JPS5976090A - Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエノール誘導体、詳しくは式 ％式％ 〔この式でＲ２はヒドロキシル基であるかまたは式中の
カル？ニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょになって保護さ
れたカルボキシル基を形成している基材であシ、そして
Ｒ３はアルキル基、アラルキル基またはアシル基である
〕 で表わされる〇−置換された７β−アミノ−３−セフェ
ム−３−オール−４−カルがン酸化合物または塩形成基
をもつこのような化合物の塩の製造に関するものである
。

本発明によるエノール誘導体は３−セフェム−３−オー
ル化合物のエーテルおよびエステルである。

式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３で示される保護されたカルｄζキ
シル基は主にエステル化されたカルがキシル基であるが
、普通の混合無水物基または置換されている場合のある
カルバモイル基またはヒドラジノカルがニル基であるこ
ともできる。

故に、基ＢＪｉは基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょにエステ
ル化されたカルがキシル基を形成している炭素原子の数
が好ましくは１８個までの有機基でエーテル化されたヒ
ドロキシル基であることができる。このような有機基は
例えば脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳
香脂肪族の基、殊にこの種類の置換されている場合のあ
る炭化水素基ならびに複素環式または複素環−脂肪族基
である。

また、基材基は有機シリルオキシ基まだは有機金属性基
でエーテル化された水酸基例えば相当する有機スタンニ
ルオキシ基、殊に炭素原子を好ましくは１８個までもっ
ている置換されている場合のある炭化水素基例えば脂肪
族炭化水素基１〜３個によってそして場合によっては塩
素原子のようなハロダン原子によって置換されているシ
リルオキシ基またはスタンニルオキシ基であることもで
きる。

基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに無水物基主に混合無水物
基を形成している基Ｒｉは殊にアシルオキシ基であって
、この基は炭素原子を好ましくは１８個までもっている
有機カルがン酸例えば脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、
芳香族または芳香脂肪族カル？ン酸まだは炭酸牛エステ
ルのような炭酸手誘導体の相当する基である。

基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょにカルバモイル基を形成し
ている基Ｒ今は置換されている場合のあるアミノ基であ
る。この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもっ
ている置換されている場合のある１価または２価の炭化
水素基、例えば炭素原子１８個までをもっている置換さ
れている場合のある１価または２価の脂肪族、脂環式、
脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さ
らに炭素原子１８個までをもつ相当する複素環式または
複素項一脂肪族基および（または）官能性基例えば官能
的に変えられていることのできるヒドロキシル基殊に遊
離ヒドロキシル基、さらにエーテル化またはエステル化
されたヒドロキシル渥（そのエーテル化またはエステル
化している基は例えば前記の意味をもちそして好ましく
は炭素原子１８個までをもっている）またはアシル基主
に炭素原子を好ましくは１８個までもつ有機カルダン酸
または炭酸誘導体のアシル基４である。

式−Ｃ（＝Ｏ）−叶で示される置換されたヒドラジノカ
ルがニル基においては、その１方または両方の窒素原子
が置換されていることができる。

置換基としては主に炭素原子を好ましくは１８個までも
っている置換されていることのできる１価または２価の
炭化水素基、例えば炭素原子１８個までをもっている置
換されていることのできる１価または２価の脂肪族、脂
環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素
基、さらに炭素原子１８個までをもっている相当する複
素環式または複素環−脂肪族基および（または）官能性
基例えばアシル基主に炭素原子を好ましくは１８個まで
もっている有機カルデン酸または炭酸手誘導体のアシル
基が挙げられる。アシル基としてのＲ３は主にぎ酸を含
めた有機カルがン酸例えば脂環式、脂環−脂肪族、芳香
脂肪族、複素環式または複素環−脂肪族カルブ／酸のア
シル基、殊に脂肪族カル？ン酸、さらに芳香族カルがン
酸および炭酸手誘導体のアシル基である。

本明細書に記載の一般用語は例えば次の意味をもってい
る。

脂肪族基（相当する有機カルデン酸の脂肪族基を含む）
ならびに相当するイリデン基は置換されている場合のあ
る１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素原子を
例えば７個までそして好ましくは４個までもっているこ
とのできる低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基または低級アルキリデン基である。このよう
な基は場合によっては官能性基によって、例えば遊離の
またはエーテル化またはエステル化されたヒドロキシル
またはメルカプト基、例えば低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、置換さ
れている場合のあるフェニルオキシ基まだはフェニル低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換されている
場合のあるフェニルチオ基またはフェニル低級アルキル
チオ基、複素環−チオ基または複素環−低級アルキルチ
オ基、置換されている場合のある低級アルコキシカル？
ニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基、または
ハロゲン原子、さらにオキソ基、ニトロ基、置換されて
いる場合のあるアミン基例えば低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オ
キサ低級アルキレンアミノ基またはアザ低級アルキレン
アミノ基ならびにアシルアミノ基例えば低級アルカノイ
ルアミノ基、低級アルコキシカル？ニルアミノ基、ハロ
ダン低級アルコキクカル？ニルアミノ基、置換されてい
る場合のあるフェニル低級アルコキシカルｙｐニルアミ
ノ基、置換されている場合のあるカルバモイルアミノ基
、ウレイドカルボニルアミノ基またはグアニジノカルが
ニルアミノ基、さラニアルカリ金属塩のような塩の形で
存在する場合のあるスルホアミノ基、アジド基、低級ア
ルカノイル基やベンゾイル基のよりなアシル基、官能的
に変えられている場合のあるカルボキシル基例えば塩の
形にあるカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
のようなエステル化されたカルボキシル基、Ｎ−低級ア
ルキル−まだはＮ、Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
基のよう々置換されている場合のあるカルバモイル基、
さらに、置換されている場合のあるウレイドカルブニル
基またはグアニジノカルビニル基、またはシアン基、官
能的に変えられている場合のあるスルホ基例えばスルフ
ァモイル基または塩の形にあるスルホ基、まだは０−モ
ノ−または０，０′−ジル置換されている場合のあるホ
スホノ基（その置換基は例えば置換されている場合のあ
る低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低級アル
キル基であって、〇−非置換または０−モノ置換された
ホスホノ基はアルカリ金属塩のよう々塩の形であること
もできる）によってモノ置換、ジ置換またはポリ置換さ
れていることができる。

２価脂肪族カルがン酸の脂肪族基を含めて２価の脂肪族
基は例えば低級アルキレン基または低級アルケニレン基
であって、これらは場合によっては前記脂肪族基のよう
にモノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることがで
きそして（または）その鎖中に酸素、窒素またはいおう
原子のようなヘテロ原子が介在していることができる。

脂環式基または脂環−脂肪族基（相当する有機カル？ン
酸における脂環式基または脂環−脂肪族基を含む）なら
びに相当する脂環式または脂環−脂肪族イリデン基は置
換されている場合のある単環式または２項式または脂環
−脂肪族炭化水素基、例えば単項式、２環式または多環
式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基、さら
にシクロアルキリデン基、またはフクロアルキル−また
はシクロアルケニル−低級アルキル基または一低級アル
ケニル基、さらにシクロアルキル−低級アルキリデン基
またはフクロアルケニル−低級アルキリデン基である。

これらの基においてシクロアルキルおよびシクロアルキ
リデン基例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８
個、好ましくけ３〜６個もっており、またシクロアルケ
ニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８個
、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個もちそし
て２重結合１個または２個をもっておシ、そして脂環−
脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個まで、好
ましくは４個までもっていることができる。これら脂環
式基または脂環−脂肪族基は所望ならば置換されている
場合のある脂肪族炭化水素基によって、例えば前に挙げ
た置換されている場合のある低級アルキル基によってま
たは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基によ
ってモノ置換、ジ置換または、ｊ５　ジ置換されている
ことができる。

芳香族基（相当するカルがン酸の芳香族基を含む）は置
換されている場合のある芳香族炭化水素基、例えば単項
式、２項式または多環式の芳香族炭化水素基、殊にフェ
ニル基ならびにビフェニリル基またはナフチル基であっ
て、これらは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素
基のように場合によって□はモノ置換、ジ置換またはポ
リ置換されていることができる。

芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ１．２−
アリーレン基特に１，２−フェニレン基でおって、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によってはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。

前記の芳香脂肪族基（相当するカルがン酸における芳香
脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族イリデン基は例
えば置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基、
例えば置換されている場合のある単項式、２環式または
多環式芳香族炭化水素基を３個までもっている置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基であって、とシわけ
フェニル−低級アルキル基またはフェニル−低級アルケ
ニル基、ならびにフェニル−低級アルキニル基およびま
たフェニル−低級アルキリデン基であり、そしてこのよ
うな基は例えばフェニル基１〜３個をもっておりそして
場合によっては例えば前記の脂肪族および脂環式基のよ
うにその芳香族および（または）脂肪族部分においてモ
ノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることができる
。

複素環式基（複素項一脂肪族基におけるもの、および相
当するカルがン酸における複素環式基または複素項一脂
肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単項式ならびに２
項式まだは多環式のアザ環式、チア環式、オキサ環式、
チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式、ジアザ
環式、トリアザ環式まだはテトラアザ環式基およびさら
にこの種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和され
た複素環式基であって、このような基は場合によっては
例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換まだは
ポリ置換されていることができる。

複素環−脂肪族基における脂肪族部分は例えば相当する
脂環−脂肪族基または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ
。

炭酸手誘導体のアシル基は相当する牛エステルのアシル
基（このエステル基の有機基は置換されている場合のあ
る脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素
基または複素項一脂肪族基である）、とシわけ炭酸の低
級アルキル牛エステルのアシル基（これは例えばそのα
−またはβ−位置で置換されていることができる）およ
びその有機基において置換されている場合のある炭酸の
低級アルケニル、シクロアルキル、フェニルマタはフェ
ニル−低級アルキル手工ステルのアシル基であるのが好
ましい。炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その低
級アルキル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複素
環式基の１つをもっている炭酸の低級アルキル半エステ
ルの相当する基であって、その低級アルキル基および複
素環式基はいずれも場合によっては置換されていること
ができる。さらに、炭酸手誘導体のアシル基はノ・ログ
ン化されている場合のあるＮ−低級アルキルカルバモイ
ル基のよりなＮ−置換されている場合のあるカルバモイ
ル基であることもできる。

エーテル化されたヒドロキシル基は主として置換されて
いる場合のある低級アルコキシ基（その置換基は主とし
て遊離のまたは官能的に変性例えばエーテル化またはエ
ステル化された水酸基、殊に低級アルコキシ基またはハ
ロダン原子である）、さらに低級アルケニルオキシ基、
シクロアルキルオキン基または置換されている場合のあ
るフェニルオキシ基、ならびに複素環−オキシ基または
複素環−低級アルコキシ基、殊に置換されている場合の
あるフェニル低級アルコキシ基である。

置換されている場合のあるアミン基は例えばアミン基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、
チア低級アルキレンアミ７基、アザ低級アルキレンアミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、
低級アルカノイルオキシアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基である
。

置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２−低級アルキル上１９ラジノ基、２．２−ジ
低級アルキルヒドラジノ基、２−低級アルコキシカルが
ニルヒドラジノ基または２−低級アルカノイルヒドラジ
ノ基である。

低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、インプロピル基、ｎ−ブチル基、イソグチル基
、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ−ペンチル
基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基
またはｎ−ヘプチル基で口如、また低級アルケニル基は
例えばビニル基、アリル基、インプロペニル基、２−ま
たは３−メタリル基または３−ブテニル基であることが
でき、低級アルキニル基は例えばプロパルギル基または
２−ブチニル基であることができ、そして低級アルキリ
デン基は例えばイソゾロビリデン基またはインブチリデ
ン基であることができる。

低級アルキニル基は例えば１．２−エチレン基、１．２
−または１，３−プロピレン基、１，４−ブチレン基、
１，５−ベンチレン基または１．６−ヘキシレン基であ
シ、また低級アルケニレン基は例えば１．２−エテニレ
ン基または２−ブテン−１，４−イレン基である。ペテ
ロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オキサ
−１，５−ペンチレン基のようなオキサ低級アルキレン
基、３−チアー■、５−ペンチレン基のようなチア低級
アルキレン基、または３−低級アルキルー３−アザ−１
，５−ペンチレン基例えば３−メチル−３−アゾ−１，
５−ペンチレン基のよりなアザ低級アルキレン基である
。

シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシ
クロヘプチル基、ならびにアダマンチル基であり、シク
ロアルケニル基は例えばシクロゾロベニル基、１−１２
−１だ１ｔ３−シフ。

ペンテニルＭ、１−１２−４たは３−シクロへキセニル
基、３−シクロアルケニル基１ｃハｌ　、　４−シクロ
へキサジェニル基であって、シクロアルキリデン基は例
えばククロベンチリデン基またはシクロへキシリデン基
である。シクロアルキル−低級アルキル基またはシクロ
アルキル−低級アル’ｙ＝ル基１ｒｉ例エバシクロゾロ
ピル−、シクロペンチル−、シクロアキルーまたはシク
ロへブチル−メチル基、−１，１−または−１，２−エ
チル基、−１、１−１−１，２−または−１，３−プロ
ヒル基、−ビニル基または−アリル基であって、シクロ
アルケニル−低級アルキル基またはシクロアルケニル−
低級アルケニル基は例えばｌ−１２−−または３−シク
ロペンテルー、１−１２−または３−７クロヘキセニル
ーまたは１−１２−１たは３−シクロへブテニル−メチ
ル基、−１，１−または−１，２−エチル基、−１，１
−１−１゜２−１７’ｃバー　１　、３−プロピル基、
−ビニル基または一アリル基である。シクロアルキル−
低級アルキリデン基は例えばシクロへキシルメチレン基
でありそしてシクロアルケニル−低級アルキリデン基は
例えば３−シクロへキシルメチレン基である。

ナフチル基は１−または２−ナフチル基であって、ビノ
エ、ニリル基は例えば４−ビフェニリル基である。

フェニル−低級アルキル基またはフェニル−低級アルケ
ニル基は例えばベンジル基、１−または２−フェニルエ
チル基、１−１２−または３−フェニルゾロピル基、ジ
フェニルメチル基、トリチル基、１−または２−ナフチ
ルメチル基のようなナフチル−低級アルキル基、スチリ
ル基またはシンナミル基であって、フェニル−低級アル
キリデン基は例えばベンジリデン基である。

複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例れば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−１３−
または４−ピリジル基のようなピリジル基およびピリジ
ニウム基、２−または３−チェニル基のようなチェニル
基または２−フリル基のようなフリル基、２項式のモノ
アゾ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例えば
２−または３−インドリル基のようなインドリル基、２
−または４−キノリニル基のようなキノリニル基、１−
イソキノリニル基のようなインキノリニル基、２−また
は３−ベンゾフラニル基のようなベンゾフラニル基また
は２−または３−ヘンソチエニル基ノようなベンゾチェ
ニル基、単項式のジアザ環式、トリアザ項式、テトラア
ザ環式、オキサアゾ環式、チアザ環式またはチアジアザ
環式基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリ
ル基、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジ
ニル基、１，２．４−トリアゾール−３−イル基のよう
なトリアゾリル基、１−または５−テトラゾリル基のよ
うなテトラゾリル基、２−オキサシリル基のようなオキ
サシリル基、３−または４−イソオキサシリル基のよう
なイソオキサシリル基、２−チアゾリル基のよう々チア
ゾリル基、３−または４−イソチアゾリル基のようなイ
ンチアゾリル基、または１，２．４−チアジアゾール−
３−イル基や］、　、　３　、４−チアジアゾール−２
−イル基のような１，２．４−または１．３．４−チア
ジアゾリル基、あるいは２項式のジアザ環式、オキサア
ザ環式またはチアザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリ
ル基のようなベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサ
シリル基のようなベンズオキサシリル基まだは２−ベン
ズチアゾリル基のようなベンズチアゾリル基である。

相当する部分的にまたは全体に飽オロされた基は例えば
２−テトラヒドロチェニル基のようなテトラヒドロチェ
ニル基、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒド
ロフリル基または２−または４−ピペリジル基のような
ピペリジル基である。複素環−脂肪族基は複素環式基特
に上記の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニル
基である。

前記の複素環式基は、例えば置換されている場合のある
脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチル基のような低
級アルキル基によってまたは場合によっては塩素原子の
よう々ハｏａｒ’ン原子により置換されたフェニル基例
えばフェニル基または４−クロルフェニル基によってま
たは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基によ
って置換されていることができる。

低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
〜ゾロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
イソブトキシ基、第２グトキシ基、第３ブトキシ基、ｎ
−ペントキシ基捷たは第３ペントキシ基である。これら
の基は例えばハロケリー低級アルコキシ基特に２−ハロ
ケリ−低級アルコキシ基例えば２，２．２１リクロルエ
トキシ、２−クロル−１２−ブロム−または２−ヨード
−エトキシ基におけるように置換されていることができ
る。低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキシ基ま
たはアリルオキシ基であり、低級アルキレンジオキシ基
は例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基また
はイソプロピリデンジオキシ基であす、シクロアルコキ
シ基は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロへキシル
オキシ基またはアダマンチルオキシ基であシ、フェニル
−低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基または１
−４たｉｌ：２−フェニルエトキシ基、ジフェニルメト
キシ基または４，４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキ
シ基であり、また複素環−オキシ基または複素項一低級
アルコキシ基は例えば２−ピリジルメトキシ基のような
ビリジルー低級アルコキシ基、フルフリルオキシ基のよ
うなフリル−低級アルコキシ基または２−テニルオキシ
基のようなチェニル−低級アルコキシ基である。

低級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エチルチオ
基′またはｎ−ブチルチオ基であり、低級アルケニルチ
オ基は例えばアリルチオ基であって、フェニル−低級ア
ルキルチオ基は例えばベンジルチオ基であシ、また複素
環式基または複素環−脂肪族基でエーテル化されたメル
カプト基は特に４−ピリジルチオ基のようなピリジルチ
オ基、２−イミダゾリルチオ基のようなイミダゾリルチ
オ基、２−チアゾリルチオ基のようなチアゾリルチオ基
、１．２．４−チアジアゾール−３−イルチオ基や１．
３．４−チアジアゾール−２−イルチオ基のような１，
２．４−または１，３．４−チアジアゾリルチオ基また
は１−メチル−５−テトラゾリルチオ基のようなテトラ
ゾリルチオ基である。

エステル化されたヒドロキシル基はとリワケハロダン原
子例えばふっ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならび
に低級アルカノイルオキシ基例えばアセトキシ基または
プロピオニルオキシ基、低級アルコキシカルぎニルオキ
シ基ｆａｔばメトキシカルがニルオキシ基、エトキシカ
ルがニルオキシ基またはｔ−ブチルオキシカル？ニルオ
キシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルブニルオキシ
基例えば２　、２　、２−　）リクロルエトキシヵルポ
ニルオキシ基、２−ブロムエトキシカルブニルオキシ基
または２−ヨードエトキシカルブニルオキシ基、または
アリールカル？ニルメトキシカル？ニルオキシ基例、ｔ
　ハフエナシルオキシカルがニルオキシ基である。

低級アルコキシ−カルボニル基は例えばメトキシカルが
ニル基、エトキシカル？ニル基、ｎ−プロホキシカルビ
ニル基、イソゾロホキシカルビニル基、ｔ−ブトキシカ
ル？ニル基またはｔ−ペントキシカルがニル基である。

Ｎ−低級アルキル−カルバモイル基ｔたはＮ。

Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル基は例えばＮ−メチ
ルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル＆、Ｎ　Ｉ
　Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジエチルカル
バモイル基であるが、Ｎ−低級アルキルスルファモイル
基は例えばＮ−メチルスルファモイル基またはＮ、Ｎ−
ジメチルスルファモイル基である。

アルカリ金属塩の形にあるカルブキシル基またはスルホ
基は例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にあるカ
ルブキシル基またはスルホ基である。

低級アルキルアミノ基またはジー低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミン基またはジエチルアミノ基であシ、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またはピペリジノ基であ
り、オキサ−低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザー低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。

アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカ
ルバモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカ
ルビニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
例えばメトキシカルが。

ニルアミノ基、エトキシカルがニルアミノ基マタはｔ−
ブトキシカル？ニルアミノ基、２，２，２−トリクロル
エトキシカルビニルアミノ基のようなハロゲノ低級アル
コキシカルボニルアミノ基、４−メトキシベンジルオキ
シカルがニルアミノ基のようなフェニル低級アルコキシ
カル？ニルアミノ基、アセチルアミノ基やプロピオニル
アミノ基のような低級アルカノイルアミノ基、さらにフ
タルイミド基または塩例えばナトリウム塩のようなアル
カリ金属塩またはアンモニウム塩の形にあることのでき
るスルホアミノ基で必る。

低級アルカノイル基は例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基またはピパロイル基である。

〇−低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−メチル−ま
たは０−エチル−ホスホノ基、ｏ、ｏ’−ジ低級アルキ
ル−ホスホノ基は例えばｏ　、　ｏ’−ジメチル−ホス
ホノ基または０，０′−ジエチル−ホスホノ基、Ｏ−フ
ェニル低級アルキル−ホスホノ基は例えばＯ−ベンジル
−ホスホノ基そして０−低級アルキルー０′−フェニル
低級アルキル−ホスホノ基は例ｔば０−ベンジル−０７
−メチルーホスホノ基である。

低級アルケニルオキシカル日？ニル基ｉ、を例、ｔげビ
ニルオキンカル？ニル基であって、シクロアルコキシカ
ルブニル基およびフェニル−低級アルコキシカルがニル
基は例えばアダマンチルオキシカル？ニル基、ペンジル
オキンカル日？ニル基、４−メトキシベンジルオキシカ
ルｙＩｊニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基また
はα−４−ビフェニリル−α−メチルエトキシカルがニ
ル基である。その低級アルキル基が例えば単環式のモノ
アザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基をもっ
ているような低級アルコキシカル？ニル基は例えばフル
フリルオキシカルボニル基のようなフリル−低級アルコ
キシカルがニル基または２−テニルオキシカルがニル基
のよう外チェニルー低級アルコキシカルぜニル基である
。

２−低級アルキルヒドラジノ基および２，２−ジ低級ア
ルキルヒドラジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基ま
たは２，２−ジメチルヒドラジノ基であり、２−低級ア
ルコキシカルボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシ
カルブニルヒドラジノ基、２−エトキシカル？ニルヒド
ラジノ基マタはｔ−プトキシ力ルデニルヒドラジノ基で
あって、低級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−ア
セチルヒドラジノ基である。

エーテル化されたヒドロキシル基Ｒ今は、式中のカルボ
ニル基といっしょに、好ましくは容易に分裂できるかま
たは他の官能的に変えられたカルはキシル基（例えば、
カルバモイル基またはヒドラジノカルビニル基）に容易
に変えることのできるエステル化されたカルバモイル基
を形成している。このような基Ｒ８は例えばメトキシ基
、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソゾロポキシ
基のようた低級アルコキシ基であって、これらはカルボ
ニル基といっしょにエステル化されたカルバモイル基を
形成しておシ、これらを殊に２−セフェム化合物におい
ては容易に遊離カルがキシル基にまたは他の官能的に変
えられたカルブキシル基に変えることができる。

基−Ｃ（−〇）−といっしょに特に容易に分裂すること
のできるエステル化されたカルぎキシル基を形成してい
るエーテル化されたヒドロキシル基Ｒ今は、例えば、ハ
ロダン原子として原子量が１９以上のものをもっている
２−ハロダノー低級アルコキシ基である。このような基
は基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに、中性まだは弱酸性条
件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在下で亜鉛で処
理することにより容易に分裂することのできるエステル
化されたカルがキシル基またはこのような基に容易に変
えることのできるエステル化されたカルブキシル基を形
成している。このような基は例えば２，２．２−１リク
ロルエトキシ基または２−ヨードエトキシ基、あるいは
２−ヨードエトキシ基に容易に変えることのできる２−
クロルエトキシ基または２−ブロムエトキシ基で６る。

さらに、同様に中性または弱酸性条件下で化学的還元剤
例えば含水酢酸の存在下で亜鉛で処理することによって
またはナトリウムチオフェノラートのような適当な親核
反応剤で処理することによって容易に分裂することので
きるエステル化されたカルブキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）
−といっしょに形成しているエーテル化されたヒドロキ
シル基Ｒ８としては、アリールカル？ニルメトキシ基（
アリールは殊に置換されている場合のあるフェニル基で
ある）そして好ましくはフェナシルオキシ基である。

さらに、基Ｒ８は、そのアリール基が殊に単環式の好ま
しくは置換されている芳香族炭化水素基であるアリール
メトキク基であることもできる。

このような基は、中性または酸性条件下で照射好ましく
は紫外線照射によって容易に分裂することのできるエス
テル化されたカルブキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といっ
しょに形成している。このようなアリールメトキシ基に
おけるアリール基は殊に低級アルコキシフェニル基例え
ばメトキシフェニル基〔そのメトキシ基は主として３−
１４−および（または）５−位置にあるものとする〕お
よび〔または〕とシわけニド−フェニル基（そのニトロ
基は好ましくは２−位置におるものとする）である。こ
のような基は特に低級アルコキシ−１例えばメトキシ−
および（または）ニトロ−ベンジルオキシ基、主として
３−または４−メトキシベンジルオキシ基、３．５−ジ
メトキシ（ンジルオキシ基、２−ニトロベンジルオキシ
基または４゜５−ジメトキシ−２−二トロペンジルオキ
シ基である。

サラニ、エーテル化されたヒドロキシル基Ｒ食は、酸性
条件下で例えばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処理する
ことにより容易に分裂できるエステル化されたカルがキ
シル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに形成している基
であることもできる。

このような基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭化水
素基例えばメチル基のような低級アルキル基および（ま
たは）フェニル基によってポリ置換されているかまたは
電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基によってま
たは環構成具として酸素またはいおう原子をもつ芳香族
性の複素環式基によってモノ置換されているメトキシ基
であるかまたはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基
における環構成具またはオキサ脂環式まだはチア脂環式
基における酸素またはいおう原子に対するα−位置を占
める環溝成員を成しているようなメトキシ基である。

この種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましい
ものはｔ−低級アルコキシ基例えばｔ−ブチルオキシ基
またはｔ−ペンチルオキシ基、置換されている場合のあ
るジフェニルメトキシ基、例えばジフェニルメトキシ基
または４，４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基、
さらに２−（４−ビフェニリル）−２−プロピルオキシ
基であり、上記の置換されたアリール基または複素環式
基をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオキ
シ基や３，４−ジメトキシベンジルオキシ基のよりなα
−低級アルコキシフェニルー低級アルコキシ基または２
−フルフリルオキシ基のようなフルフリルオキシ基であ
る。メトキシ基のメチル基を好ましくは３重に分枝した
環構成具としてもっている多環式脂肪族炭化水素基は例
えば１−アダマンチル基のようなアダマンチル基でアシ
、そしてメトキシ基のメチル基を酸素まだはいおう原子
に対するα−位置の環溝成員としてもりている上記のオ
キサ−またはチア−脂環式基は例えば環原子５〜７個を
もつ２−オキサ−または２−チアー低級アルキレン基ま
たは一低級アルケニレン基、例えば２−テトラヒドロフ
リル基、２−テトラヒドロピラニル基または２，３−ジ
ヒドロ−２−ピラニル基または相当するいおう化合物の
基である。

さらに、基Ｒ２は加水分解によって例えば弱塩基性また
は弱酸性条件下で分裂することのできるエステル化され
たカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに形成
しているエーテル化されたヒドロキシル基であることも
できる。このような基は好ましくは活性化されたエステ
ル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに形成しているエー
テル化されたヒドロキシル基例えば４−ニトロフェニル
オキシ基や２，４−ジニトロフェニルオキシ基のような
ニトロフェニルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基
のようなニトロフェニル低級アルコキシ基、４−ヒドロ
キシ−３，５−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ基のような
ヒドロキシ−低級アルキル−ベンジルオキシ基、２，４
．６−）リクロルフェニルオキシ基や２，３，４，５．
６−ペンタクロルフェニルオキシ基のようなポリハロダ
ノフェニルオキシ基、さらにシアノメトキシ基ならびに
アシルアミノメトキ７基例えばフタルイミノメトキシ基
またはサクシニルイミノメトキシ基である。

また、基Ｒ食は水素添加分解条件の下で分裂できるエス
テル化されたカルボキシル基をカルがニル基−Ｃ（＝Ｏ
）−といっしょに形成しているエーテル化されたヒドロ
キシル基であることもでき、これは例えばベンジルオキ
シ基、４−メトキシベンジルオキシ基または４−二トロ
ベンジルオキシ基のような例えば低級アルコキシ基やニ
トロ基で置換されていることのできるα−フェニル低級
アルコキシ基である。

また、基Ｒｉは生理学的条件の下で分裂することのでき
るエステル化されたカルボキシル基をカル♂ニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−といっしょに形成しているエーテル化された
ヒドロキシル基、主としてアシルオキシメトキシ基（そ
のアシル基は例えば有機カル？ン酸、主に置換されてい
る場合のおる低級アルカンカルビン酸の基であるかまた
はそのアシルオキシメチル部分はラクトンの基を形成し
ているものとする）であることもできる。このようなエ
ーテル化されたヒドロキシル基は低級アルカノイルオキ
シメトキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基またはピ
バロイルオキシメトキシ基、アミノ−低級アルカノイル
オキシメトキシ基殊にα−アミノ−低級アルカノイルオ
キシメトキシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、Ｌ−
バリルオキシメトキシ基、Ｌ−ロイシルオキシメトキシ
基、さらにフタリジルオキシ基である。

シリルオキシ基または云タニルオキシ基としての８食は
置換基として好ましくは置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基例えば
低級アルキル基、ノ・ロダノ低級アルキル基、シクロア
ルキル基、フェニル基またはフェニル低級アルキル基、
または変性されている場合のある官能性基例えば低級ア
ルコキシ基のようなエーテル化されたヒドロキシル基ま
たは塩素原子のようなハロダン原子をもっておシ、主と
してトリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキ
ルシリルオキシ基、クロルーメトキ７−メチルーシリル
基のよりなノ・ロダノー低級アルコキシー低級アルキル
−シリル基またはトリーｎ−ブチルスタンニルオキシ基
のようなトリ低級アルキルスタンニルオキシ基である。

基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに好ましくは加水分解によ
って分裂することのできる混合無水物基を形成している
アシルオキシ基としての吋は例えば前記有機カルがン酸
または炭酸手誘導体のアシル基をもっており、例えば場
合によってはふっ素や塩素原子のようなハロゲン原子に
よって好ましくはα−位置で置換されていることのでき
る低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基、
ヒハリルオキシ基またはトリクロルアセチルオキシ基あ
るいは低級アルコキシカル？ニルオキシ基側木ばメトキ
シカル？ニルオキシ基またはエトキシカルがニルオキシ
基である。

さなに、置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒト２ジノカルがニル５ｔｓ−ｃ＜＝ｏ＞−といっし
ょに形成している基としてのＲ２は例えばアミノ基、メ
チルアミン基やエチルアミノ基のような低級アルキルア
ミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のような
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基
のような低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のよう
なオキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基
、ヒドラジノ基、２−メチルヒト２ジノ基のような２−
低級アルキルヒドラジノ基または２．２−ジメチルヒド
ラジノ基のような２，２−ジ低級アルキルヒドラジノ基
である。

置換されている場合のある脂肪族炭化水素基としてのＲ
３は殊に炭素原子７個まで、好ましくは４個までをもつ
低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基ま
たは第２ブチル基、さらに低級アルケニル基例えばアリ
ル基、そのｔ−アミノ基と酸素原子との間に少くとも２
個の炭素原子が介在するｔ−アミノ−低級アルキル基例
えば２−または３−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル基例えば２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチル
アミノエチル基または３−ジメチルアミノプロピル基、
またはそのエーテル化された水酸基殊に低級アルコキシ
基と酸素原子との間に少くとも２個の炭素原子が介在し
ているエーテル化されたヒドロΦ７−低級アルキル基例
えば２−または３−低級アルコキシー低級アルキル基例
えば２−メトキシエチル基または２−エトキシエチル基
である。置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素
基としての８３　は主として置換されている場合のある
フェニル低級アルキル基殊に置換されている場合のある
フェニル基１〜３個をもつ１−フェニル低級アルキル基
例えばベンジル基またはジフェニルメチル基であって、
その置換基としては例えばエステル化またはエーテル化
された水酸基例えばふっ素、塩素または臭素原子のよう
なハロゲン原子またはメトキシ基のような低級アルコキ
シ基が挙げられる。

脂肪族カル？ン酸のアシル基としてのＲ３は主として置
換されている場合のある低級アルカノイル基例えばアセ
チル基、グロビオニルｉｔたはピパロイル基であって、
これらは例えばエステル化またはエーテル化されたヒド
ロキシル基例えばふつ素や塩素原子のようなハロゲン原
子またはエトキシ基やエトキシ基のような低級アルコキ
シ基によって置換されていることができる。芳香族カル
？ン酸のアシル基としてのＲ３は例えば置換されている
場合のあるベンゾイル基、例えばベンゾイル基または置
換基としてエステル化またはエーテル化されたヒドロキ
シル基例えばふっ素または塩素原子のようなハロゲン原
子、メトキシ基やエトキシ基のような低級アルコキシ基
またはメチル基のような低級アルキル基をもつベンゾイ
ル基である。炭酸手誘導体のアシル基としてのＲｓは殊
にメトキシカルブニル基やエトキシカルがニル基のよう
な低級アルコキシカルがニル基で６る。

塩は、殊に遊離カルボキシル基をもつ式（１）の化合物
の塩であって、主として金属塩またはアンモニウム塩、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカル
シウムの塩のようなアルカリ金属ま九はアルカリ土類金
属の塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミンと
のアンモニウム塩である。塩の形成に使用できる有機ア
ミンはとシわけ脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族および芳
香脂肪族の第１、第２または第３モノアミン、ジアミン
またはポリアミンならびに複素環式塩基であって、この
ようなアミンはトリエチルアミンのような低級アルキル
アミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビスふ（２−ヒ
ドロキシエチル）−７ミンまたはトリー（２−ヒドロキ
シエチル）−アミンのよう々ヒドロキシー低級アルキル
アミン、４−アミン安息香酸−２−ジエチルアミノ−エ
チルエステルのようなカルボン酸の塩基性脂肪族エステ
ル、１−エチルピペリジンのような低級アルキレンアミ
ン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルア
ミンまたはＮ　、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
のようなベンジルアミンおよびまたぎリジン、コリジン
またはキノリンのようなピリジン型の塩である。また、
式（Ｉ）の化合物は酸付加塩例えば塩酸、硫酸またはシ
ん酸のような無機酸または適当な有機カルボン酸または
スルホン酸例エバトリフルオル酢酸または４−メチルフ
ェニルスルホン酸との酸付加塩を形成することができる
。

遊離カル？キシル基を有する式（Ｉ）の化合物“は分子
内塩の形すなわち双極イオンの形であることもできる。

本発明による新規化合物は薬理活性をもつ化合物を製造
するだめの価値ある中間体であシ、これは例えば特願昭
４８−７４３５４に記載の方法によって前記薬理活性化
合物に変えることができる。

本発明は殊に式（１）においてＲ２がヒドロキシル基、
低級アルコキシ基〔これは場合によっては好ましくはα
−位置において、例えば置換されている場合のあるアリ
ールオキシ基例えば４−メトキシフェニルオキ７基のよ
うな低級アルコキシフェニルオキシ基、アセチルオキシ
基やピパロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキ
シ基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリルオキシ基またはＬ
−ロイシルオキシ基のようなα−アミノ低級アルカノイ
ルオキシ基、アリールカルがニル基例えばベンゾイル基
、または置換されている場合のあるアリール基例えばフ
ェニル基、４−メトキシフェニル基のヨウナ低級アルコ
キシフェニル基、４−ニトロフェニル基のようなニトロ
フェニル基または４−ビフェニリル基のようなフェニリ
ル基によってまたはβ−位置においてハロダン原子例え
ば塩素、臭素またはよう素原子によってモノ置換または
ポリ置換されていることができる〕例えばメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−グロビルオキシ基、イソゾロビルオキ
シ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基または
ｔ−ペンチルオキシ基、低級アルコキシ置換されている
ことのできるビスーフェニルオギシーメトキシ基例えば
ビス−４−メトキシフェニルオキシ−メトキシ基、低級
アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばアセチルオキシ
メトキシ基またはピパロイルオキシメトキシ基、α−ア
ミン低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばグリシ
ルオキシメトキシ基、フェナシルオキシ基、置換されて
いることのできるフェニル低級アルコキシ基殊にフェニ
ルメトキシ基のような１−フェニル低級アルコキシ基（
このような基は例えば置換基例えばメトキシ基のような
低級アルコキシ基、ニトロ基またはフェニル基によって
置換されている場合のあるフェニル基１〜３個をもっこ
とができる）、例えばベンジルオキシ基、４−メトキシ
ベンジルオキシ基、２−ビフェニリル−２−グロビルオ
キシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフェニルメト
キシ基、４．４’−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基
またはトリチルオキシ基、または２−ハロゲノ低級アル
コキシ基例えば２，２゜２−トリクロルエトキシ基、２
−クロルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基または２−
ヨードエトキシ基である〕、さらに２−フタリジルオキ
シ基ナラヒニアシルオΦシ基（例えば、メトキシカルが
ニルオキシ基やエトキシカル？ニルオキシ基のような低
級アルコキシカルがニルオキシ基まタハアセチルオキシ
基やピパロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキ
シ基）、トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級ア
ルキルシリルオキシ基、またはアミノ基またはヒドラジ
ノ基（これらは場合によっては例えばメチル基のような
低級アルキル基またはヒドロキシル基によって置換され
ていることができる。例えば、アミン基、メチルアミノ
基のような低級アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基の
ようなジ低級アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−メ
チルヒドラジノ基のような２−を級アルキルヒドラジノ
基、２，２−ジメチルヒドラジノ基のような２，２−ジ
低級アルキルヒドラジノ基またはヒドロキシアミノ基で
ある）でアシ、そしてＲ３が低級アルキル基例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ま
たはｎ−ブチル基、低級アルケニル基例えばアリル基、
置換されている場合のあるフェニル低級アルキル基殊に
例えばメトキシ基のような低級アルコキシ基で置換され
ている場合のあるフェニル基１個または２個をもつｌ−
フェニル低級アルキル基例えばべ／ジル基またはジフェ
ニルメチル基、低級アルカノイル基例えばアセチル基ま
たはプロピオニル基、低級アルコキシカルがニル基例え
ばメトキシカル？ニル基またはベンゾイル基（これは場
合により例えばメチル基のような低級アルキル基、メト
キシ基のような低級アルコキシ基またはふっ素や塩素原
子のようなハロダン原子で置換されていることができる
）である３−セフェム−化合物または塩形成基をもつこ
のような化合物の塩に関するものである。

式（１）の３−セフェム−化合物または塩形成基をもつ
これら化合物の塩においては、主として、Ｒ２がヒドロ
キシル基、低級アルコキシ基殊にα−位置で高度に分枝
した低級アルコキシ基例えば１−ブトキシ基、さらにメ
トキシ基またはエトキシ基、２−ハロダン低級アルコキ
シ基または２，２．２−トリクロルエトキシ基、２−ヨ
ードエトキシ基またはこの基に容易に変えることのでき
る２−クロルエトキシ基または２−ブロムエトキシ基、
７エナシルオキシ基、低級アルコキシ基またはニトロ基
で置換されていることのできるフェニル基１〜３個をも
つ１−フェニル低級アルコキシ基例えば４−メトキシベ
ンジルオキシ基、４−二）０ベンジルオキシ基、ジフェ
ニルメトキシ基、４．４’−ジメトキシージフエニルメ
トキシ基またはトリチルオキシ基、低級アルカノイルオ
キシメトキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基または
ヒバロイルオキシメトキシ基、α−アミノ低級アルカノ
イルオキシメトキシ基例えばグリシルオキシメトキシ基
、２−フタリジルオキシメトキシ基、低級アルコキシカ
ルがニルオキシ基例えばエトキシカル？ニルオキシ基ま
たは低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基
、さらにトリ低級アルキルシリルオキシ基例えばトリメ
チルシリルオキシ基でおυ、そしてＲ３は主として低級
アルキル基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル
基、さらに低級アルケニル基例えばアリル基、１−フェ
ニル低級アルキル基例えばベンジル基またはジフェニル
メチル基、しかしまた低級アルカノイル基例えばアセチ
ル基またはプロピオニル基、低級アルコキシカル？ニル
基例えばメトキシカル？ニル基またはベンゾイル基であ
る。

本発明は主として式（１）においてＲ２が主としてヒド
ロキシル基、さらに低級アルコキシ基殊にα−位置で高
度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、
２−ハロダノー低級アルコキシ基例えば２，２．２−ト
リクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−
ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような低
級アルコキシ基で置換されている場合のあるジフェニル
メトキシ基例えばジフェニルメトキシ基または４．４’
−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基、さらにトリメチ
ルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基でありそしてＲ３は低級アルキル基例えばメチル基
、エチル基またはｎ−ブチル基、低級アルケニル基例え
ばアリル基またはフェニル低級アルキル基例えばベンジ
ル基、さらに低級アルカノイル基例えばアセチル基また
はプロピオニル基、または低級アルコキシカル？ニル基
例えばメトキシカルがニル基である３−セフェム−化合
物またはこのような化合物の塩例えばＲ２がヒドロキシ
ル基である化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩またはア
ミン塩を含めたアンモニウム塩、またはＲ２が水酸基で
ある化合物の分子内塩に関するものである。

主として、式（１）の３−セフェム−化合物またはこの
ような化合物の塩においてはＲ２は主としてヒドロキシ
ル基、さらに２−位置でハロゲン原子例えば塩素、臭素
またはよう素原子で置換されている場合のある低級アル
コキシ基殊にα−位置で高度に分枝した低級アルコキシ
基例えばｔ−ブトキシ基、２−ハロダノー低級アルコキ
シ基例えば２．２．２−トリクロルエトキシ基、２−ヨ
ードエトキシ基または２−ブロムエトキシ基、または例
えばメトキシ基のような低級アルコキシ基で置換されて
いる場合のあるジフェニルメトキシ基例えばジフェニル
メトキシ基または４．４′−ジメトキシ−ジフェニルメ
トキシ基、さらにトリメチルシリルオキシ基のようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基であシそしてＲ３は低級
アルキル基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル
基、低級アルケニル基例えばアリル基、フェニル低級ア
ルキル基例えばベンジル基である。

本発明は主として７β−アミノ−３−低級アルコキシ−
３−セフェム−４−カルがン酸（その低級アルコキシ基
は炭素原子を４個までもつもの、例えばエトキシ基また
はｎ−ブトキシ基、しかし主にメトキシ基である）およ
びそれらのジフェニルメチルエステルそして７β−アミ
ノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルがン酸およ
ヒ相当するジフェニルメチルエステルに関するものであ
る。

本発明方法によれば、式 （この式でＲ２とＲ５とは前記と同じ意味であるが、Ｒ
２は好ましくは基８食であシ、Ｒ含はアミノ保護基であ
シそしてＲｂは水素原子またはアシル基であるかまたは
ＲＡとＨｂとはその両方で２価のア０　　　　　０ ミノ保護基を表わす） で表わされる化合物において、７−位置のアミノ基を遊
離化し、そして所望によシ、得られた式（Ｉ）の化合物
において式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ令の保護されたカルボキシ
ル基を遊離のまたは他の保護されたカルブキシル基に変
え、そして（または）所望によ）、得られた塩形成基に
もつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物ま
たは他の塩に変え、そして（または）所望によシ、得ら
れた異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離するこ
とによって、式（１）の化合物またはそれらの塩が得ら
れる。

アミノ保護基ＲＡは水素原子で置換できる基、主にアシ
ル基Ａａ１さらにトリアリールメチル基殊にトリチル基
、ならびに有機シリル基または有機スタンニル基である
。基Ｒｂのアシル基を含めて基Ａｅは主に炭素原子を好
ましくは１８個までもつ・ている有機カル♂ン酸のアシ
ル基、殊に置換されている場合のある脂肪族、脂環−脂
肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式または複素環−脂
肪族のカルボン酸（ぎ酸を含める）のアシル基ならびに
炭酸手誘導体のアシル基である。

基ＲＡとＲｈとが連結して形成している２価のアＯＯ ミノ保護基は殊に炭素原子を好ましくは１８個までもっ
ている有機ジカルがン酸の２価アシル基、主に脂肪族ま
たは芳香族ジカル？ン酸のジアシル基である。

式（ＸＩ）の化合物において、７−位置の保護されたア
ミノ基をそれ自体公知の方法によって遊離アミノ基に変
えることができる。

すなわち、アミノ保護基ＲＡ　ｔたは”ｒ　、’ＡＫ　
容易に分裂できるアシル基をそれ自体公知の方法によっ
て、例えばｔ−ブトキシカルがニル基のようなα−位置
で高度に分枝した低級アルコキシカルがニル基はこれを
トリフルオル酢酸で処理することによって、また２、２
．２−）リクロルエトキシカルがニル基や２−ヨードエ
トキシカルがニル基のような２−ハロダン低級アルコキ
シヵルゴニル基またはフェナシルオキシカル？ニル基は
これを適当な金属または金属化合物例えば亜鉛または２
価クロムの塩化物や酢酸塩のような２価クロム化合物で
、有利にはこの金属または金属化合物といっしょに発生
期の水素を生成するような水素給体の存在の下で、好ま
しくは含水酢酸の存在の下で処理することによって、除
去することができる。

さらに、式（Ｘｌｌｌ）の化合物において、式−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ２のカルボキシル基が好ましくは例えばシリル
化を含めたエステル化によって、例えばトリメチルクロ
ルシランのような適当な有機ハロゲノけい素化合物また
はト！Ｊ−ｎ−ブチルすずクロライドのような有機ハロ
ゲノすず（ＩＶ）化合物との反応によって保護されたカ
ルボキシル基である場合には、アシル基ＲＡまたはｎｂ
（これらの基中に存在０　　　　　　　　　０ することのできる遊離の官能性基は場合によっては保護
されていることができる）を除去するように、イミド−
ハライド形成剤で処理し、得られたイミド−ハライドを
アルコールと反応させそしてこうして生成したイミノエ
ーテルを分裂することができる。この反応の過程中に、
保護例えば有機シリル基で保護しておいたカルがキシル
基をすでに遊離させることができる。

ハロダン原子が親電子性中心原子に結合しているイミド
ーノ・ライド形成剤はとりわけ酸ノ・ロダン化物、例え
ば酸臭化物および特に酸塩化物である。

これらは主として無機酸とりわけりん含有酸の酸ハロダ
ン化物例えばオキクツ・ロダン化シん、３ノ・ログン化
シんおよび特に５ノ・ログン化りん、例えばオキシ塩化
りん、３塩化すんおよび主に５塩化シん、ならびにピロ
カテキルー３塩化シん、ならびにいおう含有酸またはカ
ル？ン酸の酸ノ・ロダン化物特に塩化物、例えば塩化チ
オニル、ホスダンまたは塩化オキザリルである。

上記イミド−ハライド形成剤の１つと反応させるには、
一般に適当な塩基特に有機塩基とシわけ第３アミン例え
ば第３脂肪族モノアミンまたはジアミン例えばトリー低
級アルキルアミン例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミンまたはＮ、Ｎ−ジイソゾロビル−Ｎ−エチル−ア
ミン、またはＮ　、　Ｎ　、　Ｎ’　、　Ｎ’テトラ−
低級アルキル−低級アルキレンジアミン例えばＮ、Ｎ、
Ｎ’、Ｎ’−テトラメチ／ｌ／−１，５−ベンチレンジ
アミンまたはＮ　、　Ｎ。

Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−１，６−へギシレンジアミ
ン、単環式または２項式のモノアミンまたはジアミン例
えばＮ−置換（例えばＮ−低級アルキル化）されたアル
キレンアミン、アザアルキレンアミンまたはオキサアル
キレンアミン例えばＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メ
チルモルホリン、または２，３，４，６，７．８−へキ
サヒドロービｏ−ａ（１，２−ａ）ピリミジン（すなわ
ち、ジアザビシクロノネン、ＤＢＮ）、または第３芳香
族アミン例えばジー低級アルキルアニリン例えばＮ。

Ｎ−ジメチルアニリンまたはと９わけ第３複素環式単項
式または２環式塩基例えばキノリンやイソキノリン、特
にピリジンの存在の下で、好ましくはハロダン化（例え
ば塩素化）されている場合のある脂肪族または芳香族炭
化水素例えば塩化メチレンのような溶媒の存在の下で反
応させる。この反応においては、イミド−ハライド形成
剤および塩基をほぼ当モル量で使うことができるが、塩
基を過剰にまたは当量より少い量で、例えば約０．２〜
１倍量または約１０倍の過剰量までの量、特に約３〜５
倍過剰量の量で使うこともできる。

このイミドーノ・ライド形成剤との反応を冷却しながら
、例えば約−５０〜＋１０℃で行うのが好ましいが、原
料の安定性および生成物の安定性が一層高い温度を許容
するならば一層高い温度すなわち例えば約７５℃までの
温度で反応させることもできる。

こうして生成したイミド−ハライド生成物を一般に単離
しないで、好ましくは前記塩基の１つの存在の下で、ア
ルコールと反応させてイミノエーテルを得る。アルコー
ルとしては例えば脂肪族または芳香脂肪族アルコ！ル、
と９わけ・・ログン化（例えば塩素化）のような置換さ
れている場合のある低級アルカノールまたは別にヒドロ
キシル基をさらにもつ低級アルカノール、例えばエタノ
ール、プロ／ぐノール、ブタノール、特にメタノール、
ならびに２，２．２−トリクロルエタノールや２−ブロ
ムエタノールのような２−ハロダン低級アルカノール、
およびまた置換されている場合のあるフェニル−低級ア
ルカノールｆｉｔ、ｔばベンジルアルコールが適スる。

このアルカールヲ一般に過剰量例えば１００倍までの過
剰量で使い、そしてその工程を冷却しながら例えば約−
５０〜＋１０℃で行うのが好ましい。

こうして生成したイミノエーテル生成物を有利には単離
せずに分裂することができる。このイミノエーテルの分
裂は適当なヒドロキシ化合物で処理することによって、
好ましくは加水分解またはさらにアルコーリシスによっ
て達せられる。アルコーリシスを、上記イミノエーテル
の生成に引続いて過剰量のアルコールを使って行うのが
適する。

この場合に、水またはアルコール特にメタノールのよう
な低級アルカノール、またはアルコールのような有機溶
媒の水との混合物を使うのが好ましい。

式（Ｘ［ｌ）の化合物におけるアシルアミノ基のアシル
基ＨＡの中では、例えば５−アミノ−５−カルブキシ−
バレリル基〔そのカルボキシル基は例えばエステル化に
よって、特にジフェニルメチル基によって、そして（ま
たは）アミン基は例えばアシル化によって、特に有機カ
ルぎン酸のアシル基例、ｔばジクロルアセチル基のよう
なハロゲノ低級アルカノイル基またはフタロイル基によ
って保護されていることもできる〕は塩化ニトロシルの
よウナニトロシル化剤、ベンゼンジアゾニウムクロライ
ドのような炭素環式アレンージアゾニウム塩またはＮ−
ハロゲン−アミドまたはＮ−ハロダン−イミド例えばＮ
−ブロムこはく酸イミドのような陽性ハロダン原子を放
出する反応剤で、好ましくは適当な溶媒または溶媒混合
物例えばニトロ−低級アルカンまたはシアノ−低級アル
カンといっしょにぎ酸の中で処理し、その反応生成物を
水または低級アルカノール例えばメタノールのようなヒ
ドロキシル基をもつ化合物と混合するか、または基ＲＡ
としての５−アミノ−５−カルがキシ−バレリル基にお
けるアミン基が非置換でありそしてカルがキシル基が例
えばエステル化によって保護されておシそしてＲＡがア
シル基であるのが好ましいが水素原子であることもでき
る場合には、ジオキサンまたはハロダン化された脂肪族
炭化水素例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の中で
放置し、そして必要ならばこうして生成した遊離のまた
はモノアシル化されたアミノ化合物をそれ自体公知の方
法によって後処理することによって、分裂させることが
できる。

ホルミル基ＲＡは、酸性剤例えばｐ−）ルエンスルホン
酸または塩酸、弱塩基性剤例えば希薄なアンモニアまた
は脱カルボニル化剤例えばトリス−（トリフェニルホス
フィン）−ロジウムクロライドで処理することによって
除去することもできる。

トリチル基のようなトリアリールメチル基ＲＡは、例え
ば無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処理することによ
って除去できる。

式（ＸＩ）の化合物は、例えば式 で表わされるセフェム−３−オン化合物またはその２．
３−まだは３，４−位置に２重結合をもつ相当するエノ
ールを、３−位置に式−〇−Ｒ３の官能性に変性された
ヒドロキシル基をもつエノール誘導体に変え、そして所
望によシ式−〇（−〇）−Ｒ今の保護されたカルボキシ
ル基を遊離のまたは他の保護されたカルボキシル基に変
えることによって得られる。このエノール誘導体は前記
の方法によって製造することができる。

本発明方法によって得られた、式−ｃ（＝ｏ）−８食の
保護殊にエステル化されたカルボキシル基をもつ式（１
）の化合物において、これをそれ自体公知の方法によっ
て例えば基Ｒ８の種類によって、遊離カルがキシル基に
変えることができる。エステル化例えば低級アルキル基
殊にメチル基またはエチル基でエステル化されたカルが
キシル基を弱塩基性媒質中で加水分解することによシ、
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
または炭酸塩例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムの水溶液で好ましくは約９〜１０の一値でそして場
合によっては低級アルカノールの存在の下で処理するこ
とにより、遊離カルブキシル基に変えることができる。

適当な２−ノ・ロダノ低級アルキル基またはアリールカ
ルボニルメチル基でエステル化されたカルがキシル基は
これを例えば化学的還元剤例えば亜鉛のような金属また
は２価クロム塩例えば２価クロムの塩化物のような還元
性金属塩で、一般にその金属によって発生期の水素を生
成することのできる水素給体例えば酸主に酢酸またはぎ
酸あるいはアルコール（好ましくはこれらに水を加える
）の存在の下で処理することによりて、またアリールカ
ルがニルメチル基でエステル化されたカルブキシル基は
これをナトリウムチオフェノラートまたはよう化ナトリ
ウムのような親核性の好ましくは塩形成性の反応剤で処
理することによって、また適当なアリールメチル基でエ
ステル化されたカルブキシル基はこれを例えば照射によ
って〔好ましくはそのアリールメチル基が３−１４−お
よび（または）５−位置において例えば低級アルコキシ
基および（または）ニトロ基で置換されている場合のあ
るベンジル基であれば例えば２９０ｍμ以下の紫外線を
使いそしてそのアリールメチル基が例えば２−位置でニ
トロ基によって置換されたベンジル基であれば例えば２
９０ｍμ以上の長波長紫外線を使う〕、またｔ−ブチル
基やジフェニルメチル基のような適当に置換されたメチ
ル基でエステル化されたカルがキシル基はこれを例えば
ぎ酸またはトリフルオル酢酸のような適当な酸性剤で、
場合によってはフェノールやアニソールのような親核性
化合物を加えて処理することによって、また活性エステ
ル化されたカルがキシル基およびまた無水物の形にある
カルブキシル基はこれを加水分解例えば塩酸、炭酸水素
ナトリウム水溶液または…約７〜９のりん酸カリウム緩
衝水溶液のような酸性または弱塩基性の水性剤で処理す
ることによって、そしてまた水素添加分解で分裂できる
エステル化されたカルがキシル基はこれを例えばパラジ
ウム触媒のような貴金属触媒の存在の下で水素で処理す
ることによって分裂させることができる。

保護例えばシリル化またはスタンニル化によって保護さ
れているカルがキシル基は、これを常法によって例えば
水またはアルコールで処理して遊離化することができる
。

式−〇（＝Ｏ）−Ｒ２のエステル化された基をもつ得ら
れた化合物においては、この基を同じ式で表わされる他
の基に変えることができる。例えば、２−クロルエトキ
シカル？ニル基または２−ブロムエトキシカルがニル基
をアセトンのような適当な溶媒の存在の下でよう化ナト
リウムのようなよう素塊で処理して２−ヨードエトキシ
カル？ニル基に変えることができる。

式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の方法によって製
造される。すなわち、酸性基をもつ式（Ｉ）の化合物を
例えば適当なカル？ン酸のアルカリ金属塩のような金属
化合物例えばα−エチルカプロン酸のナトリウム塩でま
たはアンモニアまたは適当寿有機アミンで処理すること
によって、その塩を生成することができる。この目的に
は、その塩形成剤を化学量論的量または僅かに過剰な量
で使うのが好ましい。まだ、式（Ｉ）の化合物の酸付加
塩は常法によって、例えば酸または適当な陰イオン交換
剤で処理することによって得られる。塩形成するアミン
基と遊離カルブキシル基とをもつ式（Ｉ）の化合物の分
子内塩は、例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで
例えば弱塩基で中和するかまたは液状イオン交換剤で処
理することによって生成される。

塩はこれを常法によシ遊離化合物に変えることができる
。例えば、金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処
理することによって、また酸付加塩を例えば適当な塩基
性剤で処理することによって、遊離化合物に変えること
ができる。

得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知の方法に
よって、例えばジアステレオマー異性体の混合物を分別
結晶化、吸着クロマトグラフィ（カラムクロマトグラフ
ィまたは薄層クロマトグラフィ）または他の適当な分離
方法によって個々の異性体に分けることができる。得ら
れたラセミ体は、これを常法によって、適当ならば適当
な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形成剤
とのジアステレオマー塩混合物を生成し、この混合物を
各ジアステレオマー塩に分けそしてこうして分けたジア
ステレオマー塩を遊離化合物に変えることによって、ま
たは光学活性の溶媒から分別結晶化することによって、
個々の対掌体に分けることができる。

本発明は、その工程で中間体として生成する化合物を原
料として使いそして残シの工程段階を行うかまたはその
工程を任意の段階で中段するような態様をも包含する。

さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまたは
その反応中に生成させることができる。

なお、原料および反応条件としては、先に殊に好ましい
ものとして挙げた化合物が得られるように選ぶのが好ま
しい。

なお、本明細書において、「低級」と示された有機基は
特に定義してない限シ炭素原子を７個まで、好ましくは
４個までもつものである。「アシル基」は炭素原子を２
０個まで、好ましくは１２個までそして主として７個ま
でもつものである。

次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。

例１ テトラヒドロフラン１０ｄ中７β−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カル
？ン酸ジフェニルメチルエステル１．５ミリモルと１０
％ノ母ラジウム担持木炭０．４ｇとの混合物を標準圧力
下、室温において１０時間水素添加する。この混合物を
ＩＮ塩化水素でＰＨ１まで酸性化し、触媒を炉去し、そ
してｐ）（４，１となるまでＰ液をＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理する。７β−アミノ−３−メトキシ−３
−セフェム−４−カルデン酸を含む沈澱を炉別しそして
乾燥する。ＩＲスペクトル（ｎｕｌｏｌ）吸収帯：５．
５９．６．１０．６．２２．６．４４．６．６５μ、及
びその他側２ ７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カル
デン酸ジフェニルメチルエステル１．６５Ｉとアニソー
ル２−との懸濁液を予冷したトリフルオル酢酸２０ｍ１
と混合して水浴中で１５分間かきまぜる。この混合物を
冷えたトルエン１００ｍ／で希釈しそして減圧下で蒸発
する。その暗褐色残分を高真空下で乾かしそしてジエチ
ルエーテルを加えてかきまぜ−る。その沈澱をろ別し、
アセトンおよびジエチルエーテルで洗ってから乾かす。

こうして得た７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフェ
ム−４−カルデン酸のトリフルオル酢酸塩を水１０ｍ／
に溶かし、この水溶液を酢酸エチルｌ。

ｄずつで２回洗いそしてトリエチルアミンの１０その沈
澱をろ別し、アセトンとジエチルエーテルとの１：２の
混合物で洗いそして高真空下で乾かす。こうして７β−
アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルがン酸
が分子内塩の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリ
カダル）：Ｒｆ〜０．１６（系：ｎ−ブタノール・酢酸
・水６７：１０：２３）、紫外吸収スヘク）ル（０，Ｉ
ＮＩＺ）塩酸中）：λｗａｘ　＝２６１　ｍμ　（ｇ＝
５４００）。

上記の方法によって作った７β−アミノ−３−メトキシ
−３−セフェム−４−カル？ン酸ｔ−）’Ｊメチルクロ
ルシランで処理してそのカル？キシル基ヲトリメチルシ
リル基で保護されたカルボキシル基に変えることができ
（なお、そのシリル化剤を過剰に使ってアミノ基も同様
に保護されたアミノ基に変えることができる）、こうし
てトリメチルシリル化した７β−アミノ−３−メトキシ
−３−セ７エム−４−カルがン酸ヲフェニルアセチルク
ロライドで処理してそのアミノ基をアシル化することが
できる。これを常法によシ水の存在下で後処理すれば、
３−メトキシ−７β−フェニルアセチルアミノ−３−セ
フェム−４−カルがン酸が得られる。ＩＲ−スペクトル
（ＣＨ２Ｃｌ２）吸収帯：３．０３．５．６０．５．７
４．５．９２．６，２４．６．６７μ。

例３ ７β−アミノ−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カ
ルがン酸−ハイドロクロライドージオキサネート１ｇ（
２，８２ｍＭ　）を乾いた塩化メチレフ２０ｍｊ中に懸
濁し、これに窒素ガス雰囲気下において室温でビス−（
トリメチルシリル）−アセトアミド１．６５　ｍｌを加
える。４＋Ｏ分間後にこの透明な溶液を０℃に冷却しそ
してこれに固体のＤ−α−フェニルグリシルクロライド
−塩酸塩９００■（４，３７ｍＭ）を加える。５分間の
後にプロピレンオキシド０．７ｍＡ！（１０ｍＭ）を加
える。この懸濁液を窒素ガス雰囲気下において０℃で１
時間攪拌してから、メタノール９．５ｍｌを加えると、
７β−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−３−メト
キシ−セフ−３−エム−４−カルデン酸−塩酸塩が結晶
の形で析出する。この塩酸塩を戸別し、水９ゴに溶かし
そしてこの溶液をＩＮの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４
，６に調整する。こうして生成した７β−（Ｄ−α−フ
ェニルグリクルアミノ）−３−メトキシ−セフ−３−エ
ム−４−カルがン酸の分子内塩の二水和物を戸別し、ア
セトンおよびジエチルエーテルで洗ってから乾かす。融
点１７４〜１７６℃（分解）、〔α）　　　＝＋１３２
゜（Ｃ＝０．７１４．０．ＩＮの塩酸中）、薄層クロマ
トグラム（シリカダル）：Ｒｆ値〜０．１８１：系：ｎ
−ブタノノー／酢酸／水（６７：　１０　：　２３）］
、］Ｕｖ−スペクトル　０．　Ｉ　Ｎの炭酸水素ナトリ
ウム溶液中）：λｍａｘ　＝２６９　ｎｍ（ｇ＝７００
０　）、ＩＲ−スペクトル（鉱油）　：　５．７２　、
５．９２　。

６．２３および６．６０μに特性バンド。

例４ ７β−アミノ−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カ
ルがン酸（分子内塩）９９３ｍ９（４，３２ｍ　Ｍ　）
を塩化メチレン１〇−中に懸濁し、これにＮ、０−ビス
−（トリメチルシリル）−アセトアミド１．３７＋！（
５，６ｍＭ　）を加えて、窒素ガス雰囲気下において室
温で４５分間攪拌する。この透明な溶液を０℃に冷却し
そしてＤ−α−フェニルグリシル酸クりライド−塩酸塩
１．１１１！　（５，４ｍＭ）を加える。５分間後にプ
ロピレンオキシド０．４　ｍｌ（５，６ｍＭ）を加える
。この懸濁液を窒素ガス雰囲気下において０℃で１時間
攪拌してからメタノール０．６　ｍｌを加える。こうし
て晶出した７β−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミド）
−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルデン酸−塩
酸塩を戸別し、０℃で水１５ｄに溶かしそしてこの溶液
にＩＮ水酸化ナトリウム溶液５ｄを加えて−を約４に調
整する。この溶液を室温まで加温し、トリエチルアミン
を加えて−を約４．８にすると、７β−（Ｄ−α−フェ
ニルグリクルアミド）−３−メトキシ−セフ−３−エム
−４−カル♂ン酸カニ水和物の形で晶出する。ＩＲスペ
クトル（鉱油中）％異帯：５．７２．５．９４．６．２
３及び６．６０μＯ 例５ ７β−アミノ−３−メトヤシ−３−セフェム−４−カル
がン酸ヒト９０クロリドジオキサネート（１ミリモル）
の水（２０ｍＪ）中温合物を、氷−メタノール混合物で
冷却しながら、声が８．５ヲ、なるまでＩＮ水酸化カリ
ウム水溶液で処理する。

０．１トル且つ４０℃の条件下においてこの溶液を蒸発
せしめ、残留物を高真空において乾燥する。

得られたカリウム塩をジメチルホルムアミド２５プ中に
溶解せしめそして一２０℃において１０分以内に１当量
のヨードメチルピバレートで処理する。窒素雰囲気下、
−２０℃において３０分間、この混合物を攪拌し、そし
て酢酸エチルで希釈した後、塩化ナトリウム飽和水溶液
で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発せ
しめる。

粗製生成物を７リカダルでクロマトグラフ処理して、７
β−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルが
ン酸ピパロイルオキシメチルエステルを得る。これは２
−セフェム異性体を若干含む場合もある。ＩＲ−スペク
トル（塩化メチレン）：　１７９０−’の及びその他に
吸収バンド。

例６ 水（２０ｄ）及びアセトニトリル（２０ｍｌ）中ｐ−二
トロベンジル７−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム
−４−カルがキシレー）　（７３０９）溶液を濃塩酸で
一時ｐＨ１まで酸性化する。その後直ちに、この溶液を
ＩＮ水酸化ナトリウムで−２，５まで逆滴定する。次い
で、この溶液を蒸発乾固し、そして残留物をＴＨＦ　４
０　ｍ、メタノール８０ｍ及び水６４の混合物中に溶解
せしめる。然る後に、水素圧５０　ｐｓｉ下、室温にお
いて２時間この溶液を５チパラジウム担持炭素（エタノ
ール中であらかじめ還元されている）７３０７＋１９の
存在下において水素添加する。

触媒を炉去し、ＴＨＦ及び水で洗浄する。合した洗液及
びＰ液を蒸発せしめ、そして水性残渣を酢酸エチルでス
ラリーにする。スラリーの−を３．５に調整し、そして
水相を分離し、酢酸エチルで洗浄する。水相を容量４ｍ
７！に濃縮し次いで冷却すると、７−アミノ−３−メト
キシ−３−セフェム−４−カルがン酸が結晶質固体とし
て沈澱する。赤外線吸収スペクトル（Ｎｕｊｏｌ　Ｍｕ
ｌｌ　）　：　５．６１ミクロン（β−ラクタムカルが
ニル）に吸収ピーク。

Ｎ０Ｍ、Ｒ，（うＭＳＯｄ６）　：　６−３５　（ｓ　
＋　２　Ｈ。

Ｃ２Ｈ２）　、　６．２０（ｓ　、３Ｈ，Ｃ３メトキシ
ル）。

５．３０（ｄ、ＩＨ，０６Ｈ）及び４．９４（ｄ、ＩＨ
。

Ｃ，Ｈ）　ｔａ’ｕにシグナル。

紫外線吸収スペクトル（ｐＨ７緩衝液）　：　２ｍａｘ
２６８ｍμ（ε＝６，５００）。

迎１ 塩化メチレン（２０ｍＡり中７β−アミノー３−メトキ
シー３−セフェム−４α−カルがン酸ジフェニルメチル
エステルの４−メチルフェニル−スルホネート（１ｇ）
の溶液をｐＨ７〜８の燐酸塩緩衝液といっしょに振盪す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、０℃にお
いて塩化水素で飽和しそして同温度に３０分間放置する
。この混合物を減圧下において低温で蒸発せしめる。残
渣を水４ｍｌ中に溶解せしめそして塩化メチレンで抽出
する。水相をジオキサン４０ｍ／で処理する。７β−ア
ミノー３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ヒ
ドロクロリドシイキサネートの結晶を炉別し、そして水
及びジオキサンから再結晶する。

融点：）３００℃。

紫外線スペクトル（０，ＩＮ炭酸水素ナトリウム〕＝２
ｍａｘ＝２７０ｍμ（ε＝７６００）。

０ 〔α）　　　−十１３４°±１°（（’＝１；０．５Ｎ
炭り 酸水素ナトリウム）。

例８ 例１の場合と同様にし、但し、７β−ベンジルオキシカ
ルがニルアミノ−３−メトキシ−３−セ（７５） フエムー４−カルがン酸ジフェニルメチルエステルの（
ｌに７β−トリチルアミノ−３−メトキシ−３−セフェ
ム−４−カルがン酸ジフェニルメチルエステルを水素添
加し次の化合物が得られる。

７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カル
ゲン酸；ＩＲ−スペクトル（ｎｕＪｏｌ　）　：吸収帯
５゜５９．６．１０．６．２２．６．４４．６．６５μ
及びその他。

特許出願人 チバーガイギー　アクチェングゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士　西　舘、和　之 弁理士　山　口　昭　之 （７６）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ＸＩ［［） 〔式中、Ｒ２はヒドロキシル基、または基８食（該吋は
   式中のカル？＝ル基−Ｃ（−〇）−といっしょになって
   保護されたカルがキシル基を形成している基である）で
   あり；Ｒ３はアルキル基であり；Ｒ”は還元により脱離
   し得るアミン保護基であシ；そしてＲは水素である〕 で表わされる化合物において、還元により７位のアミン
   基を遊離せしめ；そして所望により、塩形成基をもつ得
   られた化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物
   に変え；そして／または所望によシ、得られた異性体化
   合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とす
   る、式（１）％式％ 〔式中、Ｒ２とＲ３とは前記と同じ意味である〕で表わ
   される〇−置換された７β−アミノ−３−セフェム−３
   −オール−４−カルがン酸化合物マたはその塩の製造方
   法。 ２、次の式（Ｘ［） 〔式中、吋は式中のカルがニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といっ
   しょになって保護されたカルボキシル基を形成している
   基であり；Ｒ３はアルキル基であり；人 Ｒは還元によシ脱離し得るアミノ保護基であり；そして
   Ｒｂは水素である〕 で表わされる化合物において、還元によ＃）７位のアミ
   ノ基を遊離せしめ； そして得られた化合物において式−〇（＝Ｏ）−Ｒ８の
   保護されたカルがキシル基を、加溶媒分解または還元に
   よって、遊離のカルがキシル基に変え；そして所望によ
   シ、塩形成基をもつ得られた化合物を塩に変えまたは得
   られた塩を遊離化合物に変え；そして／′または所望に
   よシ、得られた異性体化合物の混合物を個々の異性体に
   分離することを特徴とする、式（Ｉ′） 〔式中、Ｒ３は前記と同じ意味である〕で表わされる〇
   −置換された７β−アミノ−３−セフェム−３−オール
   −４−カルがン酸化合物またはその塩の製造方法。 ３、次の式（Ｘ［） 〔式中、Ｒ２はヒドロキシル基、または基材（該８食は
   式中のカルがニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょになって
   エステル化された形態で保護されたカルボキシル基を形
   成している基である）であｆｉ　、；　Ｒ３はアルキル
   基であり；吋は還元によシ脱離し得るアミン保護基であ
   シ；そしてＲｂ　は水素である、〕 で表わされる化合物において、還元により７位のアミノ
   基を遊離せしめ；そして得られた化合物において式−ｃ
   （＝ｏ）−８食の保護されたカルぎキシル基から加溶媒
   分解もしくは還元によシ保護基を脱離せしめて遊離カル
   がキシル基を形成しそしてエステル化剤で処理すること
   によシこの遊離カルがキシル基を再び保護することによ
   って、保護されたカルボキシル基を他の保護されたカル
   ボキシル基に変え；そして所望によシ、塩形成基をもつ
   得られた化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合
   物に変え；そして／または所望によシ、得られた異性体
   化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴と
   する、式（１つ、Ｃ式中、Ｒ４とＲ３とは前記と同じ意
   味である〕で表わされる〇−置換された７β−アミノ−
   ３−セフェム−３−オール−４−カルがン酸化合物また
   はその塩の製造方法。 以下余白