JPS6075485A - 高純度セフロキシムナトリウムの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質に関する改良に関する。更に詳しくは
本発明はセフロキシムナトリウムの製法の改良に関する
。セフロキシムすなわち英国特許第１，　４　５　５，
　０　４　９号明細書に記載されている（６Ｒ，７Ｒ）
　−　７　−　［　Ｚ−　２−　（７ル−　２−イル）
一２−メトキシイミノアセトアミド〕−３一カルパモイ
ルオキシメチルーセフー５−エムー４−カルボン酸は広
汎なグラム陽性およびグラム陽性の微生物に対する高活
性と一連のグラム陰性の微生物によって生産されるβー
ラクタマーゼ類に対する極めて高い安定性とによって特
徴づけられる価値を》る広域スペクトル抗生物質である
。

セフロキシムはヒトも［７〈は動物用薬剤において無毒
性銹導体すなわち投与される薬量で生理的に許容される
誘梼体として投薬することができる。かかる無嶽性誘導
体には慣例的にそれらの塩、例えば殺菌されたパイロジ
エン不含水の混合に際して注射用水溶液もしくは懸濁液
を与えるアルカリ金属、アルカリ土類金属および有機塩
基の塩が包含される。英国特許第１．４５！１，０４９
号明細書にはセフロキシムのナトリウム塩が注射による
投与に好適な物質として記載されており、しかもそれは
卓越した価値をもつ抗生物質として現在認められている
。便宜上このすｌ・リウム塩を以下セフロギ／ムナトリ
ウムと称する。

本発明者らによる英国特許第２，０　４　５，０　７　
０号明ｍ　誓Ｋ　Ｖｉ　（　６Ｊ　７Ｒ）　−　７−（
　Ｚ　−　２　−　（　７　ルー　２一イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキクメチルセ
７−６−エムー４−カルボン酸から出発しこの化合物を
トリクロロアセチルイソシアネートと反応させ、得られ
た生成物をアルコールおよび２−エチルヘキサン酸ナト
リウムの溶液で処理することを含むセフロキシムナトリ
ウムの製造方法を記載している。

一方この反応は従来提案されている各種の方法に比して
包含される工程数が少なく一般に単純な点から多くの利
点をもっているが、より純粋な生成物を製造できそして
そのような生成物を提供し得る更に一層単純なあるいは
一層経済的　５　− な方法に対する要求が依然として存在する。

特に英国特許第２，０　４　３，０　７　０号明細書の
方法では特定の工程として塩基の存在下に生成物にアル
コールを添加して保護基を加アルコール分解することが
必要とされる。これは多成分有機溶媒系を与え、このも
のからセフロキ／ムナトリウムは溶媒和物普通にはテト
ラヒドロフラン溶媒和物として晶出しそしてセフロキシ
ムナトリウムを生成するためにはこの溶媒和物を乾燥さ
せねばならない。

本発明者らは今やセフロキノムナトリウムをより高純度
でしかもかかる従来方法の多くの繁雑さを回避して製造
する方法を創案できた。この新規な方法は実際高純度の
無シの商業的製品をつくるための仕込材料として極めて
好ましい純度のセフロキシムナトリウムの製造における
出発物質としてかまたは他の価値ある薬芋的生　６　− 放物を高収率かつ高純度で与えるような出発物質として
直接使用されることを可能とするに充分な高純度のセフ
０キシムナトリウムを提供しうる。本発明によって製造
されたセフ０キシムナトリウムから製造し得るその他の
特に価値ある薬学的生成物はセフロキシムの１−アセト
キシエチルエステル（セフロキクムアクセチル）のよう
なセフロキシムエステルである。これは英国特許第２，
０４３，０７０号明細書の化合物を使用しても容易には
達成されない。

従って、本発明はここにセフロキシムナトリウムを高純
度で製造するための一方法を提供するものである。すな
わち本方法は（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（ｚ−２−にｙシ
ル−−イル）−２−メトギシイミノーアセトアミド〕−
５−ヒドロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
ヲ酢酸アルキル溶媒中でノーロスルホニルイソシアネー
トと好適には一２５℃ないし＋２５℃の範囲内の温度で
反応させ、生ずる中間生成物を好ましくはその場で好適
には＋１０℃ないし＋６０℃の温度で加水分解し、弱酸
のナトリウム塩を添加してセフ０キシムナトリウムを生
成させ、次いでセフロキシムナトリウムを高純度で単離
することからなる。

ハロスルホニルインシアネートとの反応が起る酢酸アル
キル溶媒は望ましくは低級（たとえば炭素数１〜４個の
）酢酸アルキル、たとえば酢酸メチルまたはエチルであ
る。ハロスルホニルインシアネートは望ましくはクロロ
スルホニルイソシアネートである。

反応は好ましくは一１５℃ないし一５℃の温度で行なわ
れる。

方法の一部をなす加水分解は好ましくは反応混合物に水
性媒体を添加することによって行なわれる。水性媒体は
水と適当な有機溶媒例えばアセトンのよりなケトンとの
混合物を使用することもできるが、水であることが好ま
しい。水性媒体は急速に反応混合物へ添加されるのが望
ましい。加水分解は望ましくは１０℃ないし２５℃の温
度で行なわれる。

上記の方法でセフ０キシムナトリウム塩を形成するため
に使用式れる弱酸の塩は望ましくは５５以上のｐＫａ値
を有する酸のナトリウム塩である。塩は好ましくはカル
ボン酸、ｊ特に炭素数２〜１０個のアルカン酸の塩で、
かかる例としては酢酸ナトリウム、ゾロピオン酸ナトリ
ウム、乳酸ナトリウムおよび２−エチルヘキサン酸ナト
リウムが挙げられ、そして後者が特に好ましい。塩は固
体でかもしくは有機溶媒（例えば低級アルキルエステル
、アルコールまたはケトン例えば酢酸メチルまたはエチ
ル、エタノールま　９− たはアセトン）または水中の溶液として加水分解生成物
の溶液に添加されてもよい。

本発明の方法によって製造されるセフ０キシムナトリウ
ムは高度に純粋で９０慢質量／質量（残存溶媒に対し未
補正）の純度水準を超えることも屡々である。かかる物
質はその後の処理に極めて好適であり、例えば高純度の
無菌セフロキシムの調製やセフワキシム１−アセトキシ
エチルエステル（セフロキシムアクセチル）のようなセ
フロキシムのエステルを高純度で製造するのに好適であ
る。

本発明を以下の実施例によって更に詳しく述べるが本発
明はこれに限定されるものではない。

温度はすべて℃（摂氏）で示す。

実施例１　セフロキシムナトリウム トリエチルアミン（１０ｍＡ）を酢酸メチル（＆７１）
Ｋ溶解した溶液にクロロスルホニルイソシ１０− アネート（２２６ｍ／）を加え、得られた透明溶液を一
１５℃に冷却し、これに（６Ｒ，７Ｒ）　−３−ヒドロ
キシメチル−７−４Ｚ−２−（フルー２−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（７６３ｒ　）を酢酸メチル（２，１）に加え
そして一１５℃に予冷した懸濁液を１０分間にわたって
添加した。残存する固体を酢酸メチル（７００ｄ）です
すぎながら加えた。この混合物を一５℃で３０分間攪拌
すると１０分後には透明な溶液が得られた。反応混合物
に１８°の水（１，２１）を急速に加えたところ、温度
は１０°まで急激に上昇し次いで緩やかに１７°まで上
昇した。混合物を１５°で６０分間攪拌して濃密な白色
胤濁液を得た。酢酸メチル（３，ｉ）′Ｉｒ：加え、次
いで水（５，２１）に溶解した水酸化ナトリウム（２８
Ｅｌ　＞の溶液を徐々に添加した。これにより２６℃で
２゜６５のｐＨをもつ透明な二相混合物が得られた。各
層を分離させ、そして上の有機層を水（２１）Ｋ溶解し
た水酸化ナトリウム（６０Ｏｒ　）の溶液で洗浄した。

二つの水性層を逐次に酢酸メチル（２β）で洗浄した。

有機層を集めてノリツ）　（Ｎｏｒｉｔ）　ＳＸプラス
チャーコール（７６グ）と共に３０分間１賀拌し、そし
てハイフロース−パーセルの床を通して沖過し、この床
を酢酸メチル（１，！ｌ）で洗った。

ろ液と洗浄液どを合しそして２０’で攪拌し、この間に
酢酸メチル（２℃）と水（４０１１Ｌｅ）との混合液に
２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３８８ｒ）を溶解し
た溶液を２０分間にわたって加えて５．５のｐＨをもつ
白色懸濁液を得た。懸濁液を１ｏ分間撹拌そして沖過し
、そして得られたケーキは酢酸メチル（Ｉ　ＡＸＳ回）
で洗い、吸引乾燥しそして３０°で真空下に２４時間乾
燥してセフロキシムナトリウム（８５１，９ｔ’）を得
た。

０ 〔α）、　＋６０°［ｃ　Ｏ，５，０，１Ｍ（ｐＨ４，
５）バッファー］。λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）　２７！＋ｎｍ
　（Ｋ’％３８７）、ｈｐｌＱによる不純物２９吋１乙
Ｔ１ ｍ／ｍ。　分析（ｈｐｌｏ）　９２％　＋ｎ／ｍ　０　
水分自社（カールフィッシャー）２Ｊ３％φ。溶媒（ｐ
；、１．ｃ、）　０．５％町萄。

実施例２　セフクキシムナトリウム トリエチルアミン（１，５ｄ）ｉ酢酸エチル（２８０ｒ
ｒｒｌ　）に溶解し一１０°に予冷した溶液を攪拌しな
カラこれにクロロスルボニルイソシアネート（３９，０
ｒｄ）を添加した。この際混合物の温度は０°に上昇し
た。この混合物を一１０°に再び冷却し、この中に（６
Ｒ１７Ｒ）　−ｓ−ヒドロキシメチル−７−（ｚ−２−
（フルー２−イル）−２−メトキフイミノアセトアミド
〕七フー５−エム−４−カルボン酸（１１４，４９）を
酢酸エチル（３５０ｍｌ　）に加え一１２°１′（予冷
した懸濁液七璧索圧力で吹き込んだ。残存する固体は酢
酸エチル（６０−）を用いて洗浄した。反応混合物の温
度はｏ。

１３− に上昇した。混合物を０°ないし６°で４０分間攪拌し
て透明な溶液を得た。この溶液を水（１８゜−）および
アセトン（３００ｗＩ７りからなる８°に予冷された攪
拌混合液中に２．５分にわたって蜜素圧力下に吹き込ん
だ。酢酸エチル（６０ｙｄ）をライン洗浄として使用し
た。混合液の温度は徐々に２５°に上昇し約１０分後に
は顆粒状の灰白色沈殿が生成した。攪拌を６０分間継続
した後アセト７　（４５０ｍ１　）　ｔｌ−加え、次い
でこれに水（３００−）に水酸化ナトリウム（４Ｂ？）
を溶解し５°に予冷した溶液を５分間にわたって添加し
た。その結果２９°で２，２のｐＨをもつ透明な二相混
合物が得られた。各層を分離して上の有機層を水（３０
０ｍ７り中塩化ナトリウム（９（Ｈ’）の溶液で洗浄し
た。二つの水性層を逐次に酢酸エチルの同一分量（１５
０ｒｎｌりで抽出を行なった。得られた有機層を合しそ
して８８１１０活性炭（１１，５ｒ）１４− と共に１時間攪拌した。チャーコールはハイフロース−
パーセルの床上で０３過により除去された。このチャー
コール床をアセトン（１５（＋ｍｚ）および酢酸エチル
（１５０＋＋＋ｇ）の混合ｌ１８１Ｊを２部分に分けて
用いｔ洗浄し、そして加液および洗浄液を合した。アセ
トン（３００＋ｍ）および水（６−）の混合物中に２−
エチルヘキサン酸ナトリウム（５４，１’）を溶解させ
、そしてこの溶液をバインロース−バーセルの床（１５
０ｍｌのアセトンで洗った）を通して沖過することによ
って透明とした。ｐ液と洗浄液との合併液を攪拌下にセ
ンロキシム溶液に２５分間にわたって添加するとｐＨ６
，３の懸濁液が得られた。懸濁液を１０分間撹井し濾過
した。得られたケーキはアセトンによる置換洗浄（１５
０ｍ　Ｘ　４回）で処理し、１０分間吸引乾燥しそして
２０°で真空乾燥してセフ０キシムナトリウム（１３０
，２５ｆ）を州た。

〔α〕Ｂ′→−６，０°　（Ｃ０，５＋　０．１Ｍ　ｐ
Ｈ４，５バツフアー）。λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）　２７５ｎ
ｍ　（ｌｆｆｉ”　３８２）。ｈｐｌｃでの不純物　１
．８ｊＩ１１Ｉ＋７８ ｍ／ｍ　、分（Ｊ”（、（ｈｌｏ　）　９２％ｍ、、、
４　、水：／）（カールフイツｙヤ−）２Ａ％　ｍ／ｍ
　ｏ％妓’、　（ｇｌｃ）　０．７５％　Ｖｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［Ｚ−２−（フルー２−イ
   ル）−２−メトキシイミノ−アセトアミドツー３−ヒド
   ロキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ヲハロス
   ルホニルイソシアネートと酢酸アルキル溶媒中で反応さ
   せ、得られた中間生成物を加水分解し、弱酸のナトリウ
   ム塩を添加してセフ０キシムナトリウムを生成させ、そ
   してセフ０キシムナトリウムを高純度で単離することか
   らなるセフ０キシムナトリウムの製造方法。 ２）加水分解をその場で行なうことを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ６）酢酸アルキル溶媒が酢酸メチルまたは酢酸エチルで
   ある特許請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。 ４）ハロスルホニルイソシアネートカクロロスルホニル
   イソ７アネートである特許請求の範囲第１項から第３項
   までのいずれか１項に記載の方法。 ５）　（６Ｒｔ７Ｒ）−７−ＣＺ−２−（７＃−２−イ
   ル）−２−メトキシイミノ−アセトアミドツー３−ヒド
   ロキシメチルセフ−６−エム−４−カルボン酸トハロス
   ルホニルイソシアネートとの反応を一２５℃から２５℃
   までの温度で行なうことを特徴とする特許 囲第１項から第４項までのいずれか１項に記載の方法。 ６）中間生成物の加水分解を＋１０℃から＋３０℃まで
   の温度で行なうことを特徴とする前記特許請求の範囲第
   １項から第５項までのいずれか１項に記載の方法。 ７）中間生成物の加水分解を水または水とケトンとの混
   合物中で行なうことを特徴とする特許 ず・れか１項に記載の方法。 ８）セフロキシムナトリウム塩を得るために使用される
   弱酸の塩が２ないし１０個の炭素原子をもつアルカノー
   ル酸の塩であることを特徴とする特許梢求の範囲第１項
   ないし第７項のいずれか１項に記載の方法。