CN101890020A - 一种头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合物及其配比 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在于，该组合物由头孢匹林钠和克拉维酸钾组成，头孢匹林钠和克拉维酸钾的重量比为1∶1～8∶1。本发明的头孢匹林钠和克拉维酸钾组合物对耐药菌株具有协同和累加抗菌作用，具有充分试验依据，可增强临床抗菌效果，而不增加不良反应的发生。
Description
发明领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗生素头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合物及其配比。
背景资料
头孢匹林钠
头孢匹林钠又名头孢吡硫钠，先锋霉素VIII，头孢菌素VIII，，吡硫头孢菌素
化学名称：(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
分子式：C17H16N3NaO6S2
分子量：445.44
头孢匹林钠为第一代半合成头孢菌素，对许多革兰阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效。对肺炎球菌和肠球菌有高效。主要用于呼吸系统，尿路和软组织等部位感染。临床上以其钠盐，即头孢匹林钠，通过静脉或肌肉注射使用。克拉维酸钾Potassium clavulanate
克拉维酸钾又称棒酸
结构式：
分子式：C8H8KNO5
分子量：237.25
克拉维酸钾是一种竞争性不可逆的广谱氧青酶烷类β-内酰胺酶抑制剂，本品抗菌作用很弱，但具有强效广谱抑酶作用，与β-内酰胺类抗生素联合，制成酶抑制剂联合制剂，可在不同程度上保护与其联合的β-内酰胺类抗生素不被β-内酰胺酶灭活，从而提高该抗生素抗产酶耐药菌的作用，提高临床疗效。克拉维酸钾抑酶作用机制是它与β-内酰胺酶结合，发挥竞争性抑制作用。通过克拉维酸钾分子结构中的β-内酰胺羧基部位使β-内酰胺酶乙酰化，这步反应和β-内酰胺酶与其相结合的β-内酰胺类抗生素所发生的反应很相似。如青霉素G与β-内酰胺酶相接触，酶也被青霉素G的β-内酰胺羧基部位乙酰化，但这个乙酰化了的酶很快水解释放出活性酶将青霉素G水解灭活。而β-内酰胺酶与克拉维酸钾形成的乙酰化了的酶则水解非常缓慢，使之不能很快释放出活性酶，因而该β-内酰胺酶实际上已暂时被酶抑制剂所抑制，从而保护了酶的作用底物β-内酰胺类抗生素不被酶水解灭活，使其对一般产酶耐药菌仍有抗菌作用。
头孢匹林钠(cefapirin)为一临床应用的第一代头孢菌素，在早期临床上广泛用于治疗由革兰阳性杆菌引起的感染，是已经上市头孢菌素中抗金色葡萄球菌(MRSA除外)作用最强之一的抗菌素，但由于细菌对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定的原因，因此对产酶的革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌大多不敏感，影响了其抗菌疗效。
克拉维酸钾(sulbactam)是一种竞争性不可逆的广谱β-内酰胺酶抑制剂，β-内酰胺酶抑制剂是通过抑制β-内酰胺酶而保护了酶的作用底物即与该酶抑制剂联合使用的那种β-内酰胺类抗生素，不被受到酶抑制剂抑制的细菌所产生的β-内酰胺酶的水解灭活，从而保护了该抗生素的抗菌活性，显示出比单独使用该抗生素明显的增效作用。所以β-内酰胺酶抑制剂的作用是抑酶、保护及增效作用。
目前由于抗菌素不合理的应用，导致革兰阳性杆菌对头孢匹林钠的耐药日益增多。国内外最新细菌耐药监测结果表明，使一-四代头孢类抗菌素耐药率分别上升。克拉维酸钾(sulbactam)是一种广谱β-内酰胺酶抑制剂，将二者联合，通过β-内酰胺酶抑制剂的抑酶作用，稳定和增强细菌敏感性；同时对产生β-内酰胺酶革兰阳性球菌有较强的抗菌活性，抗菌谱范围扩大。
发明内容
本发明的目的：在于提供一种抗菌效果更好的组合物及其配比，将头孢匹林钠和克拉维酸钾联合应用后，对产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌产生了较强的抗菌活性。
本发明的优点在于：头孢匹林钠作为第一代头孢菌素的代表品种之一，在早期临床上广泛用于治疗由革兰阳性杆菌引起的感染，具有抗菌活性强，但由于对广谱β-内酰胺酶不稳定的特点。临床上使用相应的减少，目前由于抗菌素不合理的应用，导致革兰阳性杆菌对头孢匹林钠的耐药日益增多。国内外最新细菌耐药监测结果表明，二-四代抗菌素耐药率分别上升。
β-内酰胺酶抑制剂是通过抑制β-内酰胺酶而保护了酶的作用底物即与该酶抑制剂联合使用的那种β-内酰胺类抗生素，不被受到酶抑制剂抑制的细菌所产生的β-内酰胺酶的水解灭活，从而保护了该抗生素的抗菌活性，显示出比单独使用该抗生素明显的增效作用。所以β-内酰胺酶抑制剂的作用是抑酶、保护及增效作用。
克拉维酸钾(sulbactam)是一种广谱β-内酰胺酶抑制剂，克拉维酸与β-内酰胺酶之间是一种竞争性抑酶作用克拉维酸本身是一种β-内酰胺类抗生素，以其分子结构中的羧基与β-内酰胺酶竞争性地结合，使酶发生酰化作用。这一步与一个不稳定的β-内酰胺类抗生素如青霉素和β-内酰胺酶结合相似。但不稳定的青霉素与β-内酰胺酶作用时，酶被青霉素分子中的羧基酰化，青霉素被水解。被酰化的β-内酰胺酶很快水解成为活性酶可继续水解青霉素，故青霉素与β-内酰胺酶相互作用的产物为青霉素的降解产物。但β-内酰胺酶与克拉维酸作用后，酶被酰化，水解非常慢，使酶持续处于和酶抑制剂相结合，被抑制未能迅速恢复活性状态，这样就使联合制剂中的β-内酰胺抗生素不被酶灭活而发挥杀菌作用。
开发本产品，也符合当前国际上实施临床抗菌药物轮换使用的政策，增加临床抗菌素的选择性，是具有重要意义的。
通过对4种不同浓度质量比(1∶1，2∶1，4∶1，8∶1)的头孢匹林钠和克拉维酸钾组合物进行的体外抗菌作用研究显示，头孢匹林钠与克拉维酸钾联合可以显著降提高头孢匹林钠对革兰阴性杆菌的敏感性。对产生的β-内酰胺酶的革兰阳性球菌也较强的抗菌活性。
4种不同配比的头孢匹林钠与克拉维酸钾对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和福氏志贺氏菌的MBC90/MIC90≤2-4倍，说明头孢匹林钠与克拉维酸钾的组合物的杀菌作用明显优于头孢匹林钠的单独用药。
细菌接种量、培养基中人血清含量对不同配比的头孢匹林+克拉维酸钾的外抗菌作用无明显影响。四种配比头孢匹林钠+克拉维酸钾的对大肠埃希菌、福氏志贺氏菌、金黄色葡萄球菌的MIC值，在pH5.0～pH7范围内无明显影响。
通过对2种不同浓度质量比(2∶1，4∶1)的头孢匹林钠和克拉维酸钾组合物进行的在小鼠体内抗菌作用研究显示，头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与(2∶1)对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌小鼠的死亡均有较好的保护 作用。并且头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与(2∶1)对各菌株所感染的小鼠保护作用的ED50非常接近，说明头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与(2∶1)都有抗菌作用，且体内的抗菌作用相当。
具体实施例：
下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不限于本发明。
实施例1：不同配比头孢匹林钠与克拉维酸钾体外抗菌作用研究
材料与方法
1.试验药品：
(1)头孢匹林钠(cefapirin sodium，CFP)：北京联木医药技术发展有限公司提供，批号090221 含量92.6％。
(2)克拉维酸钾(sulbactam sodium SBT)：北京联木医药技术发展有限公司提供。
批号081121含量91.2％。
以下比例配比以重量计算，其中头孢匹林钠重量以头孢匹林钠折干折纯按头孢匹林计算，克拉维酸钾重量以克拉维酸钾折干折纯按克拉维酸钾计算。
2.试验配比：
(1)头孢匹林钠
(2)克拉维酸钾
(2)头孢匹林钠+克拉维酸钾(1∶1)
(3)头孢匹林钠+克拉维酸钾(2∶1)
(4)头孢匹林钠+克拉维酸钾(4∶1)
(5)头孢匹林钠+克拉维酸钾(8∶1)
3.试验菌株：
试验用菌共计156株，均为近两年收集的临床分离致病菌，由北京大学临床药理所细菌室统一重新鉴定。包括：
(1)革兰阴性菌：(69株菌产β-内酰胺酶)
大肠埃希菌Escherichia coli(26)
肺炎克雷伯菌Klebsiella peumoniae(13)
奇异变形杆菌Proteus hauseri(10)
阴沟肠杆菌Enterobacter cloacae(10)
福氏志贺氏菌Shigella Flexneri(10)
2)革兰阳性菌：(67株菌产β-内酰胺酶)
金黄色葡萄球菌(MSSA)Staphylococcus aureus(30)
表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis(27)
溶血性链球菌hemolytic streptococcus(10)
3)革兰阳性菌：(20株菌不产β-内酰胺酶)
肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae(10)
粪肠球菌Enterococcus faecalis(10)
每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次试验均用标准菌株做质控，以不含抗菌药物培养基为生长对照。
4.培养基与孵育条件：
金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌在MH培养基，35℃孵育24h；肺炎链球菌在MH培养基中加入5％脱纤维羊血的血培基上，35℃5％CO2环境(CO2培养箱)中孵育24h；溶血性链球菌和粪链球菌在MH培养基中加入5％脱纤维羊血的血培基上，35℃孵育24h；大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌用MH培养基培养，37℃孵育16-18h。
5.产酶菌的筛选：用Nitrocephin(美国BBL公司产品)法测定。除链球菌外，所有试验菌株均做产β-内酰胺酶测定。
6.最低抑菌浓度(MIC)测定
采用平皿二倍稀释法，将细菌点种到含一系列抗菌药物浓度的相应培养基上，使最终接种细菌浓度为104～105CFU/点。37℃过夜观察结果，以未见细菌生长的平皿所含药物最低浓度为MIC mg/L。
7.最低杀菌浓度(MBC)测定
采用试管二倍稀释法，将系列稀释的抗菌药物溶液与菌应用液(106CFU/ml)混合，经37℃过夜孵育后，澄清的试管继续孵育6小时再接种于不含抗生素的平皿中。经37℃，18小时孵育，未见细菌生长的最低抗菌药物浓度为最低杀菌浓度(MBC，mg/L)。
8.杀菌曲线
在营养肉汤中加入一定浓度的待测抗菌药物及菌应用液，使培养液中细菌的终浓度为106CFU/ml(对照管中不含抗生素)。取0、1、2、4、6、8、12及24小时的培养物，用点滴平皿活菌计数法滴定，进行菌落计数，按细菌原液活菌数/ml＝∑活菌数/平皿×10×10n(稀释度)计算活菌数量，以时间为横坐标，细菌活菌数对数值为纵坐标绘制杀菌曲线。同时设置空白对照。
9.对体外抗菌作用的影响因素
(1)细菌接种量影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比头孢匹林钠/克拉维酸钾对测试菌的不同菌量(104、105、106、107CFU/ml)对MIC值的影响。
(2)培养基pH值的影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比头孢匹林钠/克拉维酸钾对测试菌在不同pH值(pH5.0、pH7.0、pH9.0)条件下对MIC值的影响。
(3)血清蛋白含量的影响
用平皿二倍稀释法测定四种配比头孢匹林钠/克拉维酸钾对测试菌在不同的血清浓度(25％、50％、75％)与不含血清的培养基观察血清蛋白含量对MIC值的影响。
结果
1.不同配比的头孢匹林钠/克拉维酸钾对169株临床分离致病菌的MIC结果(表1.)
(1)革兰阴性杆菌
头孢匹林钠与克拉维酸钾联合可以显著提高革兰阴性杆菌的抗菌活性，1∶1到8∶1配比对大肠埃希菌的MIC90为2-16mg/L，低于头孢匹林钠的2倍(表1)。
表1.头孢匹林钠与克拉维酸钾对革兰阴性菌体外抗菌活性
头孢匹林钠+克拉维酸钾(2∶1) 8 16 16 1-64
头孢匹林钠+克拉维酸钾(4∶1) 16 32 16 1-64
头孢匹林钠+克拉维酸钾(8∶1) 32 64 32 1-128
奇异变形杆菌 头孢匹林钠 2 64 32 1-128
(10株产β-内酰胺酶) 克拉维酸钾 256 256 256 64-＞256
头孢匹林钠+克拉维酸钾(1∶1) 0.25 8 2 0.125-16
头孢匹林钠+克拉维酸钾(2∶1) 0.5 4 2 0.25-16
头孢匹林钠+克拉维酸钾(4∶1) 2 16 16 0.5-32
头孢匹林钠+克拉维酸钾(8∶1) 2 64 32 0.5-128
福氏志贺氏菌 头孢匹林钠 0.25 2 2 0.06-4
(10株产β-内酰胺酶) 克拉维酸钾 256 256 256 64-＞256
头孢匹林钠+克拉维酸钾(1∶1) 0.125 0.5 0.25 0.06-1
头孢匹林钠+克拉维酸钾(2∶1) 0.25 0.5 0.25 0.06-2
头孢匹林钠+克拉维酸钾(4∶1) 0.5 1 0.5 0.125-4
头孢匹林钠+克拉维酸钾(8∶1) 2 8 4 0.125-8
(2)革兰阳性球菌：
4种不同配比的头孢匹林钠与克拉维酸钾，对表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌的MIC90为0.125-32mg/L(表2)。对产生β-内酰胺酶的革兰阳性球菌产生了较强的抗菌活性。
表2 头孢匹林钠与克拉维酸钾对阳性菌的体外抗菌活性
2.不同配比的头孢匹林钠/克拉维酸钾对60株临床分离致病菌的MBC结果(表3)
MBC结果显示，4种不同配比的头孢匹林钠与克拉维酸钾对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和福氏志贺氏菌的MBC90/MIC90≤2-4倍，说明头孢匹林钠与克拉维酸钾的组合物具有较强的杀菌作用。
表3 不同配比的头孢匹林钠/克拉维酸钾对50株临床分离致病菌的MBC
3.杀菌曲线结果：
四种配比的头孢匹林钠/克拉维酸钾及头孢匹林钠单剂量对产β-内酰胺酶的大肠埃希菌No.D108等4株临床分离菌的杀菌曲线见图1～2。
如图1、2所示，No.D108和No.J331是两株对头孢匹林钠+克拉维酸钾中度敏感的大肠埃希菌，头孢匹林钠+克拉维酸钾的MIC分别为8和4mg/L。当药物浓度为8，4mg/L时，1∶1配比的头孢匹林钠+克拉维酸钾可在24小时可分别将2株菌从7.1和6.7Lg CFU/ml降至0和0.6Lg CFU/ml，2∶1的配比可在24小时可分别将2株菌降至0和0.7Lg CFU/ml。
图3、4为两株金黄色葡萄球菌产β-内酰胺酶的杀菌曲线，1∶1和2∶1配比的头孢匹林钠+克拉维酸钾对No.145的杀菌作用在浓度为8mg/L时24小时内可将该菌由7.2Lg CFU/ml降至0.1、0.4Lg CFU/ml。1∶1和2∶1配比的头孢匹林钠+克拉维酸钾在浓度为4mg/L时可将No.164从7.12Lg CFU/ml在24小时分别降至0、0.1Lg CFU/ml。
图1为头孢匹林钠+克拉维酸钾对No.D108大肠埃希菌的杀菌曲线图
图2为头孢匹林钠+克拉维酸钾对No.J331大肠埃希菌的杀菌曲线图
图3为头孢匹林钠+克拉维酸钾对金黄色葡萄球菌No.145的杀菌曲线图
图4为头孢匹林钠+克拉维酸钾对金黄色葡萄球菌No.164的杀菌曲线图
4.对体外抗菌作用的影响因素：
(1)如表4所示，不同配比的头孢匹林钠/克拉维酸钾在细菌接种量分别为104、105、106和107CFU/ml时，对大肠埃希菌、福氏志贺氏和金黄色葡萄球菌MIC50值。说明细菌接种量在104～107CFU/ml不同配比的头孢匹林钠/克拉维酸钾对3种菌的MIC值无明显影响。
表4 头孢匹林钠+克拉维酸钾对细菌接种量的影响
(2)从表5可见，四种配比头孢匹林钠+克拉维酸钾的对大肠埃希菌、福氏志贺氏菌、金黄色葡萄球菌的MIC值，在pH5.0～pH7范围内无明显影响。
表5 头孢匹林钠+克拉维酸钾在不同的pH下的MIC的影响
(3)培养基中人血清蛋白的含量，对四种配比的头孢匹林钠+克拉维酸钾外抗菌作用没有的显著影响(表6)。
表6.头孢匹林钠+克拉维酸钾人血清蛋白的含量对MIC的影响
实施例2：注射用头孢匹林钠/克拉维酸钾的体内抗菌作用
通过给予头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与头孢匹林钠/克拉维酸钾(2∶1)，观察两者给药后对感染小鼠所产生的治疗作用，以半数有效量(ED50)表示，为评价药物的有效性提供参考，并对头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与头孢匹林钠/克拉维酸钾(2∶1)的抗菌作用进行比较。
一、试验材料
1、受试物 头孢匹林钠，批号：090221，克拉维酸钾，批号：081121，两原料在无菌条件下做成配比为4∶1的注射剂。北京联木医药技术发展有限公司提供。
2、对照药 头孢匹林钠，批号：090221，克拉维酸钾，批号：081121，两原料在无菌条件下做成配比为2∶1的注射剂。北京联木医药技术发展有限公司提供。
3、菌种 金黄色葡萄球菌(产β-内酰胺酶)、肺炎克雷伯菌(+5％羊血，产β-内酰胺酶)、大肠埃希菌(产β-内酰胺酶)。
菌液配制：将保存的金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌接种于M-H肉汤培养基中，37℃培养16-18小时，依10倍顺序法稀释，以5％胃粘膜素稀释至所需浓度。(金黄色葡萄球菌为10-2、肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌为10-2)。
4、培养基M-H琼脂培养基；M-H肉汤培养基。
5、动物 小鼠，昆明种，体重18～22g，雌雄各半；盛京医院实验动物室提供
6、试验条件 温度18-22℃，相对湿度40-60％。
7、药液配制 用氯化钠注射液将上述受试物配成所需浓度。
二、方法与结果
1、预试验
取上述健康小鼠，雌雄各半，每组5只，每只小鼠经腹腔注射不同浓度的金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌的菌液各0.5ml，观察其死亡情况，试验时选择最小致死量(MLD)，小鼠100％死亡的最小菌液浓度作为接种菌量。
试验结果发现各细菌小鼠100％死亡的最小菌液浓度分别为：金黄色葡萄球菌为10-2、肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌为10-2。
取上述小鼠，雌雄各半，按体重随机分为4组，每组6只。经腹腔注射上述各菌悬液(金黄色葡萄球菌为10-2、肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌为10-2)0.5ml/只感染各组小鼠，在感染后30分钟按不同组别分别静脉注射给药0.2ml/10g小鼠体重，6小时后再给药1次，其中不给药1组为阴性对照组，其他3组为给药组，感染给药后，逐日观察，连续观察14天，记录小鼠死亡情况。根据此试验结果确定正式试验的给药剂量。
2、正式试验
2.1对金黄色葡萄球菌的保护作用
取上述健康小鼠，雌雄各半，按体重随机分为组，每组10只。经腹腔注射10-2浓度的金黄色葡萄球菌菌悬液0.5ml/只，感染各组小鼠，在感染后即刻按不同组别分别静脉注射给药，0.2ml/10g小鼠体重，给药剂量见表1，6小时后再给药1次，其中不给药1组为阴性对照组，其他5组为头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)给药组，另5组为头孢匹林钠/克拉维酸钾(2∶1)给药组，给药后，逐日观察，连续观察14天，记录小鼠死亡情况。按Bliss法计算半数有效量(ED50)。并将两药的体内抗菌试验获得的结果进行比较。结果见表1。
表1 头孢匹林钠/克拉维酸钾对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡的保护
结果表明：头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与(2∶1)对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡均有保护作用，其ED50分别为293.7mg/kg和292.5mg/kg，作用相当。
2.2头孢匹林钠/克拉维酸钾对肺炎克雷伯菌感染小鼠死亡的保护
方法同2.1，感染菌为肺炎克雷伯菌，结果见表2。
表2 头孢匹林钠/克拉维酸钾对肺炎克雷伯菌感染小鼠死亡的保护
结果表明：头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与(2∶1)对肺炎克雷伯菌感染小鼠死亡均有保护作用，其ED50分别为293.1mg/kg和271.0mg/kg，作用相当。
2.3 头孢匹林/克拉维酸钾对大肠埃希菌感染小鼠死亡的保护
方法同2.1，感染菌为大肠埃希菌，结果见表3。
表3 头孢匹林/克拉维酸钾对大肠埃希菌感染小鼠死亡的保护
结果表明：头孢匹林钠/克拉维酸钾(4∶1)与(2∶1)对大肠埃希菌感染小鼠死亡均有保护作用，其ED50分别为240.4mg/kg和231.9mg/kg，作用相当。
Claims (3)
1.一种头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在于该组合物为头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合与配比。
2.根据权利要求1所述的一种头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在于所述的头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合重量比为1∶1～8∶1。
3.根据权利要求2所述的一种头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合物及其配比，其特征在于所述的头孢匹林钠和克拉维酸钾的组合物的组合较佳重量比为1∶1～2∶1。
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| CN103271925A (zh) * | 2013-06-05 | 2013-09-04 | 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司 | 注射用头孢美唑钠克拉维酸钾药物组合物 |
| CN103271925B (zh) * | 2013-06-05 | 2014-09-03 | 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司 | 注射用头孢美唑钠克拉维酸钾药物组合物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Qiu Chu Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101124 |