CN103920137A - 一种具有抗耐药性革兰阳性细菌作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,具体涉及一种协同抗耐药性革兰阳性细菌的药物组合物,具有抗耐药性金黄色葡萄球菌感染的作用。其特征是将多肽Cbf-14与选自氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素的抗生素联用,用于治疗耐药或多药耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染。本发明采用棋盘法、杀菌曲线法验证多肽Cbf-14与抗生素联用的体外抗菌活性。结果表明,Cbf-14分别与氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素联用组成的药物组合物对耐药性金黄色葡萄球具有显著的抗菌活性,可用于临床治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,具体涉及协同抗耐药性革兰阳性细菌的药物组合物。该药物组合物含有多肽Cbf-14和选自氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素在内的抗生素。本发明的药物组合物具有协同抗耐药性革兰阳性细菌感染的用途。
背景技术
抗生素的发现使人们进入了控制、治疗细菌感染性疾病的时代。但是大量广谱抗生素的使用同时加强了对致病菌的筛选作用,加速了致病菌的进化,使得细菌的耐药率逐步增加。自发耐药突变的存在与抗生素选择压力的持续作用,以及病原菌的环境适应能力与人体微环境生态变化的进化催动,是临床上耐药菌和多重耐药菌产生的基础。金黄色葡萄球菌(SA)是医院感染的主要病原菌之一,特别是耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)感染有逐年上升的趋势,是临床面临的严峻问题。MRSA的耐药性主要表现为耐受青霉素,头孢他啶等多种β-内酰胺类抗菌药物,而万古霉素对于多种细菌,包括对MRSA的敏感性远高于其他药物。但是,由于近年MRSA对于万古霉素的敏感性降低,已出现万古霉素耐药菌,万古霉素这一优势受到挑战。因此,单一抗生素治疗多药耐药菌的感染已经无法达到令人满意的疗效。
氨苄青霉素、头孢他啶是两种常见的β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解。而哺乳动物无细胞壁,不受β-内酰胺类药物的影响。所以,此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。但随着抗生素的大量应用,特别是无指征用药、不恰当地选择备用抗菌药、过度治疗及频繁换药,导致细菌的耐药率越来越高,耐药程度越来越严重。其中细菌产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制。
万古霉素是一种糖肽类窄谱抗生素。主要对革兰氏阳性菌有效,如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)以及链球菌、棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、放线菌、链球菌属、牛链球菌、肠球菌、类白喉菌等。万古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥速效杀菌作用,但其作用部位与青霉素类及头孢菌素类不同,主要为抑制细胞壁糖肽的合成,也可能是改变细菌细胞膜的渗透性,并选择性地抑制RNA的生物合成。因此,万古霉素是临床上治疗MRSA感染的首选药物。但是,由于近年MRSA对于万古霉素的敏感性降低,已出现万古霉素耐药菌,万古霉素这一优势受到挑战。初步研究表明,万古霉素耐药金葡菌(VRSA)的细胞壁有增厚现象,可能与其出现耐药性有关。
由于抗微生物肽具有广谱的抗菌活性和广泛的生物学功能,近年来有关抗微生物肽的研究已经得到广泛重视。与传统抗生素相比,多肽具有分子量小、抗菌谱广、抗菌机理独特、不易产生耐药性等优点。大多数抗菌肽具有广谱杀菌作用,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有效果。一些抗菌肽还有其他生理活性,抗病毒,抗癌,促进伤口愈合,激活免疫应答等。目前已经应用于临床的抗菌肽类药物是Polymyxins和Gramicidin S,用来治疗由P.aeruginosa和Acinetobacter baumannii引起的感染,临床证实其安全及有效,未发现抗药性,只是由于具有很大的毒性,阻碍了其全身性的使用,只能在局部应用。此外,抗菌肽的作用机理的研究也越来越广泛。抗菌肽的作用机理有很多种,有些可以使细胞膜透化,有些作用于细胞壁,还有一些抑制细胞内大分子的合成。
多肽Cbf-14是发明人前期依据Cathelicidin家族的抗菌多肽,将其部分活性氨基酸位点进行突变,采用固相化学合成法获得对青霉素耐药性细菌具有高抑制活性的抗菌多肽,其具有SEQ ID No:1所示的氨基酸序列。其含有14个氨基酸,7个正电荷,分子量为1819.33,等电点为12.31。其全序列为:精氨酸-亮氨酸-亮氨酸-精氨酸-赖氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-赖氨酸-丝氨酸-缬氨酸。体外抗菌活性研究表明,Cbf-14具有显著的杀灭耐药性细菌的作用。公开于中国专利CN103435686A中。
发明内容
本发明针对传统抗生素对耐药细菌敏感性下降的不足,提出一种抗耐药性革兰阳性细菌的药物组合物,能有效地预防和治疗耐药或多药耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染,如肺炎、败血症等临床疾病。
本发明公开了一种多肽Cbf-14与抗生素的复方药物组合物,由药物活性组分和药学上可接受的载体组成,其中药物活性组分含序列为SEQ ID No:1的多肽(即多肽Cbf-14)及选自氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素中的任一组分,构成复方药物。
多肽Cbf-14与选自氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素中的任一组分的重量比优选4:1-1:4。更优选1:1-1:2。最优选1:1。
可通过常规的操作手段,向药物活性组分中直接或间接加入药学上可接受的辅料制成胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、口服液、糖浆、口崩片、含漱液、细粒剂、粉末、或者注射剂等剂型供临床应用。
下面是本发明的部分抗菌试验及结果:
一、多肽Cbf-14及氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素三种抗生素对耐药性细菌的药效:
(1)接种物的制备
将实验用细菌从甘油管中接至营养琼脂斜面,37℃培养过夜后,再挑取少许接种于2ml营养肉汤培养基,37℃培养8h,用无菌MH肉汤培养液稀释成105CFU/ml左右的细菌悬液。
(2)药物的配置
精确称取一定量的Cbf-14及氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素,配置成浓度为1024μg/ml的药物溶液,0.22μm膜无菌过滤,分装,置-70℃保藏备用。
(3)最小抑菌浓度(MIC)的测定
用无菌MH肉汤培养液将药物原液倍比稀释成1ml含药浓度为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml的溶液。取1ml的上述菌液加至制备好的含药培养基中,此时,各试管中药物浓度分别为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml。另设不含药组作为对照。置37℃培养箱中培养16~20h,观察抗菌效果,并记录MIC值。结果见表1:
表1Cbf-14与抗生素单独及联用抗耐药性细菌临床株及标准株的MIC
由表1可看出,本发明所选的耐药性细菌临床株对氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素都表现出较强的耐药性,而多肽Cbf-14对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的MIC值均小于32μg/ml。Cbf-14与抗生素联用后能显著性降低Cbf-14、氨苄青霉素、头孢他啶以及万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值。但Cbf-14与抗生素联用对革兰阴性菌大肠埃希菌的MIC值几乎没有影响。
(4)最小杀菌浓度(MBC)的测定
依次将上述未见细菌生长的各管培养物分别吸取0.1ml加到无菌的平皿中,和营养琼脂培养基混匀,置37℃再培养18h,平皿上菌落小于5个的最小稀释度的药物浓度即为最低杀菌浓度MBC。结果见表2:
表2Cbf-14与抗生素单独及联用抗耐药性细菌临床株及标准株的MBC
由表2可以看出,Cbf-14及氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素对耐药细菌的MBC约为MIC值的2~8倍,氨苄青霉素、头孢他啶则在实验浓度范围内没有杀死部分耐药菌(MBC≥256μg/ml)。多肽Cbf-14与抗生素联用后能显著性降低Cbf-14、氨苄青霉素、头孢他啶以及万古霉素对金黄色葡萄球菌的MBC值。但Cbf-14与抗生素联用对革兰阴性菌大肠埃希菌的MBC值几乎没有影响。因此,本发明以耐药性金黄色葡萄球菌为主要研究对象,考察Cbf-14与抗生素联用对耐药性金黄色葡萄球菌的抗菌活性。
二、多肽Cbf-14与氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素三种抗生素优选配比研究:
用无菌MH肉汤培养液将药物原液倍比稀释成含药浓度为1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2μg/ml的溶液。根据MIC值,由低到高依次将2种抗菌药物按棋盘法设计,按不同浓度比两两组合加入96孔板中,每种抗菌药物加50μl,再取100μl菌液加入孔中,置37℃培养箱中培养16~20h。另设不含药组作为对照。观察抗菌效果,并记录MIC值。计算及判断标准:联合抑菌分数(FIC)的计算:FIC指数=联合用药时甲药的MIC值/单独用药时甲药的MIC值+联合用药时乙药的MIC值/单独用药时乙药的MIC值。判断标准:FIC≤0.5为协同作用,0.5<FIC<1为累加作用,1<FIC<2为无关作用,≥2为拮抗作用。结果见表3:
表3多肽Cbf-14与氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素三种抗生素优选配比研究
由表3可知,多肽Cbf-14与抗生素联用时,不同的配比对耐药性革兰阳性细菌的活性不同。在Cbf-14与抗生素重量比为4:1-1:4范围内协同效果明显,1:1-1:2时效果更好,Cbf-14与抗生素以1:1配比时联用活性最高。
三、多肽Cbf-14与氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素联用的药物组合物对耐药细菌的活性:
(1)棋盘法测定Cbf-14与抗生素联用后对耐药性细菌的药效
用无菌MH肉汤培养液将药物原液倍比稀释成含药浓度为1024、512、256、128、64、32、16、8、4、2μg/ml的溶液。由低到高依次将2种抗菌药物按棋盘法设计,两两组合(Cbf-14:抗生素重量比=1:1)加入96孔板中,每种抗菌药物加50μl,再取100μl菌液加入孔中,置37℃培养箱中培养16~20h。另设不含药组作为对照。观察抗菌效果,并记录MIC值。计算FIC值。结果见表4:
表4多肽Cbf-14与氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素联用抗耐药性细菌的FIC指数
由表4可以看出,Cbf-14与抗生素联合用药对耐药性金黄色葡萄球菌显示出较强的协同抗菌活性,FIC指数均≤0.5。但药物组合物对耐药性革兰阴性细菌大肠埃希菌没有显示出联用活性,FIC指数均>0.5。
(2)多肽Cbf-14与抗生素联用后对耐药性革兰阳性细菌杀菌曲线的绘制
将1/4、1/2×MIC浓度的多肽Cbf-14分别与1/4、1/2×MIC的抗生素药物混合,再与制备好的约1×106CFU/ml的菌悬液混合,使其终浓度为105CFU/ml左右。在0、1、2、4、8和24h时,吸取培养物系列稀释,进行活菌计数,每个稀释度做三个平行实验,求平均值。以细菌浓度对数为纵坐标,培养时间为横坐标,绘制杀菌曲线。同时做空白对照和阳性对照。结果判断:24h内,单独用药活性较强药物log10CFU/ml与联合用药后log10CFU/ml之差若≥2(log10CFU/ml)为协同作用。结果见图1~6。
本实验分别测定了多肽Cbf-14分别与氨苄青霉素、头孢他啶、万古霉素联用对金黄色葡萄球菌的杀菌曲线。
由图1可以看出,Cbf-14(1/2×MIC)与氨苄青霉素(1/2×MIC)联用对金黄色葡萄球菌杀菌作用显著。在2h时,Cbf-14单独用药与联合用药组相比,log10CFU/ml之差≥2(log10CFU/ml),杀菌效果显著迅速。
由图2可以看出,MIC浓度的Cbf-14与氨苄青霉素联用组杀菌效果与1/2×MIC浓度的联用组相似,且杀菌效果更强。从1h开始,细菌菌浓呈持续下降的趋势,24h内细菌菌浓降至1个lgCFU。
由图3、4可以看出,无论是Cbf-14(1/4×MIC)与头孢他啶(1/4×MIC)的联用或是Cbf-14(1/2×MIC)与头孢他啶(1/2×MIC)的联用,4h内联用组使得金黄色葡萄球菌下降了约3个lgCFU,并呈持续下降的趋势。且1/2×MIC浓度的联用组在4h时即可杀灭所有菌体。
由图5可以看出,Cbf-14(1/4×MIC)与万古霉素(1/4×MIC)的联用对金黄色葡萄球菌杀菌作用快速显著。从2h开始,联用组使菌体浓度一直维持在1~2个lgCFU。
由图6可以看出,Cbf-14与万古霉素联用对金黄色葡萄球菌有显著的杀菌作用,1/2×MIC浓度的联用组在24h时,联用组即可杀灭所有菌体。且与单独用药组相比,log10CFU/ml之差≥2(log10CFU/ml)。
附图说明
图1是多肽Cbf-14(1/2×MIC)与氨苄青霉素(1/2×MIC)单独及联用对氨苄青霉素耐药的金黄色葡萄球菌临床株的杀菌曲线
图2是多肽Cbf-14(MIC)与氨苄青霉素(MIC)单独及联用对氨苄青霉素耐药的金黄色葡萄球菌临床株的杀菌曲线
图3是多肽Cbf-14(1/4×MIC)与头孢他啶(1/4×MIC)单独及联用对头孢他啶耐药的金黄色葡萄球菌临床株的杀菌曲线
图4是多肽Cbf-14(1/2×MIC)与头孢他啶(1/2×MIC)单独及联用对头孢他啶耐药的金黄色葡萄球菌临床株的杀菌曲线
图5是多肽Cbf-14(1/4×MIC)与万古霉素(1/4×MIC)单独及联用对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌临床株的杀菌曲线
图6是多肽Cbf-14(1/2×MIC)与万古霉素(1/2×MIC)单独及联用对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌临床株的杀菌曲线
具体实施方式
实施例1
含多肽Cbf-14和氨苄青霉素的药物组合物冻干粉针制剂的制备
(1)配液:取500mg蔗糖,加入注射用水配成溶液,再称取175mg的Cbf-14多肽原料和175mg氨苄青霉素原料(Cbf-14与氨苄青霉素的重量比为1:1),充分搅拌溶解,用0.22μm滤膜无菌过滤,得到药物组合物的溶液。
(2)称取2g的右旋糖酐加入注射用水配成溶液,0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液。混合步骤(1)得到的药物组合物溶液和辅料溶液,定容到50ml,灌装,将药物组合物溶液装入清洁无菌的西林瓶中,用胶塞半扣塞,将其放入冻干机。
药物组合物制剂的组分及浓度(质量体积比即g/100ml)如下:
(3)预冻:板层温度为-60℃~-20℃,保温5h;一次干燥:真空度0~30Pa,板层温度为-20℃~0℃,保温20个小时;二次干燥:板层温度10℃~30℃,保温5h以上。制备得到的药物组合物的冻干粉针制剂可用于抗耐药性革兰阳性细菌金黄色葡萄球菌感染的治疗。
实施例2
含多肽Cbf-14和头孢他啶的药物组合物冻干粉针制剂的制备
(1)配液:取500mg蔗糖,加入注射用水配成溶液,再称取175mg的Cbf-14多肽原料和175mg头孢他啶原料(Cbf-14与头孢他啶的重量比为1:1),充分搅拌溶解,用0.22μm滤膜无菌过滤,得到药物组合物的溶液。
(2)称取2g的右旋糖酐加入注射用水配成溶液,0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液。混合步骤(1)得到的药物组合物溶液和辅料溶液,定容到50ml,灌装,将药物组合物溶液装入清洁无菌的西林瓶中,用胶塞半扣塞,将其放入冻干机。
药物组合物制剂的组分及浓度(质量体积比即g/100ml)如下:
(3)冻干过程见实施例1的步骤(3)。
实施例3
含多肽Cbf-14和万古霉素的药物组合物冻干粉针制剂的制备
(1)配液:取500mg蔗糖,加入注射用水配成溶液,再称取175mg的Cbf-14多肽原料和350mg万古霉素原料(Cbf-14与万古霉素的重量比为1:2),充分搅拌溶解,用0.22μm滤膜无菌过滤,得到药物组合物的溶液。
(2)称取2g的右旋糖酐加入注射用水配成溶液,0.22μm滤膜过滤制成无菌辅料水溶液。混合步骤(1)得到的药物组合物溶液和辅料溶液,定容到50ml,灌装,将药物组合物溶液装入清洁无菌的西林瓶中,用胶塞半扣塞,将其放入冻干机。
药物组合物制剂的组分及浓度(质量体积比即g/100ml)如下:
(3)冻干过程见实施例1的步骤(3)。
Claims (6)
1.一种抗耐药性革兰阳性细菌的药物组合物,由药物活性组分和药学上可接受的载体组成,其中药物活性组分含序列为SEQ ID No:1的多肽及选自氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素中的任一组分。
2.权利要求1的药物组合物,其中序列为SEQ ID No:1的多肽与选自氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素中的任一组分的重量比为4:1-1:4。
3.权利要求2的药物组合物,其中序列为SEQ ID No:1的多肽与选自氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素中的任一组分的重量比为1:1-1:2。
4.权利要求3的药物组合物,其中序列为SEQ ID No:1的多肽与选自氨苄青霉素、头孢他啶或万古霉素中的任一组分的重量比为1:1。
5.权利要求1的药物组合物,其中耐药性革兰阳性细菌是耐药性金黄色葡萄球菌。
6.权利要求1的药物组合物用于制备治疗抗耐药性革兰阳性细菌感染的疾病的用途。
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