CN101849949B - 一种头孢匹林钠和舒巴坦钠的组合物及其配比 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢匹林钠和舒巴坦钠的组合物及其配比，其特征在于，该组合物由头孢匹林钠和舒巴坦钠组成，头孢匹林钠和舒巴坦钠的重量比为1∶1-8∶1。本发明的头孢匹林钠和舒巴坦钠组合物对耐药菌株具有协同和累加抗菌作用，具有充分试验依据，可增强临床抗菌效果，而不增加不良反应的发生。
Description
发明领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗生素头孢匹林钠和舒巴坦钠的组合物及其配比。
背景资料
头孢匹林钠
头孢匹林钠又名头孢吡硫钠，先锋霉素VIII，头孢菌素VIII，，吡硫头孢菌素
化学名称：(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
分子式：C17H16N3NaO6S2
分子量：445.44
头孢匹林钠为第一代半合成头孢菌素，对许多革兰阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效。对肺炎球菌和肠球菌有高效。主要用于呼吸系统，尿路和软组织等部位感染。临床上以其钠盐，即头孢匹林钠，通过静脉或肌肉注射使用。
舒巴坦钠
舒巴坦钠又名青霉烷砜、青霉砜、舒巴克坦钠
化学名：(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物。
舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。对金黄色葡萄球菌和多数革兰阴性菌所产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的竞争性抑制作用。
分子式：C8H10NO5S2Na
分子量：255.23
头孢匹林钠(cefapirin)为一临床应用的第一代头孢菌素，在早期临床上广泛用于治疗由革兰阳性杆菌引起的感染，是已经上市头孢菌素中抗金色葡萄球菌(MRSA除外)作用最强之一的抗菌素，但由于细菌对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定的原因，因此对产酶的革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌大多不敏感，影响了其抗菌疗效。
舒巴坦钠(sulbactam)是一种竞争性不可逆的广谱β-内酰胺酶抑制剂，通过抑制酶活性增加其稳定性。头孢匹林钠消除半衰期(tβ1/2)与舒巴坦钠的消除半衰期接近同步，t1/2β分别为1.5和1.22；与目前已上市和未上市的头孢类+β-内酰胺酶抑制剂相比(头孢曲松+舒巴坦钠t1/2β为7-8，0.91，头孢哌酮+舒巴坦钠t1/2β为1.6-2.75，0.91；头孢他定+舒巴坦钠t1/2β为1.8-2.2，0.91)；头孢匹林钠+舒巴坦钠的组合在药代动力学上是匹配的。
目前由于抗菌素不合理的应用，导致革兰阳性杆菌对头孢匹林钠的耐药日益增多。国内外最新细菌耐药监测结果表明，使一-四代头孢类抗菌素耐药率分别上升。舒巴坦钠(sulbactam)是一种广谱β-内酰胺酶抑制剂，将二者联合，通过β-内酰胺酶抑制剂的抑酶作用，稳定和增强细菌敏感性；同时对产生β-内酰胺酶革兰阳性球菌有较强的抗菌活性，抗菌谱范围扩大。
发明内容
本发明的目的：在于提供一种抗菌效果更好的组合物及其配比，将头孢匹林钠和舒巴坦钠联合应用后，对产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌产生了较强的抗菌活性。
本发明的优点在于：头孢匹林钠作为一代，抗阳性球菌的活性作用比二、三代头孢抗菌素要强，但由于对β-内酰胺酶的不稳定，影响了临床抗菌的疗效。后来开发的头孢类二-四代，由于临床上对抗菌素的滥用，也引起了革兰阴性杆菌/革兰阳性球菌产生了许多质粒介导的广谱β-内酰胺酶，对二、三代头孢菌素大多数有较强的水解灭活作用，使二、三代头孢菌素产生对细菌耐药，抗菌作用明显下降。头孢匹林钠+β-内酰胺酶抑制剂，使抗菌谱拓展，对产β-内酰胺酶革兰阴性杆菌敏感，如大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌在本实验中均有较强的抗菌活性，而且对产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌感染(MSSA)、表皮葡萄球菌等也有很强的活性。
头孢匹林钠在临床应用多年，对金黄色葡萄球菌阳性菌感染(MSSA)、青霉素耐药肺炎链球菌及敏感病菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤、创伤、外科感染等的疗效肯定，增加β-内酰胺酶抑制剂，使其对耐酶的革兰阳性球菌有较强的活性。
开发本产品，也符合当前国际上实施临床抗菌药物轮换使用的政策，增加临床抗菌素的选择性，是具有重要意义的。
通过对4种不同浓度质量比(1∶1，2∶1，4∶1，8∶1)的头孢匹林钠和舒巴坦钠组合物进行的体外抗菌作用研究显示，头孢匹林钠与舒巴坦钠联合可以显著降提高头孢匹林钠对革兰阴性杆菌的敏感性。
对产生的β-内酰胺酶的革兰阳性球菌也较强的抗菌活性。
不同配比的头孢匹林钠与舒巴坦钠均有较大的杀菌作用，1∶1与2∶1的配比对革兰阳性球菌的杀菌作用明显优于头孢匹林钠的单独用药。
试验结果表明，头孢匹林钠/舒巴坦钠1∶1-8∶1均比头孢匹林钠有较好的体外抗菌的；2∶1配比的头孢匹林钠+舒巴坦钠组合物具有较强的体外抗菌作用，与1∶1配比相当，1∶1-8∶1的配比哪个更合理，在以后的临床试验中可以通过临床疗效比较出差异性。
通过对4种不同浓度质量比(1∶1，2∶1，4∶1，8∶1)的头孢匹林钠和舒巴坦钠组合物进行的在小鼠体内抗菌作用研究显示，头孢匹林钠+舒巴坦钠(1∶1、2∶1、4∶1)合剂对肺炎链球菌、大肠杆菌ESBLS菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于头孢匹林钠单剂量，ED50比较P＜0.01；头孢匹林钠+舒巴坦钠(1∶1、2∶1)组合物对金黄色葡萄球菌产酶耐药菌腹腔感染小鼠的治疗作用明显优于头孢匹林钠单剂量，ED50比较P＜0.01。头孢匹林钠+舒巴坦钠(4∶1、8∶1)组合物的治疗作用与头孢匹林钠单剂量相比无明显差异，ED50比较P＞0.05。
具体实施例：
下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不限于本发明。
实施例1：不同配比头孢匹林钠与舒巴坦钠体外抗菌作用研究材料与方法
1.试验药品：
(1)头孢匹林钠(cefapirin sodium，CFP)：北京联木医药技术发展有限公司提供，批号081212含量90.6％。
(2)舒巴坦钠(sulbactam sodium SBT)：北京联木医药技术发展有限公司提供批号130430-200305含量89.2％。
以下比例配比以重量计算，其中头孢匹林钠重量以头孢匹林钠折干折纯按头孢匹林计算，舒巴坦重量以舒巴坦钠折干折纯按舒巴坦计算。
2.试验配比：
(1)头孢匹林钠
(2)舒巴坦钠
(2)头孢匹林钠+舒巴坦钠(1∶1)
(3)头孢匹林钠+舒巴坦钠(2∶1)
(4)头孢匹林钠+舒巴坦钠(4∶1)
(5)头孢匹林钠+舒巴坦钠(8∶1)
3.试验菌株：
试验用菌共计226株，均为卫生部全国耐药监测中心收集的2008年6月～2009年1月临床分离致病菌，由北京大学临床药理所细菌室统一重新鉴定。包括：
(1)革兰阴性菌：(87株菌产β-内酰胺酶)
大肠埃希菌Escherichia coli(36)
肺炎克雷伯菌Klebsiella peumoniae(11)
奇异变形杆菌Proteus mirabilis(40)
2)革兰阳性菌：(99株菌产β-内酰胺酶)
金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus(61)
表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis(38)
3)革兰阳性菌：(40株菌不产β-内酰胺酶)
肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae(20)
化脓性链球菌Streptococcus pyogenes(10)
粪肠球菌Enterococcus faecalis(10)
每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次试验均用大肠埃希菌ATCC 25922，金黄色葡萄球菌ATCC 29213，铜绿假单胞菌ATCC27853，肺炎链球菌ATCC 49619作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的平皿做为试验菌株生长对照。
4.培养基与孵育条件：
金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在MH培养基，35℃孵育24h；肺炎链球菌在MH培养基中加入5％脱纤维羊血的血培基上，35℃ 5％CO2环境(CO2培养箱)中孵育24h；化脓性链球菌和粪链球菌在MH培养基中加入5％脱纤维羊血的血培基上，35℃孵育24h；大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌用MH培养基培养，37℃孵育16-18h。
5.产酶菌的筛选：用Nitrocephin(批号231650，美国BBL公司产品)法测定。除链球菌外，所有试验菌株均做产β-内酰胺酶测定。
6.最低抑菌浓度(MIC)测定
采用平皿二倍稀释法，被试菌悬液用Denley多点接种仪接种，测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度(MIC，mg/L)。细菌应用液浓度为106CFU/ml，37℃过夜培养。
7.最低杀菌浓度(MBC)测定
采用试管二倍稀释法，将系列稀释的抗菌药物溶液与菌应用液(106CFU/ml)混合，经37℃过夜孵育后，澄清的试管继续孵育6小时再接种于不含抗生素的平皿中。经37℃，18小时孵育，未见细菌生长的最低抗菌药物浓度为最低杀菌浓度(MBC，mg/L)。
8.杀菌曲线
在营养肉汤中加入一定浓度的待测抗菌药物及菌应用液，使培养液中细菌的终浓度为106CFU/ml(对照管中不含抗生素)。取即刻、1、2、4、6、8、12及24小时的培养物，进行菌落计数，并绘制杀菌曲线。
9.对体外抗菌作用的影响因素
(1)细菌接种量影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比头孢匹林钠/舒巴坦钠对测试菌的不同菌量(104、105、106、107CFU/ml)对MIC值的影响。
(2)培养基pH值的影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比头孢匹林钠/舒巴坦钠对测试菌在不同pH值(pH5.0、pH6.0、pH7.0、pH7.5、pH8.0、pH8.5)条件下对MIC值的影响。
(3)血清蛋白含量的影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比头孢匹林钠/舒巴坦钠对测试菌在不同的血清浓度(25％、50％、75％)与不含血清的培养基观察血清蛋白含量对MIC值的影响。
结果
1.不同配比的头孢匹林钠/舒巴坦钠对226株临床分离致病菌的MIC结果(表1.)
(1)大肠埃希菌
头孢匹林钠与舒巴坦钠联合可以显著提高革兰阴性杆菌的抗菌活性，1∶1与2∶1配比对大肠埃希菌的MIC90为2-16mg/L，是头孢匹林钠的2倍(表1)。
表1.头孢匹林钠与舒巴坦钠对革兰阴性菌体外抗菌活性
(2)革兰阳性球菌：
4种不同配比的头孢匹林钠与舒巴坦钠，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌的MIC90为2-32mg/L(表2)。对产生β-内酰胺酶的革兰阳性球菌从无抗菌活性产生了较强的抗菌活性。
表2头孢匹林钠与舒巴坦钠对阳性菌的体外抗菌活性
2.不同配比的头孢匹林钠/舒巴坦钠对60株临床分离致病菌的MBC结果(表3)MBC结果显示，4种不同配比的头孢匹林钠与舒巴坦钠对大肠埃希菌和肺炎链球菌的MBC/MIC≤2倍，对金黄色葡萄球菌的MBC/MIC≤4倍，说明头孢匹林钠与舒巴坦钠的组合物具有典型的杀菌作用。
表3不同配比的头孢匹林钠/舒巴坦钠对60株临床分离致病菌的MBC
3.杀菌曲线结果：
四种配比的头孢匹林钠/舒巴坦钠及头孢匹林钠单剂量对产β-内酰胺酶的大肠埃希菌No.D108等4株临床分离菌的杀菌曲线见图1～2。
如图1、2所示，No.D108和No.J331是两株对头孢匹林钠+舒巴坦钠中度敏感的大肠埃希菌，头孢匹林钠+舒巴坦钠的MIC分别为8和4mg/L。当药物浓度为4mg/L时，1∶1配比的头孢匹林钠+舒巴坦钠可在24小时可分别将2株菌从5.8和5.9Lg CFU/ml降至0和0.1Lg CFU/ml，2∶1的配比可在24小时可分别将2株菌降至0和1.2Lg CFU/ml。
图3、4为两株金黄色葡萄球菌产β-内酰胺酶的杀菌曲线，1∶1和2∶1配比的头孢匹林钠+舒巴坦钠对No.145的杀菌作用在浓度为4-8mg/L时24小时内可将该菌由5.82Lg CFU/ml降至0.5、0.47Lg CFU/ml，优于4∶1和8∶1配比。1∶1和2∶1配比的头孢匹林钠+舒巴坦钠在浓度为8mg/L时可将No.164从5.88Lg CFU/ml在24小时分别降至0，优于4∶1、8∶1配比及头孢匹林钠单剂量。
图1.头孢匹林钠+舒巴坦钠对No.D108大肠埃希菌的杀菌曲线
图2.头孢匹林钠+舒巴坦钠对No.J331大肠埃希菌的杀菌曲线
图3头孢匹林钠+舒巴坦钠对金黄色葡萄球菌No.145的杀菌曲线
图4头孢匹林钠+舒巴坦钠对金黄色葡萄球菌No.164的杀菌曲线
4.对体外抗菌作用的影响因素：
(1)如表4所示，不同配比的头孢匹林钠/舒巴坦钠在细菌接种量分别为104、105、106和107CFU/ml时，对大肠埃希菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌MIC值。说明细菌接种量在104～107CFU/ml对不同配比的头孢匹林钠/舒巴坦钠抗3种菌的MIC值无明显影响。
表4头孢匹林钠+舒巴坦钠对细菌接种量的影响
表5头孢匹林钠+舒巴坦钠在不同的pH下的MIC的影响
(2)从表5可见，四种配比头孢匹林钠+舒巴坦的对大肠埃希菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的MIC值，在pH5.0～pH8.5范围内无明显影响。
(3)培养基中人血清蛋白的含量，对四种配比的头孢匹林钠+舒巴坦钠外抗菌作用没有的显著影响(表6)。
表6.头孢匹林钠+舒巴坦钠人血清蛋白的含量对MIC的影响
实施例2：注射用头孢匹林钠/舒巴坦钠的体内抗菌作用
头孢匹林钠与舒巴坦钠组合物(1∶1)(2∶1)(4∶1)对肺炎克雷伯菌、大肠杆菌产酶耐药菌腹腔感染的小鼠有显著的抗菌治疗作用；头孢匹林钠/舒巴坦钠(1∶1、2∶1)对产β-内酰胺酶金黄色葡萄球菌腹腔感染有明显的抗菌治疗作用，头孢匹林钠/舒巴坦钠(4∶1、8∶1)的体内保护作用较弱。
一、受试药物
头孢匹林钠含量90.6％，批号：081212；由北京联木医药科技发展有限公司提供。
舒巴坦钠含量89.2％，批号：30430-200305含量％，由北京联木医药科技发展有限公司提供。
高活性干酵母，广东东莞糖厂酵母分厂生产。
二、动物
小白鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半。中国医科大学附属第二医院实验动物室提供。合格证号，辽实动供字021。
三、药物配制
用0.9％氯化钠注液配制成所需浓度。
1、头孢匹林钠(单剂量) 2、舒巴坦钠(单剂量)
3、头孢匹林钠+舒巴坦钠(1∶1) 4、头孢匹林钠+舒巴坦钠(2∶1)
5、头孢匹林钠+舒巴坦钠(4∶1) 6、头孢匹林钠+舒巴坦钠(8∶1)
四、感染菌及菌量
3株菌，为β-内酰胺酶产酶阳性菌：肺炎链球菌104、金黄色葡萄球菌105和大肠杆菌105，均为临床分离均株。
五、实验方法
取健康小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只，雌雄各半。设5个剂量组，各鼠均腹腔注入100％MLD菌液0.5ml。感染后1小时，各鼠分别皮下注入被试药液0.2ml。观察记录感染后7天的小鼠存活率。用菌化机率单位计算ED50(各药)。并进行各药间的ED50比较。结果见表。
六、实验结果
表1不同配比头孢匹林钠/舒巴坦钠对肺炎克雷伯菌感染小鼠保护作用
※※P＜0.01 与头孢匹林钠单剂比较
如表1所示，头孢匹林钠+舒巴坦钠(1∶1、2∶1、4∶1)对肺炎克雷伯杆菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于头孢匹林钠单剂量。
表2不同配比头孢匹林钠/舒巴坦钠对大肠杆菌腹腔感染小鼠保护作用
※※P＜0.01与头孢匹林钠单剂比较
△MLD大肠杆菌ESBLS菌感染的阴性对照组小鼠的死亡率为100％。
如表2所示，头孢匹林钠+舒巴坦钠(1∶1、2∶1、4∶1)组合物对大肠杆菌腹腔感染小鼠的治疗作用明显优于头孢匹林钠单剂量及头孢匹林钠与舒巴坦钠(8∶1)组合物。
表3不同配比头孢匹林钠/舒巴坦钠对金黄色葡萄球菌腹腔感染小鼠体内保护作用
※※P＜0.01与头孢匹林钠单剂比较
△阴性对照组给与MLD菌悬液10只小鼠全部死亡。
表3结果表明，头孢匹林钠+舒巴坦钠(1∶1、2∶1)组合物对金黄色葡萄球菌产酶耐药菌腹腔感染小鼠的保护作用明显优于头孢匹林钠单剂量。
Claims (2)
1.一种抗产酶耐药的肺炎克雷伯杆菌或ESBLS大肠杆菌感染的药物组合物，其特征在于其为重量比1∶1或者2∶1或者4∶1的头孢匹林钠和舒巴坦钠的组合物。
2.一种抗产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌感染的药物组合物，其特征在于其为重量比1∶1或者2∶1的头孢匹林钠和舒巴坦钠的组合物。
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