CN106491515A - 一种复方硫酸依替米星的口服制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种复方硫酸依替米星的口服制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种复方硫酸依替米星的口服制剂及其制备方法与应用。所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.066‑6.6重量份，盐酸普鲁卡因0.33‑33重量份，补液盐0.12‑12重量份，辅料5.2‑520重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。复方硫酸依替米星的口服制剂，在制备治疗青少年、儿童敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、肠炎等肠道感染性疾病、手术前清洗肠腔、幽门螺旋杆菌相关的胃炎药物中的应用中，有着极佳的疗效，本发明克服硫酸依替米星口味苦、溶液不稳定、安全性存在争议的缺陷，从而提供一种复方硫酸依替米星的口服制剂。

Description

一种复方硫酸依替米星的口服制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种复方硫酸依替米星的口服制剂及其制备方法与应用。
技术背景
盐酸普鲁卡因注射液，局部麻醉药。用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰椎麻醉、硬膜外麻醉及封闭疗法等。
硫酸依替米星，属氨基糖苷类抗生素。现在上市的产品主药是注射给药，主要用于大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、流感嗜血杆菌、沙门杆菌、志贺杆菌、奈瑟球菌等革兰阴性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮肤和软组织、骨和关节、腹腔、创伤等部位感染，也适用败血症。本品主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、枸椽酸杆菌、沙雷菌属、流感杆菌等革兰阴性杆菌所致的败血症以及呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织、骨和关节、腹腔、创伤等部位的严重感染。但是硫酸依替米星具有一定的耳毒性和肾毒性，限制了其使用的范围。
在我国小儿腹泻属第二常见病，仅次于上呼吸道感染，腹泻中又以细菌性肠炎占比例最大，且对儿童生命健康危害极大，在第三世界国家长期占据疾病致死原因的第一位。由于细菌耐药的不断增加及小儿生理特点决定了抗生素使用的局限性，如喹诺酮类抗生素具有骨骼生长抑制的作用，FDA发表声明儿童严禁使用喹诺酮类抗生素。目前头孢物被推到细菌性肠炎治疗的最前沿，但是耐药菌的不断出现，急需新的抗生素产品。
因此，急需要寻找一种既能治疗儿童儿童耐药细菌性肠炎，又具有安全性和良好口感的药物。
发明详述
本发明解决的技术问题在于克服硫酸依替米星口味苦、溶液不稳定、安全性存在争议的缺陷，从而提供一种硫酸依替米星的口服制剂，该口服制剂用于解决儿童耐药细菌性肠炎的技术难题。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供一种硫酸依替米星的口服制剂，所述硫酸依替米星的口服制剂包括：片剂、颗粒剂、干混悬剂、糖浆剂、口服溶液、混悬剂、滴剂。
所述硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.33-33重量份，盐酸普鲁卡因1.65-165重量份，补液盐0.6-60重量份。
所述硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.066-6.6重量份，盐酸普鲁卡因0.33-33重量份，补液盐0.12-12重量份。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂包括口服固体制剂和口服液体制剂。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.33-33重量份，盐酸普鲁卡因1.65-165重量份，补液盐0.6-60重量份，辅料5.2-520重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.066-6.6重量份，盐酸普鲁卡因0.33-33重量份，补液盐0.12-12重量份，辅料5.2-520重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料，其中补液盐选自钾盐、钠盐、钠盐与钾盐的任一比例组合物；其中补液盐进一步选自氯化钾、氯化钠、氯化钾与氯化钠的任一比例组合物；其中补液盐更进一步选自氯化钾。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料，其中辅料包括调味剂、防腐剂、增稠剂、缓冲剂、非水性溶剂、色素、抗氧剂一种或者多种组合物。
本发明所述的调味剂包括：山梨醇、蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜菊糖、阿司帕坦、水果味香精(如桔子香精、杏仁香精、苹果香精、菠萝香精、柠檬香精、草莓香精、薄荷香精等)。其中调味剂进一步选自山梨醇、水果味香精。
本发明所述的防腐剂包括：苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾，尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。其中防腐剂进一步选自苯甲酸。
本发明所述的增稠剂包括：微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甘油、高果糖浆。其中增稠剂进一步选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甘油、高果糖浆。其中增稠剂更进一步选自羟乙基纤维素、甘油、高果糖浆。
本发明所述的缓冲剂包括：柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、氯化铵、醋酸、醋酸铵。其中缓冲剂更进一步选自柠檬酸、柠檬酸钠。
本发明所述的非水性溶剂包括：丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇。其中非水性溶剂更进一步选自丙二醇。
本发明所述的色素包括：苏木、甜菜红、胭脂红、姜黄、胡萝卜素、松叶兰、乌饭树叶、叶绿酸铜钠盐、焦糖、氧化铁(棕红色)、苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝、日落黄、水果红色素。其中色素更进一步选自水果红色素。
本发明所述的抗氧剂包括：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸。其中抗氧剂更进一步选自亚硫酸钠。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，补液盐2-18重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，辅料17.3-156重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，补液盐0.4-3.6重量份，辅料17.3-156重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。.
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，氯化钾2-18重量份，辅料17.3-156重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，氯化钾0.4-3.6重量份，辅料17.3-156重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，氯化钠2-18重量份，辅料17.3-156重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，氯化钠0.4-3.6重量份，辅料17.3-156重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾2-18重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾0.4-3.6重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钠2-18重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钠0.4-3.6重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾1-9重量份，氯化钠1-9重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾0.2-1.8重量份，氯化钠0.2-1.8重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，微晶纤维素0.17-1.5重量份，羧甲基纤维素钠0.17-1.5重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾2-18重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，微晶纤维素0.17-1.5重量份，羧甲基纤维素钠0.17-1.5重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾0.4-3.6重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星3.3重量份，盐酸普鲁卡因16.5重量份，羟乙基纤维素1重量份，山梨醇10重量份，高果糖浆20重量份，甘油15重量份，丙二醇5重量份，氯化钾6重量份，苯甲酸0.2重量份，柠檬酸钠0.1重量份，无水柠檬酸0.15重量份，亚硫酸钠0.2重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
所述硫酸依替米星的口服液体制剂原料包括：硫酸依替米星0.66重量份，盐酸普鲁卡因3.3重量份，羟乙基纤维素1重量份，山梨醇10重量份，高果糖浆20重量份，甘油15重量份，丙二醇5重量份，氯化钾1.2重量份，苯甲酸0.2重量份，柠檬酸钠0.1重量份，无水柠檬酸0.15重量份，亚硫酸钠0.2重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
本发明还提供一种上述复方硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取定量份的硫酸依替米星、盐酸普鲁卡因、羟乙基纤维素、山梨醇、高果糖浆、甘油、丙二醇、氯化钾、苯甲酸、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠、水果红色素、水果香精，量取纯化水，备用。
2)将选定的山梨醇、高果糖浆、氯化钾、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠加入适量的纯化水中，搅拌至溶解，得溶液A；
3)搅拌下，将选定重量份的羟乙基纤维素、甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加热至沸腾，搅拌，得溶液B；
4)将所述溶液B降温至80-90℃，然后加入选定重量份的苯甲酸，搅拌得溶液C；
5)将所述溶液C降温至60-70℃，然后加入选定重量份的硫酸依替米星、盐酸普鲁卡因，搅拌得溶液D；
6)将所述溶液D降温至35-45℃，然后加入选定重量份的水果红色素、水果香精，搅拌溶解，纯化水加至100体积份，灌装，即得。
本发明还提供一种上述复方硫酸依替米星的口服液体制剂、或上述制备的复方硫酸依替米星的口服液体制剂在制备治疗敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、肠炎等肠道感染性疾病药物中的应用。其中敏感菌包括且不限于：大肠杆菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、绿脓杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆菌、沙门氏菌、幽门螺旋杆菌和志贺菌等革兰阴性菌；金黄色葡萄球菌以及青霉素类耐药的金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌。
本发明还提供一种上述复方硫酸依替米星的口服液体制剂、或上述制备的硫酸依替米星的口服液体制剂在制备治疗幽门螺旋杆菌相关的胃炎药物中的应用。
本发明还提供一种上述复方硫酸依替米星的口服液体制剂、或上述制备的复方硫酸依替米星的口服液体制剂在制备治疗青少年、儿童敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、肠炎等肠道感染性疾病药物中的应用。
本发明还提供一种上述复方硫酸依替米星的口服液体制剂、或上述制备的复方硫酸依替米星的口服液体制剂在青少年、儿童手术前清洗肠腔药物中的应用。
本发明还提供一种上述复方硫酸依替米星的口服液体制剂、或上述制备的复方硫酸依替米星的口服液体制剂在制备治疗青少年、儿童幽门螺旋杆菌相关的胃炎药物中的应用。
本发明所述的儿童指的是0-16岁的青少年、儿童，优选1-12岁的儿童。
本发明所述的复方硫酸依替米星的口服液体制剂，把复方硫酸依替米星通过口服给药，硫酸依替米星口服几乎不吸收。在加速稳定性考察中放置1个月、3个月、6个月，降低了氧化杂质的产生，从而提高了该药物的稳定性，提高了该药物使用的安全性。复方硫酸依替米星结合氯化钾增加了青霉素耐药菌的敏感性，恢复了肠内益生菌菌群。本发明所述的硫酸依替米星的口服液体制剂具有较好的口感，克服了硫酸依替米星自身的苦味，便于儿童服用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料为：硫酸依替米星33g(3300万单位)，盐酸普鲁卡因165g，羟乙基纤维素10g，山梨醇100g，高果糖浆200g，甘油150g，丙二醇50g，氯化钾60g，苯甲酸2g，柠檬酸钠1g，无水柠檬酸1.5g，亚硫酸钠2g，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至1000mL体积。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法为：
1)称取选定量的硫酸依替米星、盐酸普鲁卡因、羟乙基纤维素、山梨醇、高果糖浆、甘油、丙二醇、氯化钾、苯甲酸、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠、水果红色素、水果香精，量取纯化水，备用。
2)将选定重量的山梨醇、高果糖浆、氯化钾、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠加入适量的纯化水中，搅拌20min至溶解，得溶液A；
3)搅拌下，将选定重量的羟乙基纤维素、甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加热至沸腾，搅拌30min，得溶液B；
4)将所述溶液B降温至80-90℃，然后加入选定重量的苯甲酸，搅拌20min得溶液C；
5)将所述溶液C降温至60-70℃，然后加入选定重量的硫酸依替米星、盐酸普鲁卡因，搅拌10min得溶液D；
6)将所述溶液D降温至35-45℃，然后加入选定重量的水果红色素、水果香精，搅拌溶解，纯化水加至1000mL体积，灌装，即得。
实施例2
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“羟乙基纤维素10g”替换为“微晶纤维素5g，羧甲基纤维素钠5g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：“羟乙基纤维素10g”替换为“微晶纤维素5g，羧甲基纤维素钠5g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例3
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“甘油150g”替换为“甘油250g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：由“甘油150g”替换为“甘油250g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例4
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“高果糖浆200g”替换为“高果糖浆100g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：由“高果糖浆200g”替换为“高果糖浆100g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例5
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“氯化钾60g”替换为“氯化钠60g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：由“氯化钾60g”替换为“氯化钠60g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例6
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“氯化钾60g”替换为“氯化钠30g，氯化钾30g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：由“氯化钾60g”替换为“氯化钠30g，氯化钾30g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例7
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“氯化钾60g”替换为“氯化钾30g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：由“氯化钾60g”替换为“氯化钾30g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例8
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“氯化钾60g”替换为“氯化钾120g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：由“氯化钾60g”替换为“氯化钾120g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例9
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：将由“氯化钾60g”替换为“氯化钾180g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：由“氯化钾60g”替换为“氯化钾180g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例10
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料为：硫酸依替米星6.6g(660万单位)，盐酸普鲁卡因33g，羟乙基纤维素10g，山梨醇100g，高果糖浆200g，甘油150g，丙二醇50g，氯化钾12g，苯甲酸2g，柠檬酸钠1g，无水柠檬酸1.5g，亚硫酸钠2g，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至1000mL体积。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法为：
1)称取选定量的硫酸依替米星、羟乙基纤维素、山梨醇、高果糖浆、甘油、丙二醇、氯化钾、苯甲酸、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠、水果红色素、水果香精，量取纯化水，备用。
2)将选定重量的山梨醇、高果糖浆、氯化钾、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠加入适量的纯化水中，搅拌20min至溶解，得溶液A；
3)搅拌下，将选定重量的羟乙基纤维素、甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加热至沸腾，搅拌30min，得溶液B；
4)将所述溶液B降温至80-90℃，然后加入选定重量的苯甲酸，搅拌20min得溶液C；
5)将所述溶液C降温至60-70℃，然后加入选定重量的硫酸依替米星、盐酸普鲁卡因33g，搅拌10min得溶液D；
6)将所述溶液D降温至35-45℃，然后加入选定重量的水果红色素、水果香精，搅拌溶解，纯化水加至1000mL体积，灌装，即得。
实施例11
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“羟乙基纤维素10g”替换为“微晶纤维素5g，羧甲基纤维素钠5g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：“羟乙基纤维素10g”替换为“微晶纤维素5g，羧甲基纤维素钠5g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例12
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“甘油150g”替换为“甘油250g”，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：由“甘油150g”替换为“甘油250g”，其余操作步骤与实施例10相同。
实施例13
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“高果糖浆200g”替换为“高果糖浆100g”，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：由“高果糖浆200g”替换为“高果糖浆100g”，其余操作步骤与实施例10相同。
实施例14
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“氯化钾12g”替换为“氯化钠12g”，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：由“氯化钾12g”替换为“氯化钠12g”，其余操作步骤与实施例10相同。
实施例15
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“氯化钾12g”替换为“氯化钠6g，氯化钾6g”，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：由“氯化钾12g”替换为“氯化钠6g，氯化钾6g”，其余操作步骤与实施例1相同。
实施例16
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“氯化钾12g”替换为“氯化钾6g”，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：由“氯化钾12g”替换为“氯化钾6g”，其余操作步骤与实施例10相同。
实施例17
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“氯化钾12g”替换为“氯化钾24g”，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：由“氯化钾12g”替换为“氯化钾24g”，其余操作步骤与实施例10相同。
实施例18
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：将由“氯化钾12g”替换为“氯化钾30g”，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：由“氯化钾12g”替换为“氯化钾30g”，其余操作步骤与实施例10相同。
对比例1
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：去除氯化钾，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：去除氯化钾，其余操作步骤与实施例1相同。
对比例2
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：去除氯化钾，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：去除氯化钾，其余操作步骤与实施例10相同。
对比例3
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料为：硫酸依替米星33g，盐酸普鲁卡因165g，山梨醇100g，氯化钾60g，苯甲酸2g，柠檬酸钠1g，无水柠檬酸1.5g，亚硫酸钠2g，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至1000mL体积。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法为：
1)称取选定量的硫酸依替米星、盐酸普鲁卡因、山梨醇、苯甲酸、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠、水果红色素、水果香精，量取纯化水，备用。
2)将选定重量的山梨醇、柠檬酸钠、无水柠檬酸、亚硫酸钠加入适量的纯化水中，搅拌20min至溶解，得溶液A；
3)将所述溶液A降温至80-90℃，然后加入选定重量的苯甲酸，搅拌20min得溶液B；
5)将所述溶液B降温至60-70℃，然后加入选定重量的硫酸依替米星、盐酸普鲁卡因，搅拌10min得溶液C；
6)将所述溶液C降温至35-45℃，然后加入选定重量的水果红色素、水果香精，搅拌溶解，纯化水加至1000mL体积，灌装，即得。
对比例4
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的原料与对比例3区别仅在于：由“硫酸依替米星33g(3300万单位)，盐酸普鲁卡因165g、氯化钾60g”替换为“硫酸依替米星6.6g(660万单位)，盐酸普鲁卡因165g、氯化钾12g”，其余原料及其重量与对比例3相同。
本实施例硫酸依替米星的口服液体制剂的制备方法与对比例3的区别仅在于：由“硫酸依替米星33g(3300万单位)，盐酸普鲁卡因165g、氯化钾60g”替换为“硫酸依替米星6.6g(660万单位)，盐酸普鲁卡因165g、氯化钾12g”，其余操作步骤与对比例3相同。
对比例5
本实施例硫酸奈替米星的口服液体制剂的原料与实施例1区别仅在于：去除盐酸普鲁卡因，其余原料及其重量与实施例1相同。
本实施例硫酸奈替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例1的区别仅在于：去除盐酸普鲁卡因，其余操作步骤与实施例1相同。
对比例6
本实施例硫酸奈替米星的口服液体制剂的原料与实施例10区别仅在于：去除盐酸普鲁卡因，其余原料及其重量与实施例10相同。
本实施例硫酸奈替米星的口服液体制剂的制备方法与实施例10的区别仅在于：去除盐酸普鲁卡因，其余操作步骤与实施例10相同。
实验例1稳定性考察
分别以实施例1-18和对比例1-4制备硫酸依替米星的口服液体制剂为供试品，分别测定其在高温60℃下硫酸依替米星纯度。纯度检测方法参照2010年药典硫酸依替米星有关物质检查项。
表1稳定性考察数据
由表1可知，与对比例3-4比较，实施例1-18均表现出明显的热稳定性。实施例1-18加速30天纯度数值变化较小，说明本发明硫酸依替米星的口服液体制剂提高了硫酸依替米星稳定性。与对比例1-2比较，实施例1-18稳定性更好，说明氯化钾对硫酸依替米星口服液体制剂的稳定性有一定的提高作用。
实验例2胃炎治疗
(一)、资料与方法
1、对象 选择来自上海新华医院门诊的幽门螺旋杆菌阳性胃炎患儿120例，随机分为实验组64例和对照组56例。患儿最小1岁，最大12岁：男64例，女56例，两组男女性别及年龄差异均无统计学意义(P＞0.05)。
2、对照组：按照对比例1-6制备硫酸依替米星的口服液体制剂，每8个患儿服用一个对比例的组合物，共6组
3、实验组：按照实施例1、2、3、7、10、11、12、17制备硫酸依替米星的口服液体制剂。每8个患儿服用一个实施例的组合物，共8组。
4、剂量：
实施例1、2、3、7，和对比例1、3剂量：
一次用量：年龄1-3岁，体重10-15kg，硫酸依替米星33-50mg(3.3-5万单位)，体积1-1.5ml；年龄4-6岁，体重16-21kg，硫酸依替米星50-66mg(6-6.6万单位)，体积1.5-2ml；年龄7-12岁，体重22-27kg，硫酸依替米星66-80mg(6-8万单位)，体积2-2.4ml。每日三次，1周为一个疗程。
实施例10、11、12、17，和对比例2、4剂量：
一次用量：年龄1-3岁，体重10-15kg，硫酸依替米星33-50mg(3.3-5万单位)，体积5-7.5ml；年龄4-6岁，体重16-21kg，硫酸依替米星50-66mg(6-6.6万单位)，体积7.5-10ml；年龄7-12岁，体重22-27kg，硫酸依替米星66-80mg(6-8万单位)，体积10-12ml。每日三次，1周为一个疗程。
4、疗效判定治疗一个疗程后检测，显效：幽门螺旋杆菌清除率大于95％，全身症状消失；有效：幽门螺旋杆菌清除率80％-95％，全身症状缓解；无效：幽门螺旋杆菌清除率小于80％，全身症状仍然存在甚至有加重趋势。
5、统计学方法所有数据进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
(二)、实验结果
1、患儿的治疗总体效果见表2。
治疗后实验组患儿显效63例，有效0例，总有效率为98.4％，显效率98.4％；总有效率差异有统计学意义(P＜0.05)。
表2两组患儿的治疗效果
由表2数据看出，实验组治疗幽门螺旋杆菌感染效果显著优于对照组。盐酸普鲁卡因缺失的对比例5和对比例6都有效，显效率下降；氯化钾缺失的组别即对比例1和对比例2治疗效果最差。
2、实验组患儿治疗的具体结果见表3
表3实验组患儿的具体治疗效果
由表3可以看出，硫酸奈替米星组合盐酸普鲁卡因、氯化钾对幽门螺旋杆菌感染的治疗效果最优。
(三)监测硫酸依替米星血液分布
全自动荧光偏振免疫分析仪，美国雅培公司。
监测实施例1和实施例10两组儿童硫酸依替米星体内血液分布。方法：首次给药1、2小时后采静脉血1.0mL于肝素抗凝管内，离心(4000r/min)10min，取血浆全自动荧光偏振免疫分析仪测定硫酸依替米星浓度，该方法的测定范围是0.01-50μg/mL。
结果：实施例1和实施例10两组硫酸依替米星血液浓度均低于0.01μg/mL，说明实施例1和实施例10制备的硫酸依替米星口服溶液具有较好的安全性和耐受性。
本发明公开和揭示的一种治疗青少年、儿童敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、肠炎等肠道感染性疾病、手术前清洗肠腔、幽门螺旋杆菌相关的胃炎硫酸依替米星组合物配方、制备工艺及试验手段，但是本领域技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法改动，更具体地说，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (11)

1.一种复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.066-33重量份，盐酸普鲁卡因0.33-165重量份，补液盐0.12-60重量份。
2.如权利要求1所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述补液盐选自钾盐、钠盐、钠盐与钾盐的任一比例组合物；其中补液盐进一步选自氯化钾、氯化钠、氯化钾与氯化钠的任一比例组合物；其中补液盐更进一步优选氯化钾。
3.如权利要求1所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.33-33重量份，盐酸普鲁卡因1.65-165重量份，补液盐0.6-60重量份，辅料5.2-520重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
4.如权利要求1所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.066-6.6重量份，盐酸普鲁卡因0.33-33重量份，补液盐0.12-12重量份，辅料5.2-520重量份，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
5.如权利要求4所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星1.1-9.9重量份，盐酸普鲁卡因5.5-49.5重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾2-18重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
6.如权利要求4所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.22-1.98重量份，盐酸普鲁卡因1.1-9.9重量份，羟乙基纤维素0.33-3重量份，山梨醇3.3-30重量份，高果糖浆6.7-60重量份，甘油5-45重量份，丙二醇1.7-15重量份，氯化钾0.4-3.6重量份，苯甲酸0.067-0.6重量份，柠檬酸钠0.033-0.3重量份，无水柠檬酸0.05-0.45重量份，亚硫酸钠0.067-0.6重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
7.如权利要求4所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星3.3重量份，盐酸普鲁卡因16.5重量份，羟乙基纤维素1重量份，山梨醇10重量份，高果糖浆20重量份，甘油15重量份，丙二醇5重量份，氯化钾6重量份，苯甲酸0.2重量份，柠檬酸钠0.1重量份，无水柠檬酸0.15重量份，亚硫酸钠0.2重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
8.如权利要求4所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，其特征在于，所述复方硫酸依替米星的口服制剂原料包括：硫酸依替米星0.66重量份，盐酸普鲁卡因3.3重量份，羟乙基纤维素1重量份，山梨醇10重量份，高果糖浆20重量份，甘油15重量份，丙二醇5重量份，氯化钾1.2重量份，苯甲酸0.2重量份，柠檬酸钠0.1重量份，无水柠檬酸0.15重量份，亚硫酸钠0.2重量份，水果红色素适量，水果香精适量，纯化水加至100体积份；当所述重量份单位为kg时，所述体积份的单位为L。
9.如权利要求1-8所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，在制备治疗敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、肠炎等肠道感染性疾病药物中的应用。其中敏感菌包括：大肠杆菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、绿脓杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆菌、沙门氏菌、幽门螺旋杆菌和志贺菌等革兰阴性菌；金黄色葡萄球菌以及青霉素类耐药的金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌。
10.如权利要求1-8所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，在制备治疗幽门螺旋杆菌相关的胃炎药物中的应用。
11.如权利要求1-8所述的复方硫酸依替米星的口服制剂，在制备治疗青少年、儿童敏感菌引起的痢疾、腹膜炎、肠炎等肠道感染性疾病、手术前清洗肠腔、幽门螺旋杆菌相关的胃炎药物中的应用，所述的青少年、儿童指的是0-16岁的青少年、儿童，优选1-12岁的儿童。
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