治疗人体细菌感染性疾病的药物中的应用。

Description

依替米星硫酸盐的假多晶型、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及新颖的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐(依替米星硫酸盐)的假多晶型I、其制备方法以及其在制备治疗人体细菌感染性疾病的药物中的应用。
背景技术
下式(1)的化合物1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐(通用名为硫酸依替米星，曾用名爱大霉素、抗生素89-07)适用于治疗人体细菌感染性疾病，例如肠胃感染或皮肤感染。
硫酸依替米星是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素。
在CN 1100467A中硫酸依替米星发明人赵敏等报道了该新药的化学结构、制备方法、药物剂型及药理学研究成果。但其制备方法中使用在大孔树脂分离纯化、成盐后冻干得到无定型药物成品。并未提及该化合物硫酸盐的熔点及其晶型。
另有CN 101928311A和CN 101928312A公开了1-N-乙基庆大霉素C1a及1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，但其中也未提及该化合物及其硫酸盐的熔点及晶型。其他国内外专利也未发现有此化合物多晶型的报道。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种新颖的1-N-乙基庆大霉素C1a的假多晶型，并将该假多晶型命名为假多晶型I，其特征在于，所述多晶型I显示出具有2θ°为5.1±0.2、6.0±0.2、7.0±0.2、7.6±0.2、8.5±0.2、10.9±0.2、12.5±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、21.7±0.2、22.6±0.2、23.2±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、26.0±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2、28.4±0.2、28.8±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。
其中“±0.2”为允许的测量误差范围。
本发明所述“假多晶型”是指药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物；也可指溶剂化物，当溶剂是水时，特指水溶剂化物或水合物结晶。
本发明1-N-乙基庆大霉素C1a的假多晶型I的特征在于其X射线粉末衍射图谱具有上述2θ°表示的特征峰，其相对强度接近于下列数值：
2θ° 相对强度
5.1 16.6
6.0 100.0
7.0 32.4
7.6 8.2
8.5 71.6
10.9 46.4
12.5 7.5
13.1 19.1
13.7 10.9
15.5 10.6
16.0 14.8
16.6 7.3
17.2 9.5
17.6 27.8
19.4 9.7
19.9 41.4
20.1 40.2
20.5 41.0
21.7 26.3
22.6 10.1
23.2 22.1
24.0 13.3
24.5 63.9
26.0 19.4
26.7 19.4
27.1 22.8
27.6 26.8
28.4 13.3
28.8 19.9
此处的术语“接近”是指相对强度测量值的不确定性。本领域技术人员懂得相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度值可以例如在±50％范围内改变或优选在±20％范围内改变。
上述晶体假多晶型I具有图1所示的X射线粉末衍射图谱、图2所示的差热分析(DSC)图谱及图3所示的热重分析(TGA)图谱。
上述晶体假多晶型I可以用热重分析(TGA)描述特征。所以，本发明的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的多晶型I，其特征在于加热至150℃时，其呈阶梯型失重，失重比例为18％-24％左右。
此假多晶型I的另一特征是失重物为水，因此其是依替米星硫酸盐的水合物或水溶剂化物。其结构简式为(C21H43N5O7)2·5H2SO4·(H2O)n，n＝17.5-22.5。由于每次形成的水合物结晶含水量不固定，推测其一分子硫酸盐应含17.5-22.5个水分子，优选19和20个水分子。
本发明的第二个目的是提供一种制备上述晶体假多晶型I的方法，所述方法包括在甲醇、乙醇、二甲亚砜三种溶剂中的任意一种或多种以任意比例与水相混合的混合液中滴加硫酸水溶液使1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐析出结晶及重结晶的步骤。
根据本发明一个优选的实施方式，所述硫酸水溶液的浓度为1-14.8mol/L之间任意浓度，优选4-8mol/L。
根据本发明一个优选的实施方式，所述溶剂的优选方法有：3∶1-6∶1之间的甲醇水混合液、1∶1-3∶1之间的乙醇水混合液、3∶1-10∶1的二甲亚砜水混合液、甲醇∶乙醇∶水(甲醇20％-40％，乙醇20％-40％，水10％-20％)(V/V)。
根据本发明一个特别优选的实施方式，该方法可以包括以下步骤：
a)将1-N-乙基庆大霉素C1a、部分成硫酸盐的1-N-乙基庆大霉素C1a(pH 6.5-8.0)或市售硫酸盐1-N-乙基庆大霉素C1a原料制成100mg/mL水溶液至其饱和水溶液之间的任一溶液，优选浓度为200-800mg/mL，最优浓度为400-600mg/mL；
b)加入一定量的甲醇、乙醇、二甲亚砜三种溶剂中的任意一种或多种以任意比例与水相混合的混合液，充分混匀；
c)然后在搅拌下滴加1-14.8mol/L浓度之间的任一硫酸水溶液，滴加至母液最终pH在4.0-6.5之间；
d)过滤母液获得结晶固体颗粒，并真空干燥。
根据本发明一个优选的实施方式，该方法在-20℃-80℃，优选0℃-60℃的温度下进行。
当通过上述方法制备时，将得到上述晶体多晶型I。
本发明的第三个目的是提供所述1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的假多晶型I在制备治疗对本品敏感的绿脓杆菌，变形杆菌，沙雷氏菌属等引起的下列感染以及GM、卡那霉素(KM)、甲氧西林、阿米卡星(AMK)等多种药物耐药的大肠杆菌属，克雷伯氏菌属，葡萄球菌属引起的下列感染：败血症，支气管炎，支气管扩张症，肺炎，腹膜炎，肾盂肾炎，膀胱炎等症的药物中的应用。
优选所述的细菌感染性疾病为败血症，支气管炎，支气管扩张症，肺炎，腹膜炎，肾盂肾炎，膀胱炎。
本发明所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的假多晶型I由于是此化合物报道的第一种晶型。与冷冻干燥的无定型比较，吸湿性要减小很多。并且在热力学上更加稳定。但其溶解性比无定型略差。另外，其体外生物活性检测显示，假多晶I比无定型的抑菌活性略高。
附图说明
图1A是本发明实施例1所得假多晶型I的X射线粉末衍射(PXRD)图谱；图1B是本发明实施例1和实施例9所得的假多晶型I的X射线粉末衍射(PXRD)图谱对比；
图2是本发明实施例1、3和6所得假多晶型I的差热分析(DSC)图谱；
图3是本发明实施例1所得假多晶型I的热重分析(TGA)图谱；
图4是本发明实验例2所得假多晶型I的体外抑菌活性实验照片。
具体实施方式
以下实施例中X射线粉末衍射的具体测定条件为：采用Bruker D8ADVANCE仪测定。测定条件如下：CuKa 40Kv 40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°-80°，室温。
DSC具体测定条件为：采用TA-Q2000仪测定，起始温度30℃，终点温度300℃，升温速度10℃/min。
TGA具体测定条件为：采用TA-Q500仪测定，起始温度30℃，终点温度300℃，升温速度10℃/min。
实施例1
将2g的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐溶解于10ml水中，并加入到反应釜中。然后向反应釜中加入30ml甲醇，在搅拌下维持温度40℃。并向反应釜中滴加4mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为5.0。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体1.3g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱(图2上部实线)及TGA图谱(图3)确定为假多晶型I。该多晶型I显示出具有2θ°为约5.1、6.0、7.0、7.6、8.5、10.9、12.5、13.1、13.7、15.5、16.0、16.6、17.2、17.6、19.4、19.9、20.1、20.5、21.7、22.6、23.2、24.0、24.5、26.0、26.7、27.1、27.6、28.4和28.8表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱(图1A及图1B下部实线)。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例2
将6g的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐溶解于10ml水中，并加入到反应釜中。然后向反应釜中加入60ml甲醇，在搅拌下维持温度40℃。并向反应釜中滴加4mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为4.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体7.5g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例3
将6g的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐溶解于10ml水中，并加入到反应釜中。然后向反应釜中加入20ml乙醇，在搅拌下维持温度60℃。并向反应釜中滴加6mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为6.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体6.4g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱(图2中间实线)确认及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例4
将8g的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐溶解于10ml水中，并加入到反应釜中。然后向反应釜中加入40ml甲醇和20ml乙醇，在搅拌下维持温度20℃。并向反应釜中滴加6mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为5.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体8.8g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例5
将6g的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐溶解于10ml水中，并加入到反应釜中。然后向反应釜中加入40ml甲醇和20ml二甲亚砜，在搅拌下维持温度20℃。并向反应釜中滴加6mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为5.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体6.7g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例6
将6g的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐溶解于10ml水中，并加入到反应釜中。然后向反应釜中加入60ml二甲亚砜，在搅拌下维持温度30℃。并向反应釜中滴加2mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为5.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体6.2g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱(图2下部虚线)确认及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例7
将部分成硫酸盐的1-N-乙基庆大霉素C1a固体6g溶解于10ml水中(pH6.5)或含有其组分的水溶液，加入到反应釜中。然后向反应釜中加入60ml甲醇，在搅拌下维持温度30℃。并向反应釜中滴加4mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为5.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体6.2g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例8
部分成硫酸盐的1-N-乙基庆大霉素C1a固体6g溶解于10ml水中(pH7.0)或含有其组分的水溶液，加入到反应釜中。然后向反应釜中加入60ml二甲亚砜，在搅拌下维持温度30℃。并向反应釜中滴加4mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为5.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体6.6g。干燥产物用X射线粉末衍射、DSC图谱及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实施例9
将部分成硫酸盐的1-N-乙基庆大霉素C1a固体6g溶解于10ml水中(pH8.0)或含有其组分的水溶液，加入到反应釜中。然后向反应釜中加入60ml甲醇，在搅拌下维持温度0℃。并向反应釜中滴加4mol/L的硫酸水溶液，调节至母液最终pH为5.5。搅拌1h后过滤，得到干燥结晶性固体6.9g。干燥产物用X射线粉末衍射(图1B上部实线)、DSC图谱及TGA图谱确定为假多晶型I。测得该假多晶型I的熔点为114℃-133℃。
实验例1：测定硫酸依替米星无定型粉末和假多晶型I的吸湿性
分别取硫酸依替米星无定型粉末和多晶型10.1005g和0.1026g，放置在25℃，湿度40％环境中90min，分别增重10.3％和3.5％。结果表明，假多晶型I比无定型在室温下更加稳定，不易吸湿。
实验例2：比较硫酸依替米星无定型粉末和假多晶型I的体外抑菌活性
分别称量10mg硫酸依替米星无定型粉末和假多晶型I晶体溶于10mL蒸馏水中。然后分别稀释10倍，备用。并分别将上述稀释液取10μL浸润直径为10mm的纸片，晾干。最后将上述纸片放置在已接种枯草芽孢杆菌ATCC6633的琼脂平板表面，将培养皿置37℃培养24h，观察纸片周围有无抑菌环，并测量抑菌圈的直径。
样品 抑菌圈直径
无定型粉末 12.8mm
假多晶型I 14.0mm
实施例3：比较硫酸依替米星无定型粉末和假多晶型I在水中的溶解性和溶解速度
将800mg依替米星硫酸盐无定型粉末加入1100ml水中，再加入710ml甲醇时，有结晶性固体析出，溶液呈饱和状态。另将750mg硫酸依替米星硫酸盐假多晶型I加入1100ml水中，在加入680ml甲醇，有大量固体未溶解；但超声20min后，只有很少量固体未溶解，溶液呈饱和状态。
以上结果说明假多晶型I的溶解性和溶解速度要低于无定型粉末。主要是由于假多晶型I中含结晶水且需要破坏晶格，溶解性和速度都要慢。

Claims (5)

1.1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的假多晶型，其特征在于，所述假多晶型显示出具有2θ°为5.1±0.2、6.0±0.2、7.0±0.2、7.6±0.2、8.5±0.2、10.9±0.2、12.5±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.5±0.2、16.0±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、17.6±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、20.1±0.2、20.5±0.2、21.7±0.2、22.6±0.2、23.2±0.2、24.0±0.2、24.5±0.2、26.0±0.2、26.7±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2、28.4±0.2、28.8±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；且其相对强度为下列数值：
其是依替米星硫酸盐的水合物或水溶剂化物，其结构式为(C21H43N5O7)2·5H2SO4·(H2O)n，n＝19。
2.如权利要求1所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的假多晶型，其特征在于，其加热至150℃时，其呈阶梯型失重，失重比例为19.15％。
3.权利要求1或2所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的假多晶型的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a)将1-N-乙基庆大霉素C1a、部分成硫酸盐的1-N-乙基庆大霉素C1a或硫酸盐1-N-乙基庆大霉素C1a原料制成100mg/mL水溶液至其饱和水溶液之间的任一溶液；
b)加入选自3∶1-6∶1的甲醇水混合液、1∶1-3∶1的乙醇水混合液、3∶1-10∶1的二甲亚砜水混合液、甲醇20％-40％∶乙醇20％-40％∶水10％-20％的混合液，充分混匀；
c)搅拌下滴加1-14.8mol/L浓度的任一硫酸水溶液，滴加至母液最终pH在4.0-6.5之间；
d)过滤母液获得结晶固体颗粒，并真空干燥。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于该方法在-20℃-80℃的温度下进行。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于a)步骤中所述部分成硫酸盐的1-N-乙基庆大霉素C1a的pH为6.5-8.0。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106491515A (zh) * 2016-12-23 2017-03-15 常州润诺生物科技有限公司 一种复方硫酸依替米星的口服制剂及其制备方法与应用
CN109096347B (zh) * 2018-09-20 2022-03-08 无锡济煜山禾药业股份有限公司 一种高纯度的3,2`,6`-三-N-乙酰基庆大C1a碱（P1）纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1100467A (zh) * 1993-04-23 1995-03-22 江苏省微生物研究所 1-n-乙基庆大霉素衍生物及其制备方法
US20090155387A1 (en) * 2006-08-25 2009-06-18 Hesheng Zhang Stable pharmaceutical composition comprising beta-lactam antibiotic and ion-chelating agent
CN101928312A (zh) * 2010-03-26 2010-12-29 常州方圆制药有限公司 1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1100467A (zh) * 1993-04-23 1995-03-22 江苏省微生物研究所 1-n-乙基庆大霉素衍生物及其制备方法
US20090155387A1 (en) * 2006-08-25 2009-06-18 Hesheng Zhang Stable pharmaceutical composition comprising beta-lactam antibiotic and ion-chelating agent
CN101928312A (zh) * 2010-03-26 2010-12-29 常州方圆制药有限公司 1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
硫酸依替米星合成工艺的改进;薛春霞等;《齐鲁药事》;20050228;第24卷(第2期);第106-108页 *
硫酸依替米星合成工艺研究;陆玉峰;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕） 工程科技I辑》;20041215;第4-6、16-17页 *

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