CN103230367A - 一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体的说是涉及一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂及其制备方法。该头孢泊肟酯组合物干混悬剂的原料包括头孢泊肟酯、蔗糖、甘露醇、淀粉浆。通过蔗糖、甘露醇与淀粉浆的共同作用，在省略添加助悬剂的前提下，获得了溶出度高，抗菌作用增强，且稳定性好的头孢泊肟酯组合物干混悬剂。制得的头孢泊肟酯组合物干混悬剂能够避免药物结块，而且还能增强头孢泊肟酯的抗菌作用。

Description

一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的说是涉及一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂及其制备方法。

背景技术

抗微生物感染药物是当今全球医药市场中销售额居第二位的一大类药物，β-内酰胺类抗生素是临床使用量最大，应用最广、品种最多、疗效最好和评价最高的一类抗生素，在抗感染药品中占据重要地位，占全球抗生素总销售的58.7%。其中头孢菌素系列产品约占70%，可见，在药品市场中，头孢菌素在β－内酰胺类抗生素乃至抗感染药物中都居重要地位。

在各种头孢菌素中，口服头孢菌素由于服用方便且经济实惠，因而深受医务人员和病患者的欢迎。1990年世界头孢菌素产量2000吨，其中口服头孢菌素就达1600吨，占80％。20世纪80年代以前的口服头孢菌素只适用于轻度感染症的治疗，第三代口服头孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高，因而不仅可以治疗上述感染，而且还可以治疗免疫能力低下的严重感染患者。

头孢泊肟酯，化学名为(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4基)-2-（Z）-(甲氧亚胺基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧-5-硫-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式为C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量为557.61，结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ

头孢泊肟酯为口服用广谱第三代头孢菌素，由日本三共(Sankyo)株式会社在1989年研制成功并生产上市，英文名为Cefpodoxime proxetil。另外，美国法玛西亚和普强(Pharmacia&Upjohn)公司在美国将头孢泊肟酯片以Vantinò的商品名在美国上市。是头孢泊肟的前体药物，口服后可被肠道吸收，经肠壁酯酶水解可产生具抗菌活性的头孢泊肟。头孢泊肟酯的抗菌活性在于其抑制细菌细胞壁的合成，它不易激活β－内酰胺酶的活性，并对许多常见质粒介导的β－内酰胺酶(TEM-1,2；SHV-1；OXA-1)稳定。在MIC值的1～4倍范围内，头孢泊肟酯对大多数试验菌株呈现杀菌作用，广泛用于治疗上、下呼吸道感染、皮肤及软组织感染、泌尿生殖系统感染及儿科感染。

目前头孢泊肟酯制剂多数为片剂，不利于吞咽，且溶出度差，致使患者服用依从性较差。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂及其制备方法，所述头孢泊肟酯组合物干混悬剂溶出度高，抗菌作用增强，且稳定性好。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂，原料包括头孢泊肟酯、蔗糖、甘露醇、淀粉浆。

本发明通过蔗糖、甘露醇与淀粉浆的共同作用，在省略添加助悬剂的前提下，获得了溶出度高，抗菌作用增强，且稳定性好的头孢泊肟酯组合物干混悬剂。制得的头孢泊肟酯组合物干混悬剂能够避免药物结块，而且还能增强头孢泊肟酯的抗菌作用，并且药物的稳定性和安全性变化不大，可达到用药的安全、有效性。试验表明，本发明所述头孢泊肟酯组合物干混悬剂具有更强的抗菌活性，与现有头孢泊肟酯干混悬剂相比，本发明所述头孢泊肟酯组合物干混悬剂抗菌作用增强。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯40～60份、蔗糖300～500份、甘露醇50～100份、淀粉浆3～7份。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～57份、蔗糖320～470份、甘露醇62～86份、淀粉浆5～6份。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～48份、蔗糖380～420份、甘露醇72～80份、淀粉浆6份。

作为优选，淀粉浆中淀粉的浓度为1～3%。

本发明还提供了头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备方法为，原料包括头孢泊肟酯、蔗糖、甘露醇、淀粉浆；

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备方法，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯40～60份、蔗糖300～500份、甘露醇50～100份、淀粉浆3～7份。

在本发明的另一些实施例中，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备方法，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～57份、蔗糖320～470份、甘露醇62～86份、淀粉浆5～6份。

在本发明的一些实施例中，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备方法，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～48份、蔗糖380～420份、甘露醇72～80份、淀粉浆6份。

作为优选，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备方法中淀粉浆中淀粉的浓度为1～3%。

本发明还提供了上述制备方法制得的头孢泊肟酯组合物干混悬剂。

本发明提供了一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂，原料包括头孢泊肟酯、蔗糖、甘露醇、淀粉浆。通过蔗糖、甘露醇与淀粉浆的共同作用，在省略添加助悬剂的前提下，获得了溶出度高，抗菌作用增强，且稳定性好的头孢泊肟酯组合物干混悬剂。制得的头孢泊肟酯组合物干混悬剂能够避免药物结块，而且还能增强头孢泊肟酯的抗菌作用，并且药物的稳定性和安全性变化不大，可达到用药的安全、有效性。试验表明，本发明所述头孢泊肟酯组合物干混悬剂具有更强的抗菌活性，与现有头孢泊肟酯干混悬剂相比，本发明所述头孢泊肟酯组合物干混悬剂抗菌作用增强。本发明还提供了头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备方法，该方法操作简便，避免了添加助悬剂，节省了原料成本，适于工业化生产。

具体实施方式

本发明公开了一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂及其制备方法中所用原料药及药学上可接受的辅料均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

实施例2头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

实施例3头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

实施例4头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

实施例5头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

实施例6头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

实施例7头孢泊肟酯组合物干混悬剂的抗菌试验

分别将金黄色葡萄球、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、克氏杆菌、奇异变形杆菌、肺炎链球菌种于1mL肉汤培养基中,在37℃培养8～9h制成菌的肉汤混悬液。取12根无菌试管，每六根为一批，分成两批，分别为对照组和试验组，每批分别加入上述六种菌的肉汤混悬液。

试验组：将6份1mL含有0.5mg本发明实施例1提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂肉汤培养基分别加入试验组六种菌的肉汤混悬液中

对照组：将6份1mL含有0.5mg市售头孢泊肟酯组合物干混悬剂（处方包括头孢泊肟酯、赋形剂、助悬剂、致孔剂、崩解剂、消泡剂、表面活性剂、缓冲盐）的肉汤培养基的处理方式同上，然后37℃培养24h，观察结果见表1。

表1抗菌作用实验结果

由表1结果可见，本发明实施例1提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂具有更强的抗菌活性，表明本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂抗菌作用增强。

按照上述方法对实施例2至实施例6制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂进行抗菌活性检测，实施例2至实施例6制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的抗菌效果与实施例1提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的抗菌效果相近。

综合上述试验结果，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的抗菌效果优于市售头孢泊肟酯组合物干混悬剂。

实施例8头孢泊肟酯组合物干混悬剂抗菌作用临床研究

将2000例敏感细菌所致的上呼吸道感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿生殖系统患者随机分为阳性对照组、试验组和阴性对照组。阳性对照组在常规治疗的基础上给予市售头孢泊肟酯干混悬剂（（处方包括头孢泊肟酯、赋形剂、助悬剂、致孔剂、崩解剂、消泡剂、表面活性剂、缓冲盐）），试验组在常规治疗的基础上给予本发明实施例1制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂，每日2次，每次100mg，疗程7d，阴性对照组给予头孢氨苄。统计各组细菌清除率，结果见表2。

表2抗菌作用临床研究

组别	阴性对照组	阳性对照组	试验组
				细菌清除率	/	93.6％	97.5％
显效率	/	55.4％	65.1％
				有效率	/	90％	97％

由表2结果可见，阳性对照组、试验组病人细菌清除率、治疗显效率和有效率均显著高于阴性对照组，并且试验组即本发明实施例1提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂组显效率和有效率明显高于阳性对照组即现有头孢泊肟酯干混悬剂，表明本发明实施例1提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂可增强抗菌作用。

按照上述方法对实施例2至实施例6制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂进行抗菌活性检测，实施例2至实施例6制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的抗菌效果与实施例1提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的抗菌效果相近。

综合上述试验结果，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的抗菌临床研究结果优于市售头孢泊肟酯组合物干混悬剂。

实施例9头孢泊肟酯组合物干混悬剂的稳定性研究

以本发明实施例1所制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：加速试验、长期稳定性试验。各稳定性考察试验条件及各项检查方法均参照《中国药典》附录中的相关规定，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至36个月，结果见表3～4。

表3加速试验

注：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%

表4长期稳定性试验

注：温度20℃±2℃，相对湿度60%±10%

由表3～4结果可知，本发明实施例1所制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂在40℃，相对湿度75%的加速条件下考察6个月，在20℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下考察24个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明实施例1制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂质量稳定性好。

按照上述方法对实施例2至实施例6制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂进行稳定性检测，实施例2至实施例6制备的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的稳定性与实施例1提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂的稳定性相近。

综合上述试验结果，本发明提供的头孢泊肟酯组合物干混悬剂在省略助悬剂的前提下，仍具有较好的稳定性。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种头孢泊肟酯组合物干混悬剂，其特征在于，原料包括头孢泊肟酯、蔗糖、甘露醇、淀粉浆。

2.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯组合物干混悬剂，其特征在于，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯40～60份、蔗糖300～500份、甘露醇50～100份、淀粉浆3～7份。

3.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯组合物干混悬剂，其特征在于，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～57份、蔗糖320～470份、甘露醇62～86份、淀粉浆5～6份。

4.根据权利要求1所述的头孢泊肟酯组合物干混悬剂，其特征在于，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～48份、蔗糖380～420份、甘露醇72～80份、淀粉浆6份。

5.如权利要求1至4任一项所述头孢泊肟酯组合物干混悬剂，其特征在于，所述淀粉浆中淀粉的浓度为1～3%。

6.如权利要求1所述头孢泊肟酯组合物干混悬剂的制备方法，其特征在于，

原料包括头孢泊肟酯、蔗糖、甘露醇、淀粉浆；

取头孢泊肟酯与蔗糖分别过100目筛，再加入甘露醇混合后，加入淀粉浆制软材，过40目筛制粒，然后在45～50℃干燥25～30min后，过40目筛整粒即得。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯40～60份、蔗糖300～500份、甘露醇50～100份、淀粉浆3～7份。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～57份、蔗糖320～470份、甘露醇62～86份、淀粉浆5～6份。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其由如下重量份原料制成：

头孢泊肟酯42～48份、蔗糖380～420份、甘露醇72～80份、淀粉浆6份。

10.如权利要求6至9任一项所述的制备方法，其特征在于，淀粉浆中淀粉的浓度为1～3%。