CN1167618A - 抗β-内酰胺酶抗菌素复合物 - Google Patents

抗β-内酰胺酶抗菌素复合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗β-内酰胺酶抗菌素复合物。它为舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟以0.5～2∶0.5～2的比例混合制成复方制剂。该产品既可保护氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟不被细菌产生的水解酶破坏，又可增强其疗效，解决了细菌对氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟的耐药问题，适用于工业化生产。

Description

抗β-内酰胺酶抗菌素复合物
本发明涉及一种抗β-内酰胺酶抗菌素复合物，特别是β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟配伍组成的复方制剂。
氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟均是临床常用的广谱抗生素，氧哌嗪青霉素对大肠杆菌，奇异变形杆菌，吲哚阳性变形杆菌，绿脓杆菌，奈瑟菌属，嗜血杆菌属，以及各种厌氧菌均有较强的抑制作用。头饱氨噻肟则主要用于肠杆菌科细菌，对大肠杆菌，奇异变形杆菌，克雷伯菌属和沙门菌属以及对流感杆菌和淋球菌均有极强的抗菌活性。
但是，随着抗菌素的长期大量使用，细菌的耐药性也迅速增加，据《药事时报》(日文)平成7年4月28日报道，在日本，临床分离的金萄菌中有64.1％耐氧哌嗪青霉素，62.8％耐头孢氨噻肟；北京积水潭医院对95年该院临床分离的革兰氏阴性杆菌的耐药试验也表明，大肠杆菌和阴沟肠杆菌对氧哌嗪青霉素的耐药率分别为69.6％和66.7％，而阴沟肠杆菌有33.3％耐头孢氨噻肟(中国药学杂志1995，30(6)：350)；许多文献报道均表明，细菌耐药是导致氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟近年临床疗效下降的重要原因。
细菌产生耐药的机理以细菌产生抗β-内酰胺酶为主。细菌产生各种类型β-内酰胺酶能导致青霉素类和头孢菌素类水解降解为青霉唑酸而失效。针对产β-内酰胺酶细菌的耐药性，临床上采取将β-内酰胺酶抑制剂与抗生素配伍使用的策略，取得了良好的效果，两者制成的复方，不仅使抗生素的抗菌活性增强，同时还扩大了抗菌谱。目前已上市的产品有棒酸与阿莫西林的复合制剂奥格门汀，棒酸与替卡西林的复合制剂泰门汀，以及舒巴坦分别与氨苄青霉素及头孢哌酮的复方制剂，优立新和舒乐哌酮。舒巴坦系继棒酸之后开发的又一种有效的半合成β-内酰胺酶抑制剂。目前尚未有将舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟制成复方制剂在临床使用的报道。
本发明的目的在于提供一种抗β-内酰胺酶抗菌素复合物，既可保护氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟不受细菌产生的水解酶破坏，又可增强其疗效，解决细菌对氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟的耐药问题。
本发明是这样实现的，它由舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟所组成，舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟以0.5～2∶0.5～2的比例混合制成复方制剂，按已知的粉针剂或冻干粉针剂制备工艺程序操作进行。即制备出对产β-内酰胺酶细菌敏感的复方氧哌嗪青霉素制剂或复方头孢氨噻肟制剂。
下面结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1：复方氧哌嗪青霉素制剂由氧哌嗪青霉素1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按粉针剂制备工艺程序操作进行即可。
实施例2：复方氧哌嗪青霉素制剂，由氧哌嗪青霉素1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按冻干粉针制剂工艺程序进行即可。
实施例3：复方氧哌嗪青霉素制剂，由氧哌青霉素1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按冻干粉针剂工艺程序操作进行即可。
实施例4：复方氧哌嗪青霉素制剂，由氧哌嗪青霉素1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按粉针剂制剂工艺程序进行即可。
实施例5：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按粉针剂工艺程序操作进行即可。
实施例6：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按粉针剂工艺程序操作进行即可。
实施例7：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦0.5克制成复方制剂，按冻干粉针剂工艺程序操作进行即可。
实施例8：复方头孢氨噻肟制剂，由头孢氨噻肟1克与舒巴坦1克制成复方制剂，按冻干粉针剂程序操作进行即可。
本发明不限于上述所述的实施例。
该复方制剂经体外试验和体内动物试验证明，其抗菌活性及抗菌谱比氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟单独应用时作用更强。
    表1.  氧哌嗪青霉素与氧哌嗪青霉素/舒巴坦的抗菌作用(MIC ug/m1)
细菌         株数  氧哌嗪青霉素    氧哌嗪青霉素/舒巴坦(1∶1)
大肠杆菌      45      4                  ≤0.25
大肠杆菌*    52      16～≥256          ≤1
肺炎杆菌      7       2                  0.5
肺炎杆菌*    11      ＞128              4
鼠伤寒杆菌    3       128                4
宋内志贺菌    10      16                 0.5
枸橼酸菌属    7       128                64
沙雷菌属      5       64～≥256          4
奇异变形菌属  7       16～128            ＜0.5
产气杆菌      4       ＞128              ＞128
脆弱拟杆菌    5       8                  0.25
脆弱拟杆菌*  4       128                1
绿脓杆菌      12      ≥256              16
                      *耐药菌
    表2.  头孢氨噻肟与头孢氨噻肟/舒巴坦的抗菌作用(MIC ug/m1)
细菌         株数        头孢氨噻肟    头孢氨噻肟/舒巴坦(1∶1)
金葡菌       30             4                 0.5
耐甲氧西林
金葡菌       22             256               8
肠杆菌       10             8                 0.25
大肠杆菌*   11             ≥256             1
肺炎杆菌*   14             32                0.125
嗜肺军团菌   22             4                 0.25
鲍氏不动杆菌 6              16                0.25
脆弱拟杆菌   12             ≥256             ＜0.5
枸橼酸菌属   34             16                0.25
大肠埃希菌   6              8                 0.125
变形杆菌属   8              8                 0.5
                          *耐药菌
    表3.  氧哌嗪青霉素和舒巴坦合用对细菌感染小鼠的治疗效果
感染菌株    攻击量(菌数/鼠)    抗生素                ED50(mg/kg)
金葡菌          5×108      氧哌嗪青霉素               200
                         氧哌嗪青霉素/舒巴坦             18
大肠杆菌        2×104      氧哌嗪青霉素              ＞800
                         氧哌嗪青霉素/舒巴坦             63
绿脓杆菌        5×105      氧哌嗪青霉素               400
                         氧哌嗪青霉素/舒巴坦            285
不动杆菌        7×105      氧哌嗪青霉素                47
                         氧哌嗪青霉素/舒巴坦             14
                    *感染后0.5和2小时给药治疗
     表4.  氧哌嗪青霉素和舒巴坦合用对细菌感染小鼠的治疗效果
             攻击量                            ED50(mg/kg)
感染细菌(细菌数/鼠)  氧哌嗪青霉素            氧哌嗪青霉素/舒巴坦
                                   4∶1     2∶1    1∶1    1∶2     1∶4
大肠杆菌  5×105       ＞800    200∶50  114∶57 100∶100 66∶132
          4×105       ＞800    176∶44   78∶39  63∶63  63∶126  25∶100
          4×104       ＞200     33∶17   14∶14  10∶20
金葡菌    5×108         200    100∶25   44∶22  18∶18  10∶20   63∶25
                 *感染后0.5和2小时给药治疗
    表5.  头孢氨噻肟和舒巴坦合用对细菌感染小鼠的治疗效果
感染菌株    攻击量(菌数/鼠)    抗生素     ED50(mg/kg)
大肠杆菌         8×105     头孢氨噻肟     ＞200
                         头孢氨噻肟/舒巴坦   9.6
肺炎杆菌         4×107     头孢氨噻肟     ＞800
                        头孢氨噻肟/舒巴坦    44
                  *感染后0.5和2小时给药治疗
    表6.  头孢氨噻肟和舒巴坦合用对细菌感染小鼠的治疗效果
          攻击量                           ED50(mg/kg)
感染细菌(细菌数/鼠)  头孢氨噻肟        头孢氨噻肟/舒巴坦
                                  2∶1       1∶1        1∶2
大肠杆菌  6×105       ＞200    20∶10    9.6∶9.6    9.6∶9.6
          7×105       ＞200    20∶10     15∶15       5∶10
          8×105       ＞400    40∶20     15∶15      15∶30
                     *感染后0.5和2小时给予药物治疗
本发明能有效地增强抗生素抗产β-内酰胺酶细菌的抗菌效果。按重量计，抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比例范围从1/4～4倍，其最适比例为1∶1。临床上抗生素的常用剂量可按上述给定的比例范围配合使用。
本发明具有如下优点：
1.舒巴坦与氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟具有协同抗菌作用，可明显增强两者的抗菌活性。
2.舒巴坦与氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟合用能显著增强两者的抗菌谱，扩展临床应用范围。
3.舒巴坦与氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟合用，可有效地解决细菌耐药问题，增强临床疗效。
4.用本发明取代目前使用的氧哌嗪青霉素和头孢氨噻肟，临床疗效进一步加强，应用更为广泛。
5.本发明可用于工业生产。

Claims (1)

1.一种抗β-内酰胺酶抗菌素复合物，其特征在于它由舒巴坦与氧哌唪青霉素或头孢氨噻肟所组成，舒巴坦与氧哌嗪青霉素或头孢氨噻肟以0.5～2∶0.5～2的比例混合制成复方制剂。
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