JPS6053037B2 - Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエノール誘導体、詳しくは式 〔この式でＲ２はヒドロキシル基であるかまたは式中の
カルボニル基−Ｃ（＝０）−といつしよになつて保護さ
れたカルボキシル基を形成している基Ｒａであり、そし
てＲ３はアルキル基、アラルキル基またはアシル基であ
る〕で表われる０一置換された７β−アミノー３−セフ
エムー３−オールー４−カルボン酸化合物または塩形成
基をもつこのような化合物の塩の製造に関するものであ
る。

本発明によるエノール誘導体は３−セフエムー３−オー
ル化合物のエーテルおよびエステルである。式−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ企で示される保護されたカルボキシル基は主に
エステル化されたカルボキシル基であるが、普通の混合
無水物基または置換されている場合のあるカルバモイル
基またはヒドラジノカルボニル基であることもできる。

故に、基ＲＯは基−Ｃ（＝０）−といつしよにエステル
化されたカルボキシル基を形成している炭素原子の数が
好ましくは田個までの有機基でエーテル化されたヒドロ
キシル基であることができる。

このような有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基ならびに複素環式また
は複素環一脂肪族基である。また、基ＲＧ基は有機シリ
ルオキシ基または有機金属性基でエーテル化された水酸
基例えば相当する有機スタンニルオキシ基、殊に炭素原
子を好ましくはＢ個までもつている置換されている場合
のある炭化水素基例えば脂肪族炭化水素基１〜３個によ
つてそして場合によつては塩素原子のようなハロゲン原
子によつて置換されているシリルオキシ基またはスタン
ニルオキシであることもできる。

基−Ｃ（＝０）−といつしよに無水物基主に混合無水物
基を形成している基Ｒ磨ま殊にアシルオキシ基であつて
、この基は炭素原子を好ましくは１８個までもつている
有機カルボン酸例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、
芳香族または芳香脂肪族カルボン酸または炭酸半エステ
ルのような炭酸半誘導体の相当する基である。

基−Ｃ（＝０）−といつしよにカルバモイル基を形成し
ている基ＲＳは置換されている場合のあるアミノ基であ
る。

この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る置換されている場合のある１価または２価の炭化水素
基、例えば炭素原子１８個までをもつている置換されて
いる場合のある１価または２価の脂肪族、脂環式、脂環
一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに
炭素原子１８個までをもつ相当する複素環式または複素
環一脂肪族基および（または）官能性基例えば官能的に
変えられていることのできるヒドロキシル基殊に遊離ヒ
ドロキシル基、さらにエーテル化またはエステル化され
たヒドロキシル基（そのエーテル化またはエステル化し
ている基は例えば前記の意味をもちそして好ましくは炭
素原子１８個までをもつている）またはアシル基主に炭
素原子を好ましくは１８個まてもつ有機カルボン酸また
は炭酸誘導体のアシル基である。式−Ｃ（＝０）−ＲＳ
で示される置換されたヒドロラジノカルボニル基におい
ては、その１方または両方の窒素原子が置換されている
ことができる。

置換基としては主に炭素原子を好ましくは１８個までも
つている置換されていることのできる１価または２価の
炭化水素基、例えば炭素原子１８個までもつている置換
されていることのできる１価または２価の脂肪族、脂環
式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基
、さらに炭素原子１媚までをもつている相当する複素環
式または複素環一脂肪族基および（または）官能性基例
えばアシル基主に炭素原子を好ましくは比個までもつて
いる有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシル基が挙
げられる。アシル基としてのＲ３は主にぎ酸を含めた有
機カルボン酸例えば脂環式、脂環一脂肪族、芳香脂肪族
、複素環式または複素環−脂肪族カルボン酸のアシル基
、殊に脂肪族カルボン酸、さらに芳香族カルボン酸およ
び炭酸半誘導体のアシル基である。本明細書に記載の一
般用語は例えば次の意味をもつている。

脂肪族基（相当する有機カルボン酸の脂肪族基を含む）
ならびに相当するイリデン基は置換されている場合のあ
る１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素原子を
例えば７個までそして好ましくは４個までもつているこ
とのできる低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基または低級アルキリデン基である。

このような基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化されたヒド
ロキシルまたはメルカプト基、例えば低級アルコキシ基
、低級アルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基
、置換されている場合のあるフェニルオキシ基またはフ
ェニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換さ
れている場合のあるフェニルチオ基またはフェニル低級
アルキルチオ基、・複素環−チオ基または複素環一低級
アルキルチオ基、置換されている場合のある低級アルコ
キシカルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ
基、またはハロゲン原子、さらにオキソ基、ニトロ基、
置換されている場合のあるアミノ基例えば・低級アルキ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキレン
アミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基またはアザ低
級アルキレンアミノ基ならびにアシルアミノ基例えば低
級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルア
ミノ基、）ハロゲン低級アルコキシカルボニルアミノ基
、置換されている場合のあるフェニル低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基、置換されている場合のあるカルバモ
イルアミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基またはグア
ニジノカルボニルアミノ基、さらにアルカリ金属塩のよ
うな塩の形で存在する場合のあるスルホアミノ基、アジ
ド基、低級アルカノイル基やベンジル基のようなアシル
基、官能的に変えられている場合のあるカルボキシル基
例えば塩の形にあるカルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基のようなエステル化されたカルボキシル基、
Ｎ一低級アルキルーまたはＮ●Ｎ−ジ低級アルキル−カ
ルバモイル基のような置換されている場合のあるカルバ
モイル基、さらに、置換されている場合のあるウレイド
カルボニル基またはグアニジノカルボニル基、またはシ
アノ基、官能的に変えられている場合のあるスルホ基例
えばスルファモイル基または塩の形にあるスルホ基、ま
たはＯ−モノーまたはＯ−０″−ジー置換されている場
合のあるホスホノ基（その置換基は例えば置換されてい
る場合のある低級アルキル基、フェニル基またはフェニ
ル低級アルキル基であつて、０−非置換またはＯ−モノ
置換されたホスホノ基はアルカリ金属塩のような塩の形
であることもできる）によつてモノ置換、ジ置換または
ポリ置換されていることができる。２価脂肪族カルボン
酸の脂肪族基を含めて２価の脂肪族基は例えば低級アル
キレン基または低級アルケニレン基であつて、これらは
場合によつては前記脂肪族基のようにモノ置換、ジ置換
またはポリ置換されていることができそして（または）
その鎖中に酸素、窒素またはいおう原子のようなヘテロ
原子が介在していることができる。

脂環式基または脂環一脂肪族基（相当する有機カルボン
酸における脂環式基または脂環一脂肪族．基を含む）な
らびに相当する脂環式または脂環一脂肪族イリデン基は
置換されている場合のある単環式または２環式または脂
環一脂肪族炭化水素基、例えば単環式、２環式または多
環式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基、さ
らにシ．クロアルキリデン基、またはシクロアルキルー
またはシクロアルケニル基一低級アルキル基または一低
級アルケニル基、さらにシクロアルキルー低級アルキリ
デン基またはシクロアルケニルー低級アルキリデン基で
ある。これらの基においてシク・口アルキルおよびシク
ロアルキリデンは例えば環炭素原子を１２個まで、例え
ば３〜８個、好ましくは３〜６個もつており、またシク
ロアルケニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば
３〜８個、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個
もちそして２重結合１個または２個をもつており、そし
て脂環一脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個
まで、好ましくは４個までもつていることができる。こ
れら脂環式基または脂環一脂肪族基は所望ならば置換さ
れている場合のある脂肪族炭化水素基によつて、例えば
前に挙げた置換されている場合のある低級アルキル基に
よつてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能
性基にｌよつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されて
いることができる。芳香族基（相当するカルホン酸の芳
香族基を含む）は置換されている場合のある芳香族炭化
水素基、例えば単環式、２環式または多環式の芳香族炭
化水素基、殊にフェニル基ならびにビフエニリル基また
はナフチル基であつて、これらは例えば前記の脂肪族お
よび脂環式炭化水素基のように場合によつてはモノ置換
、ジ置換またはポリ置換されていることができる。

芳香族カルホン酸の２価の芳香族基はとりわけ１・２−
アリーレン基特に１・２−フェニレン基であつて、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。

前の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸における芳香脂
肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族イリデン基は例え
ば置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基、例
えば置換されている場合のある単環式、２環式または多
環式芳香族炭化水素基を３個まてもつている置換されて
いる場合のある脂肪族炭化水素基てあつて、とりわけフ
ェニルー低級アルキル基またはフェニルー低級アルケニ
ル基、ならびにフェニルー低級アルキニル基およびまた
フェニルー低級アルキリデン基であり、そしてこのよう
な基は例えばフェニル基１〜３個をもつておりそして場
合によつては例えば前記の脂肪族および脂環式基のよう
にその芳香族および（または）脂肪族部分においてモノ
置換、ジ置換またはポリ置換されていることができる。

複素環式基（複素環一脂肪族基におけるもの、および相
当するカルボン酸における複素環式基または複素環一脂
肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単環式ならびに２
環式または多環式のアザ環式、チア環式、オキサ環式、
チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式、ジアザ
環式、トリアザ環式またはテトラアザ環式基およびさら
にこの種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和され
た複素環式基であつて、このような基は場合によつては
例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換または
ポリ置換されていることができる。複素環一脂肪族基に
おける脂肪族部分は例えば相当する脂環一脂肪族基また
は芳香脂肪族基に与えた意味をもつ。炭酸半誘導体のア
シル基は相当する半エステルのアシル基（このエステル
基の有機基は置換されている場合のある脂肪族、脂環式
、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基または複素環一
脂肪族基である）、とりわけ炭酸の低級アルキル半エス
テルのアシル基（これは例えばそのα−またはβ一位置
で置換されていることができる）およびその有機基にお
いて置換されている場合のある炭酸の低級アルケニル、
シクロアルキル、フェニルまたはフェニルー低級アルキ
ル半エステルのアシル基であるのが好ましい。

炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その低級アルキ
ル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複素環式基の
１つをもつている炭酸の低級アルキル半エステルの相当
する基であつて、その低級アルキル基および複素環式基
はいずれも場合によつては置換されていることができる
。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハロゲン化されて
いる場合のあるＮ一低級アルキルカルバモイル基のよう
なＮ一置換されている場合のあるカルバモイル基である
こともできる。エーテル化されたヒドロキシル基は主と
して置換されている場合のある低級アルコキシ基（その
置換基は主として遊離のまたは官能的に変性例えばエー
テル化またはエステル化された水酸基、殊に低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子である）、さらに低級アルケ
ニルオキシ基、シアロアルキルオキシ基または置換され
ている場合のあるフェニルオキシ基、ならびに複素環−
オキシ基または複素環一低級アルコキシ基、殊に置換さ
れている場合のあるフェニル低級アルコキシ基である。

置換されている場合のあるアミノ基は例えばアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、
チア低級アルキレンアミノ基、アザ低級アルキレンアミ
ノ基、ヒドロキシア゛ミノ基、低級アルコキシアミノ基
、低級アルカノイルオキシアミノ基、低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基であ
る。

置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２一低級アルキルヒドラジノ基、２・２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基、２一低級アルコキシカルボニ
ルヒドラジノ基または２−低級アルカノイルヒドラジノ
基である。

低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ−ペンチル
基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基
またはｎ−ヘプチル基であり、また低級アルケニル基は
例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ま
たは３−メタリル基または３−ブテニル基であることが
でき、低級アルキニル基は例えばプロパルギル基または
２−ブチニル基であることができ、そして低級アルキリ
デン基は例えばイソプロピリデン基またはイソブチリデ
ン基であることができる。

低級アルキレン基は例えば１・２−エチレン基、１・２
−または１・３−プロピレン基、１・４−ブチレン基、
１・５−ペンチレン基または１・６−ヘキシレン基であ
り、また低級アルケニレン基は例えば１・２−エテニレ
ン基または２ーブテンー１●４−イレン基である。

ヘテロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オ
キサー１●５−ペンチレン基のようなオキサ低級アルキ
レン基、３−チアー１・５−ペンチレン基のようなチア
低級アルキレン基、または３一低級アルキルー３−アザ
ー１・５−ペンチレン基例えば３ーメチルー３−アザー
１・５−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基で
ある。シクロカルボニル基は例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ』ヘキシル
基またはシクロヘプチル基、ならびにアダマンチル基で
あり、シクロアルケニル基は例えばシクロプロペニル基
、１−、２−または３−シクロペンテニル基、１−、２
−または３−シクロヘキセニル基、３−シクロペテニル
基または１●１４−シクロヘキサジエニル基であつて、
シクロアルキリデン基は例えばシクロペンチリデン基ま
たはシクロヘキシリデン基である。

シクロアルキルー低級アルキル基またはシクロアルキル
ー低級アルケニル基は例えばシクロプロピルー、シクロ
ペンチル、−、シクロヘキシルーまたはシクロヘプチル
−メチル基、−１●１−エチレン基（〕ＣＨ一ＣＨ３）
、−１・２−エチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２一）、−１
１−プロピレン基（′：，ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）、−
１・２−プロピレン基←℃Ｈ２−℃Ｈ−ＣＨ３）、−１
．３−プ。

５Ｌ／２基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ビニル
基または−アリル基であつて、シクロアルケニルー低級
アルキル基またはシクロアルケニルー低級アルケニル基
は例えば１−、２−または３−シクロペンテルー、１−
、２−または３−シクロヘキセニルーまたは１−、２−
または３−シクロヘプテニルーメチル基、−１１−エチ
レン基（′：ニ，ＣＨ一ＣＨ３）、−１２−エチレン基
（−ＣＨ２−ＣＨ２一）、−１１−プロピレン基（〉Ｃ
Ｈ−ＣＨ２−ＣＨ３）、−１・２−プロピレン基（−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−℃Ｈ３）、−１．３−プ。

５７２基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ビニル基
またはーアリル基である。

シクロアルキルー低級アルキリデン基は例えばシクロヘ
キシルメチレン基でありそしてシクロアルケニルー低級
アルキリデン基は例えば３−シクロヘキセニルメチレン
基である。ナフチル基は１−または２−ナフチル基であ
つて、ビフエニリル基は例えば４−ビフエニリル基であ
る。

フェニルー低級アルキル基またはフェニルー低級アルケ
ニル基は例えばベンジル基、１−または２−フェニルエ
チル基、１−、２−または３−フェニルプロピル基、ジ
フェニルメチル基、トリチル基、１−または２−ナフチ
ルメチル基のようなナフチルー低級アルキル基、スチリ
ル基またはシンナミル基であつて、フェニルー低級アル
キリデン基は例えばベンジリデン基である。

複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例えば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−、３−
または４−ピリジル基のようなピリジル基およびピリジ
ニウム基、２一または３−チエニルのようなチエニル基
または２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノア
ザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例えば２
−または３−インドリル基のようなインドリル基、２−
または４−キノリニル基のようなキノリニル基、１−イ
ソキノリニルのようなイソキノリニル基、２−または３
−ベンゾフラニル基のようなベンゾフラニル基または２
−または３−ベンゾチエニル基のようなベンゾチエニル
基、単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラアザ環
式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジアザ環式
基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリル基
、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジニル
基、１・２・４−トリアゾー”ルー３−イル基のような
トリアゾリル基、１−または５−テトラゾリル基のよう
なテトラゾリル基、２−オキサゾリル基のようなオキサ
ゾリル基、３−または４−イソオキサゾリル基のような
イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のようなチアゾ
リル基、３−または４−イソチアゾリル基のようなイソ
チアゾリル基、または１・２・４−チアジアゾールー３
−イル基や１・３・４−チアジアゾールー２−イル基の
ような１・２・４−または１・３・４−チアジアゾリル
基、あるいは２環式のジアザ環式、オキサアザ環式また
はチアザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基のよう
なベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル基の
ようなベンズオキサゾリル基または２−ベンズチアゾリ
ル基のようなベンズチアゾリル基である。

相当する部分的にまたは全体に飽和された基は例えば２
−テトラヒドロチエニル基のようなテトラヒドロチエニ
ル基、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒドロ
フリル基または２−または４−ピペリジル基のようなピ
ペリジル基である。複素環一脂肪族基は複素環式基特に
上記の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基
である。前記の複素環式基は、例えば置換されている場
合のある脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチル基の
ような低級アルキル基によつてまたは場合によつては塩
素原子のようなハロゲン原子により置換されたフェニル
基例えばフェニル基または４−クロルフェニル基によつ
てまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基
によつて置換されていることができる。低級アルコキシ
基は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基
、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基
、第２ブトキシ基、第３ブトキシ基、ｎーベントキシ基
または第３ベントキシ基である。

これらの基は例えばハロゲノー低級アルコキシ基特に２
−ハロゲノー低級アルキル基例えば２・２・２−トリク
ロルエトキシ、２−クロル、２−ブロムーまたは２−ヨ
ードーエトキシ基におけるように置換されていることが
できる。低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキシ
基またはアリルオキシ基であり、低級アルキレンジオキ
シ基は例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基
またはイソプロピリデンジオキシ基であり、シクロアル
コキシ基は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロヘキ
シルオキシー基またはアダマンチルオキシ基であり、フ
ェニルー低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基ま
たは１−または２−フェニルエトキシ基、ジフェニルメ
トキシ基または４・４″−ジフェニルメトキシ基であり
、また複素環−オキシ基または複素環−低級アルコキシ
基は例えば２−ピリジルメトキシ基のようなピリジルー
低級アルコキシ基、フルフリルオキシ基のようなフリル
ー低級アルコキシ基または２−テニルオキシ基のような
チエニルー低級アルコキシ基である。低級アルキルチオ
基は例えばメチルチオ基、エチルチオ基またはｎ−ブチ
ルチオ基であり、低級アルケニルチオ基は例えばアリル
チオ基であつて、フェニルー低級アルキルチオ基は例え
ばベンジルチオ基であり、また複素環式基または複素環
−脂肪族基でエーテル化されたメルカプト基は特に４−
ピリジルチオ基のようなピリジルチオ基、２−イミダゾ
リルチオ基のようなイミダゾリルチオ基、２−チアゾリ
ルチオ基のようなチアゾリルチオ基、１・２・４−チア
ジアゾールー３−イルチオ基や１●３●４−チアジアゾ
ールー２−イルチオ基のような１・２・４−または１・
３・４−チオジアゾリルチオ基または１−メチルー５−
テトラゾリルチオ基のようなテトラゾリルチオ基である
。

エステル化されたヒドロキシル基はとりわけハロゲン原
子例えばふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならび
に低級アルカノイルオキシ基例えばアセトキシ基または
プロピオニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキ
シ基例えばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカル
ボニルオキシ基またはｔ−ブチルオキシカルボニルオキ
シ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基
例えば２・２・２−トリクロルエトキシカルボニルオキ
シ基、２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基または２
−ヨードエトキシカルボニルオキシ基、またはアリール
カルボニルメトキシカルボニルオキシ基例えばフエナシ
ルオキシカルボニルオキシ基である。

低級アルコキシ−カルボニル基は例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基またはｔーベントキシカルボニル基である。

Ｎ一低級アルキル−カルバモイル基またはＮ●Ｎ−ジ低
級アルキル−カルバモイル基は例えばＮ−メチルカルバ
モイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ●Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル基、ＮＩＮ−ジエチルカルバモイル基で
あるが、Ｎ一低級アルキルスルファモイル基は例えばＮ
−メチルスルファモイル基またはＮ−Ｎ−ジメチルスル
ファモイル基である。アルカリ金属塩の形にあるカルボ
キシ基またはスルホ基は例えばナトリウム塩またはカリ
ウム塩の形にあるカルボキシ基またはスルホ基である。

低級アルキルアミノ基またはジー低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またはピペリジノ基であ
り、オキサー低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザー低級アルキレンアミノ基は例えばピ
）ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。ア
シルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカル
バモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイルア
ミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカル
ボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基例
えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニル
アミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２●
２・２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基のよう
なハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニルアミノ基のようなフェ
ニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、アセチルアミ
ノ基やプロピオニルアミノ基のような低級アルカノイル
アミノ基、さらにフタルイミド基または塩例えばナトリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の
形にあることのできるスルホアミノ基である。低級アル
カノイル基は例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基またはピバロイル基である。０一低級アルキルー
ホスホノ基は例えばＯ−メチルーまたはＯ−エチルーホ
スホノ基、０・０″−ジ低級アルキルーホスホノ基は例
えばＯ●０″−ジメチルーホスホノ基またはＯ●０″−
ジエチルーホスホノ基、Ｏ−フェニル低級アルキルーホ
スホノ基は例えば０−ベンジルーホスホノ基そしてＯ一
低級アルキルーσ−フェニル低級アルキルーホスホノ基
は例えばＯ−ベンジルー０―メチルーホスホノ基である
。

低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビニルオキ
シカルボニル基であつて、シクロアルコキシカルボニル
基およびフェニルー低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフェニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
エニリルーα−メチルエトキシカルボニル基である。

その低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モ
ノオキサ環式またはモノチア環式基をもつているような
低級アルコキシカルボニル基は例え．ばフルフリルオキ
シカルボニル基のようなフリルー低級アルコキシカルボ
ニル基または２−テニルオキシカルボニル基のようなチ
エニルー低級アルコキシカルボニル基である。２一低級
アルキルヒドラジノ基および２・２−ージ低級アルキル
ヒドラジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基または２
・２−ジメチルヒドラジノ基であり、２一低級アルコキ
シカルボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシカルボ
ニルヒドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ
基またはｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であつて
、低級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２一アセチル
ヒドラジノ基である。

エーテル化されたヒドロキシル基ＲＧは式中のカルボニ
ル基といつしよに、好ましくは容易に分裂できるかまた
は他の官能的に変えらたカルボキシル基（例えば、カル
バモイル基またはヒドラジノカルボニル基）に容易に変
えることのできるエノステル化されたカルボキシル基を
形成している。

このような基Ｒ企は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシまたはイソプロポキシ基のような低級アル
コキシ基であつて、これらはカルボニル基といつしよに
エステル化されたカルボキシ・ル基を形成しており、こ
れらを殊に２−セフエム化合物においては容易に遊離カ
ルボキシル基にまたは他の官能的に変えられたカルボキ
シル基に変えることができる。基−Ｃ（＝０）−といつ
しよに特に容易に分裂″することのできるエステル化さ
れたカルボキシル基を形成しているエーテル化されたヒ
ドロキシル基ＲＧは、例えば、ハロゲン原子として原子
量が１９以上のものをもつている２−ハロゲノー低級ア
ルコキシ基である。

このような基は基−Ｃ（＝０）−といつしよに、中性ま
たは弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在
下で亜鉛で処理することにより容易に分裂することので
きるエステル化されたカルボキシル基またはこのような
基に容易に変えることのできるエステル化されたカルボ
キシル基を形成している。このような基は例えば２・２
・２−トリクロルエトキシ基または２−ヨードエトキシ
基、あるいは２−ヨードエトキシ基に容易に変えること
のできる２−クロルエトキシ基または２−ブロムエトキ
シ基である。さらに、同様に中性または弱酸性条件下で
化学的還元剤例えば含水酢酸の存在下で亜鉛で処理する
ことによつてまたはナトリウムチオフェノラートのよう
な適当な親核反応剤で処理することによつて容易に分裂
することのできるエステル化されたカルボキシル基を基
−Ｃ（＝０）−といつしよに形成しているエーテル化さ
れたヒドロキシル基Ｒ企としては、アリールカルボニル
メトキシ基（アリールは殊に置換されている場合のある
フェニル基である）そして好ましくはフエナシルオキシ
基である。さらに、基ＲＳは、そのアリール基が殊に単
環式の好ましくは置換されている芳香族炭化水素基であ
るアリールメトキシ基あることもできる。このような基
は、中性または酸性条件下で照射好ましくは紫外線照射
によつて容易に分裂することのできるエステル化された
カルボキシル基を基−Ｃ（＝０）−といつしよに形成し
ている。このようなアリールメトキシ基におけるアリー
ル基は殊に低級アルコキシフェニル基例えばメトキシフ
ェニル基〔そのメトキシ基は主として３−、４−および
（または）５一位置にあるものとする〕および〔または
〕とりわけニトロフェニル基（そのニトロ基は好ましく
は２一位置にあるものとする）である。このような基は
特に低級アルコキシー、例えばメトキシーおよび（また
は）ニトロ−ベンジルオキシ基、主として３−または４
−メトキシベンジルオキシ基、３●５−ジメトキシベン
ジルオキシ基、２−ニトロベンジルオキシ基または４●
５ージメトキシー２−ニトロベンジルオキシ基である。
さらに、エーテル化されたヒドロキシル基Ｒ夕は、酸性
条件下で例えばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処理する
ことにより容易に分裂できるエステル化されたカルボキ
シル基を基−Ｃ（＝０）−といつしよに形成している基
であることもできる。

このような基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭化水
素基例えばメチル基のような低級アルキル基および（ま
たは）フェニル基によつてポリ置換されているかまたは
電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基によつてま
たは環構成員として酸素またはいおう原子をもつ芳香族
性の複素環式基によつてモノ置換されているメトキシ基
であるかまたはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基
における環構成員またはオキサ脂環式またはチア脂環式
基における酸素またはいおう原子に対するα一位置を占
める環構成員を成しているようなメトキシ基である。こ
の種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましいも
のはｔ一低級アルコキシ基例えばｔ−ブチルオキシ基ま
たはｔ−ペンチルオキシ基、置換されている場合のある
ジフェニルメトキシ基、例えばジフェニルメトキシ基ま
たは４●４″ージメトキシージフェニルメトキシ基、さ
らに２−（４−ビフエニリル）−２−プロピルオキシ基
であり、上記の置換されたアリール基または複素環式基
をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオキシ
基や３・４−ジメトキシベンジルオキシ基のようなα一
低級アルコキシフェニルー低級アルコキシ基または２−
フルフリルオキシ基のようなフルフリルオキシ基である
。

メトキシ基のメチル基を好ましくは３重に分枝した環構
成員としてもつている多環式脂肪族炭化水素基は例えば
１ーアダマンチル基のようなアダマンチルであり、そし
てメトキシ基のメチル基を酸素またはいおう原子に対す
るα一位置の環構成員としてもつている上記のオキサー
またはチアー脂環式基は例えば環原子５〜７個をもつ２
−オキサーまたは２−チアー低級アルキレン基または一
低級アルケニレン基、例えば２−テトラヒドロフリル基
、２−テトラヒドロピラニル基または２・３−ジヒドロ
ー２ーピラニル基または相当するいおう化合物の基であ
る。さらに、基Ｒ８は加水分解によつて例えば弱塩基性
または弱酸性条件下で分裂することのできるエステル化
されたカルボキシル基を基−Ｃ〔＝０）−といつしよに
形成しているエーテル化されたヒドロキシル基であるこ
ともできる。

このような好ましくは活性化されたエステル基を基−Ｃ
（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエーテル化された
ヒドロキシル基例えば４−ニトロフェニルオキシ基や２
・４ージニトロフェニルオキシ基のようなニトロフェニ
ルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基のようなニト
ロフェニル低級アルコキシ基、４−ヒドロキシー３・５
−ｔ−ブチルーベンジルオキシ基のようなヒドロキシー
低級アルキル−ベンジルオキシ基、２・４・６−トリク
ロルフェニルオキシ基や２●３●４●５●６−ペンタク
ロルフェニルオキシ基のようなポリハロゲノフエニルオ
キシ基、さらにシアノメトキシ基ならびにアシルアミノ
メトキシ基例えばフタルイミノメトキシ基またはサクシ
ニルイミノメトキシ基でｌある。また、基ＲＳは水素添
加分解条件の下で分裂できるエステル化されたカルボキ
シル基をカルボニル基−Ｃ（＝０）−といつしよに形成
しているエーテル化されたヒドロキシル基であることも
でき、これは例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベ
ンジルオキシ基または４−ニトロベンジルオキシ基のよ
うな例えば低級アルコキシ基やニトロ基で置換されてい
ることのできるα−フェニル低級アルコキシ基である。

また、基ＲＧは生理学的条件の下で分裂することのでき
るエステル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエーテル化された
ヒドロキシル基、主としてアシルオキシメトキシ基（そ
のアシル基は例えば有機カルボン酸、主に置換されてい
る場合のある低級アルカンカルボン酸の基であるかまた
はそのアシルオキシメチル部分はラクトンの基を形成し
ているものとする）であることもできる。

このようなエーテル化されたヒドロキシル基は低級アル
カノイルオキシメトキシ基例えばアセチルオキシメトキ
シ基またはピバロイルオキシメトキシ基、アミノー低級
アルカノイルオキシメトキシ基殊にα−アミノー低級ア
ルカノイルオキシメトキシ基例えばグリシルオキシメト
キシ基、Ｌ−バリルオキシメトキシ基、Ｌ−ロイシルオ
キシメトキシ基、さらにフタリジルオキシ基である。シ
リルオキシ基またはスタニルオキシ基としてのＲ８は置
換基として好ましくは置換されている場合のある脂肪族
、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基例えば低
級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、フェニル基またはフェニル低級アルキル基、また
は変性されている場合のある官能性基例えば低級アルコ
キシ基のようなエーテル化されたヒドロキシル基または
塩素原子のようなハロゲン原子をもつており、主として
トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシ
リルオキシ基、クロルーメトキシーメチルーシリル基の
ようなハロゲノー低級アルコキシー低級アルキル−シリ
ル基またはトリーｎ−ブチルスタンニルオキシ基のよう
なトリ低級アルキルスタンニルオキシ基である。

基−Ｃ（＝Ｏ）一といつしよに好ましくは加水分解によ
つて分裂することのできる混合無水物基を形成している
アシルオキシ基としてのＲ身は例えば前記有機カルボン
酸または炭酸半誘導体のアシル基をもつており、例えば
場合によつてはふつ素や塩素原子のようなハロゲン原子
によつて好ましくはα一位置で置換されていることので
きる低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基
、ピバリルオキシ基またはトリクロルアセチルオキシ基
あるいは低級アルコキシカルボニルオキシ基例えばメト
キシカルボニルオキシ基またはエトキシカルボニルオキ
シ基である。

さなに、置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒドラジノカルボニル基を基−Ｃ（＝０）−といつし
よに形成している基としてのＲ夕は例えばアミノ基、メ
チルアミノ基やエチルアミノ基のような低級アルキルア
ミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のような
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基
のような低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のよう
なオキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基
、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような２一
低級アルキルヒドラジノ基または２・２−ジメチルヒド
ラジノ基のような２・２ージ低級アルキルヒドラジノ基
である。

置換されている場合のある脂肪族炭化水素基としてのＲ
３は殊に炭素原子７個まで、好ましくは４個までをもつ
低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基ま
たは第２ブチル基、さらに低級アルケニル基例えばアリ
ル基、そのｔ−アミノ基と酸素原子との間に少くとも２
個の炭素原子が介在するｔ−アミノー低級アルキル基例
えば２−または３−ジ低級アルキルアミノー低級アルキ
ル基例えば２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチル
アミノエチル基または３−ジメチルアミノプロピル基、
またはそのエーテル化された水酸基殊に低級アルコキシ
基と酸素原子との間に少くとも２個の炭素原子が介在し
ているエーテル化されたヒドロキシー低級アルキル基例
えば２−または３一低級アルコキシー低級アルキル基例
えば２−メトキシエチル基または２−エトキシエチル基
である。

置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基として
のＲ３は主として置換されている場合のあるフェニル低
級アルキル基殊に置換されている場合のあるフェニル基
１〜３個をもつ１−フェニル低級アルキル基例えばベン
ジル基またはジフェニルメチル基であつて、その置換基
としては例えばエステル化またはエーテル化された水酸
基例えばふつ素、塩素または臭素原子のようなハロゲン
原子またはメトキシ基のような低級アルコキシ基が挙げ
られる。脂肪族カルボン酸のアシル基としてのＲ３は主
として置換されている場合のある低級アルカノイル基例
えばアセチル基、プロピオニル基またはピバロイル基で
あつて、これらは例えばエステル化またはエーテル化さ
れたヒドロキシル基例えばふつ素や塩素原子のようなハ
ロゲン原子またはメトキシ基やエトキシ基のような低級
アルキシ基によつて置換されていることができる。

芳香族カルボン酸のアシル基としてのＲ３は例えば置換
されている場合のあるベンゾイル基、例えばベンゾイル
基または置換基としてエステル化またはエーテル化され
たヒドロキシル基例えばふつ素または塩素原子のような
ハロゲン原子、メトキシ基やエトキシ基のような低級ア
ルコキシ基またはメチル基のような低級アルキル基をも
つベンゾイル基である。炭酸半誘導体のアシル基として
のＲ３は殊にメトキシカルボニル基やエトキシカルボニ
ル基のような低級アルコキシカルボニル基である。塩は
、殊に遊離カルボキシル基をもつ式（１）の化合物の塩
てあつて、主として金属塩またはアンモニウム塩、例え
ばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウ
ムの塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
塩、ならびにアンモニアまたは適当な有機アミンとのア
ンモニウム塩てある。塩の形成に使用できる有機アミン
はとりわけ脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族および芳香脂
肪族の第１、第２または第３モノアミン、ジアミンまた
はポリアミンならびに複素環式塩基であつて、このよう
なアミンはトリエチルアミンのような低級アルキルアミ
ン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビスー（２−ヒドロ
キシエチル）−アミンまたはトリー（２−ヒドロキシエ
チル）−アミンのようなヒドロキシー低級アルキルアミ
ン、４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミノーエチル
エステルのようなりルボン酸の塩基性脂肪族エステル、
１−エチルピペリジンのような低級アルキレンアミン、
ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン
またはＮ４ｐＮ′−ジベンジルエチレンジアミンのよう
なベンジルアミンおよびまたピリジン、コリシンまたは
キノリンのようなピリジン型の塩である。また、式（１
）の化合物は酸化加塩例えば塩酸、硫酸またはリン酸の
ような無機酸または適当な有機カルボン酸またはスルホ
ン酸例えばトリフルオル酢酸または４−メチルフェニル
スルホン酸との酸付加塩を形成することができる。遊離
カルボキシル基を有する式（１）の化合物は分子内塩の
形すなわち双極イオンの形であることもできる。本発明
による新規化合物は薬理活性をもつ化合物を製造するた
めの価値ある中間体であり、これは例えば特願昭４８−
７４３５４に記載の方法によつて前記薬理活性化合物に
変えることができる。

本発明は殊に式（１）においてＲ２がヒドロキシル基、
低級アルコキシ基にれは場合によつては好ましくはα一
位置において、例えば置換されている場合のあるアリー
ルオキシ基例えば４−メトキシフェニルオキシ基のよう
な低級アルコキシフェニルオキシ基、アセチルオキシ基
やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ
基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリルオキシ基またはＬー
ロイシルオキシ基のようなα−アミノ低級アルカノイル
オキシ基、アリールカルボニル基例えばベンゾイル基、
または置換されている場合のあるアリール基例えばフェ
ニル基、４−メトキシフェニル基のような低級アルコキ
シフェニル基、４−ニトロフェニル基のようなニトロフ
ェニル基または４−ビフエニリル基のようなフェニル基
によつてまたはβ一位置においてハロゲン原子例えば塩
素、臭素またはよう素原子によつてモノ置換またはポリ
置換されていることができる〕例えばメトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基
、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基またはｔ−
ペンチルオキシ基、低級アルコキシ置換されていること
のできるビス−フェニルオキシーメトキシ基例えばビス
ー４−メトキシフェニルオキシーメトキシ基、低級アル
カノイルオキシ−メトキシ基例えばアセチルオキシメト
キシ基またはピバロイルオキシメトキシ基、α−アミノ
低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばグリシルオ
キシメトキシ基、フエナシルオキシ基、置換されている
ことのできるフェニル低級アルコキシ基殊にフェニルメ
トキシ基のようなＪ１−フェニル低級アルコキシ基（こ
のような基は例えは置換基例えばメトキシ基のような低
級アルコキシ基、ニトロ基またはフェニル基によつて置
換されている場合のあるフェニル基１〜３個をもつこと
ができる）、例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベ
ンジルオキシ基、２−ビフエニリルー２−プロピルオキ
シ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフェニルメトキ
シ基、４●４″ージメトキシージフェニルメトキシ基ま
たはトリチルオキシ基、または２−ハロゲノ低級アルコ
キシ基例えば２・２●２−トリクロルエトキシ基、２−
クロルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基または２ーヨ
ードエトキシ基である〕、さらに２−フタリジルオキシ
基ならびにアシルオキシ基（例えば、メトキシカルボニ
ルオキシ基やエトキシカルボニルオキシ基のような低級
アルコキシカルボニルオキシ基またはアセチルオキシ基
やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ
基）、トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アル
キルシリルオキシ基、またはアミノ基またはヒドラジノ
基（これらは場合によつては例えばメチル基のような低
級アルキル基またはヒドロキシル基によつて置換されて
いることができる。例えば、アミノ基、メチルアミノ基
のような低級アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基のよ
うなジ低級アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−メチ
ルヒドラジノ基のような２一低級アルキルヒドラジノ基
、２・２一ジメチルヒドラジノ基のような２●２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基またはヒドロキシアミノ基であ
る）であり、そしてＲ３が低級アルキル基例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、また
はｎ−ブチル基、低級アルケニル基例えばアリル基、置
換されている場合のあるフェニル低級アルキル基殊に例
えばメトキシ基のような低級アルコキシ基で置換されて
いる場合のあるフェニル基１個または２個をもつ１−フ
ェニル低級アルキル基例えばベンジル基またはジフェニ
ルメチル基、低級アルカノイル基例えばアセチル基また
はプロピオニル基、低級アルコキシカルボニル基例えば
メトキシカルボニル基またはベンゾイル基（これは場合
により例えばメチル基のような低級アルキル基、メトキ
シ基のような低級アルコキシ基またはふつ素や塩素原子
のようなハロゲン原子で置換されていることができる）
である３−セフエムー化合物または塩形成基をもつこの
ような化合物の塩に関するものである。式（１）の３−
セフエムー化合物または塩形成基をもつこれら化合物の
塩においては、主として、Ｒ２がヒドロキシル基、低級
アルコキシ基殊にα一位置で高度に分枝した低級アルコ
キシ基例えばｔ−ブトキシ基、さらにメトキシ基または
エトキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ基または２・
２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基
またはこの基に容易に変えることのできる２−クロルエ
トキシ基または２−ブロムエトキシ基、フエナシルオキ
シ基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されてい
ることのできるフェニル基１〜３個をもつ１−フェニル
低級アルコキシ基例えば４−メトキシベンジルオキシ基
、４ーニトロベンジルオキシ基、ジフェニルメトキシ基
、４●４″ージメトキシージフェニルメトキシ基または
トリチルオキシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基
例えばアセチルオキシメトキシ基またはピバロイルオキ
シメトキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシメト
キシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、２−フタリジ
ルオキシメトキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ
基例えばエトキシカルボニルオキシ基または低級アルカ
ノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基、さらにトリ低
級アルキルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキ
シ基であり、そしてＲ３は主として低級アルキル基例え
ばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル基、さらに低級
アルケニル基例えばアリル基、１−フェニル低級アルキ
ル基例えばベンジル基またはジフェニルメチル基、しか
しまた低級アルカノイル基例えばアセチル基またはプロ
ピオニル基、低級アルコキシカルボニル基例えばメトキ
シカルボニル基またはベンゾイル基である。

本発明は主として式（１）においてＲ２が主としてヒド
ロキシル基、さらに低級アルコキシ基殊にα一位置で高
度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、
２−ハロゲノー低級アルコキシ基例えば２●２・２−ト
リクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−
ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような低
級アルコキシ基で置換されている場合のあるジフェニル
メトキシ基例えばジフェニルメトキシ基または４●４″
ージメトキシージフェニルメトキシ基、さらにトリメチ
ルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基でありそしてＲ３は低級アルキル基例えばメチル基
、エチル基またはｎ−ブチル基、低級アルケニル基例え
ばアリル基またはフェニル低級アルキル基例えばベンジ
ル基、さらに低級アルカノイル基例えばアセチル基また
はプロピオニル基、または低級アルコキシカルボニル基
例えばメトキシカルボニル基である３−セフエムー化合
物またはこのような化合物の塩例えばＲ２がヒドロキシ
ル基である化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩またはア
ミン塩を含めたアンモニウム塩、またはＲ２が水酸基で
ある化合物の分子内塩に関するものである。主として、
式（１）の３−セフエムー化合物またはこのような化合
物の塩においてはＲ２は主としてヒドロキシル基、さら
に２一位置でハロゲン原子例えば塩素、臭素またはよう
素原子で置換されている場合のある低級アルコキシ基殊
にα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ
−ブトキシ基、２−ハロゲノー低級アルコキシ基例えば
２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキ
シ基または２−ブロムエトキシ基、または例えばメトキ
シ基のような低級アルコキシ基で置換されている場合の
あるジフェニルメトキシ基例えばジフェニルメトキシ基
または４・４″ージメトキシージフェニルメトキシ基、
さらにトリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アル
キルシリルオキシ基でありそしてＲ３は低級アルキル基
例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル基、低級ア
ルケニル基例えばアリル基、フェニル低級アルキル基例
えばベンジル基である。

本発明は主として７β−アミノー３一低級アルコキシー
３−セフエムー４−カルボン酸（その低級アルコキシ基
は炭素原子を４個までもつもの、例えばエトキシ基また
はｎ−ブトキシ基、しかし主にメトキシ基である）およ
びそれらのジフェニルメチルエステルそして７β−アミ
ノー３−メトキシー３−セフエムー４−カルボン酸およ
び相当するジフェニルメチルエステルに関するものであ
る。

本発明方法によれば、式 Ｒ２は好ましくは基ＲＳであり、ＲＣはアミノ保護基で
ありそしてＲ８は水素原子またはアシル基であるかまた
はＲ合とＲ８とはその両方で２価のアミノ保護基を表わ
す）で表わされる化合物において、７一位置のアミノ基
を遊離化し、そして所望により、得られた式（１）の化
合物において式−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＳの保護されたカルボ
キシル基を遊離のまたは他の保護されたカルボキシル基
に変え、そして（または）所望により、得られた塩形成
基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合
物または他の塩に変え、そして（または）所望により、
得られた異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離す
ることによつて、式（１）の化合物またはそれらの塩が
得られる。

アミノ保護基ＲＣは水素原子で置換できる基、主にアシ
ル基ＡＣｌさらにトリアリールメチル基殊にトリチル基
、ならびに有機シリル基または有機スタンニル基である
。

基Ｒ８のアシル基を含めて基Ａｃは主に炭素原子を好ま
しくは１８個までもつている有機カルボン酸のアシル基
、殊に置換されている場合のある脂肪族、脂環一脂肪族
、芳香族、芳香脂肪族、複素環式または複素環一脂肪族
のカルボン酸（ぎ酸を含める）のアシル基ならびに炭酸
半誘導体のアシル基である。基Ｒ合とＲ翼とが連結して
形成している２価のアミノ保護基は殊に炭素原子を好ま
しくは１８個までもつている有機ジカルボン酸の２価ア
シル基、主に脂肪族または芳香族ジカルボン酸のジアシ
ル基ｌである。

式（Ｘ■）の化合物において、７一位置の保護されたア
ミノ基をそれ自体公知の方法によつて遊離アミノ基に変
えることができる。

すなわち、アミノ保護基ＲＣまたはＲｋｌ殊に容・易に
分裂できるアシル基をそれ自体公知の方法によつて、例
えばｔ−ブトキシカルボニル基のようなα一位置で高度
に分枝した低級アルコキシカルボニル基はこれをトリフ
ルオル酢酸で処理することによつて、また２●２●２−
トリクロルエトキノシカルボニル基や２−ヨードエトキ
シカルボニル基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカ
ルボニル基またはフエナシルオキシカルボニル基はこれ
を適当な金属または金属化合物例えば亜鉛または２価ク
ロムの塩化物や酢酸塩のような２価クロム化合物で、有
利にはこの金属または金属化合物といつしよに発生期の
水素を生成するような水素給体の存在の下で、好ましく
は含水酢酸の存在の下で処理することによつて、除去す
ることができる。

さらに、式（Ｘ■）の化合物において、式−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ２のカルボキシル基が好ましくは例えばシリル化を
含めたエステル化によつて、例えばトリメチルクロルシ
ランのような適当な有機ハロゲノけい素化合物またはト
リーｎ−ブチルすずクロライドのような有機ハロゲノす
ず（■）化合物との反応によつて保護されたカルボキシ
ル基である場合には、アシル基Ｒ合またはＲ包（これら
の基中に存在することのできる遊離の官能性基は場合に
よつては保護されていることができる）を除去するよう
に、イミド−ハライド形成剤で処理し、得られたイミド
−ハライドをアルコールと反応させそしてこうして生成
したイミノエーテルを分裂することができる。

この反応の過程中に、保護例えば有機シリル基で保護し
ておいたカルボキシル基をすでに遊離させることができ
る。ハロゲン原子が親電子性中心原子に結合しているイ
ミド−ハライド形成剤はとりわけ酸ハロゲン化物、例え
ば酸臭化物および特に酸塩化物である。

これらは主として無機酸とりわけりん含有酸の酸ハロゲ
ン化物例えばオキシハロゲン化りん、３ハロゲン化りん
および特に５ハロゲン化りん、例えばオキシ塩化りん、
３塩化りんおよび主に５塩化りん、ならびにピロカテキ
ルー３塩化りん、ならびにいおう含有酸またはカルボン
酸の酸ハロゲン化物特に塩化物、例えば塩化チオニル、
ホスゲンまたは塩化オキザリルである。上記イミド−ハ
ライド形成剤の１つと反応させるには、一般に適当な塩
基特に有機塩基とりわけ第３アミン例えば第３脂肪族モ
ノアミンまたはジーアミン例えばトリー低級アルキルア
ミン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンまたは
Ｎ−ＰＮージイソプロピルーＮ−エチルーアミン、また
はＮ−Ｎ−Ｎ″・Ｎ″テトラー低級アルキルー低級アル
キレンジアミン例えばＮＩＮ●Ｎ″●Ｎ″−テトラメチ
ルー１・５−ペンチレンジアミンまたはＮ●Ｎ●Ｎ″・
Ｎ″−テトラメチルー１●６−ヘキシレンジアミン、単
環式または２環式のモノアミンまたはジアミン例えばＮ
一置換（例えばＮ一低級アルキル化）されたアルキレン
アミン、アザアルキレンアミンまたはオキサアルキレン
アミン例えばＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモ
ルホリン、または２●３●４・６●７●８−ヘキサヒド
ローピローロ〔１・２−ａ〕ピリミジン（すなわち、ジ
アザビシクロノネン、ＤＢＮ）、または第３芳香族アミ
ン例えばジー低級アルキルテニリン例えばＮ−Ｎ−ジメ
チルアニリンまたはとりわけ第３複素環式単環式または
２環式塩基例えばキノリンやイソキノリン、特にピリジ
ンの存在の下で、好ましくはハロゲン化（例えば塩素化
）されている場合のある脂肪族または芳香族炭化水素例
えば塩化メチレンのような溶媒の存在の下で反応させる
。

この反応においては、イミド−ハライド形成剤および塩
基をほぼ当モル量で使うことができるが、塩基を過剰に
または当量より少い量で、例えば約０．２〜１倍量また
は約１＠の過剰量までの量、特に約３〜５倍過剰量の量
で使うこともできる。このイミド−ハライド形成剤との
反応を冷却しながら、例えば約−５０〜＋１０℃で行う
のが好ましいが、原料の安定性および生成物の安定性が
一層高い温度を許容するならば一層高い温度すなわち例
えば約７５℃までの温度で反応させることもできる。

こうして生成したイミド−ハライド生成物を一般に単離
しないで、好ましくは前記塩基の１つの存在の下で、ア
ルコールと反応させてイミノフェーテルを得る。

アルコールとしては例えば脂肪族または芳香脂肪族アル
コール、とりわけハロゲン化（例えば塩素化）のような
置換されている場合のある低級アルカノールまたは別に
ヒドロキシル基をさらにもつ低級アルカノール、例えば
エタノール、プロパノール、ブタノール、特にメタノー
ル、ならびに２・２・２−トリクロルエタノールや２−
ブロムエタノールのような２−ハロゲノ低級アルカノー
ル、およびまた置換されている場合のあるフェニルー低
級アルカノール例えばベンジルアルコールが適する。こ
のアルコールを一般に過剰量例えば１０皓までの過剰量
で使い、そしてその工程を冷却しながら例えば約−５０
〜＋１０′Ｃで行うのが好ましい。こうして生成したイ
ミノエーテル生成物を有利には単離せずに分裂すること
ができる。

このイミノエーテルの分裂は適当なヒドロキシ化合物で
処理することによつて、好ましくは加水分解またはさら
にアルコーリシスによつて達せられる。アルコーリシス
を、上記イミノエーテルの生成に引続いて過剰量のアル
コールを使つて行うのが適する。この場合に、水または
アルコール特にメタノールのような低級アルカノール、
またはアルコールのような有機溶媒の水との混合物を使
うのが好ましい。式（Ｘ■）の化合物におけるアシルア
ミノ基のアシル基ＲＣの中では、例えば５−アミノー５
−カルボキシーバレリル基〔そのカルボキシル基は例え
ばエステル化によつて、特にジフェニルメチル基によつ
て、そして（または）アミノ基は例えばアシル化によつ
て、特に有機カルボン酸のアシル基例えばジクロルアセ
チル基のようなハロゲノ低級アルカノイル基またはフタ
ロイル基によつて保護されていることもできる〕は塩化
ニトロシルのようなニトロシル化剤、ベンゼンジアゾニ
ウムクロライドのような炭素環式アレンージアゾニウム
塩またはＮ−ハロゲンーアミドまたはＮ−ハロゲンーイ
ミド例えばＮ−ブロムこはく酸イミドのような陽性ハロ
ゲン原子を放出する反応剤で、好ましくは適当な溶媒ま
たは溶媒混合物例えばニトロー低級アルカンまたはシア
ノー低級アルカンといつしよにぎ酸の中で処理し、その
反応生成物を水または低級アルカノール例えばメタノー
ルのようなヒドロキシル基をもつ化合物と混合するか、
または基Ｒ合としての５−アミノー５−カルボキシーバ
レリル基におけるアミノ基が非置換であり，そしてカル
ボキシル基が例えばエステル化によつて保護されており
そしてＲ合がアシル基であるのが好ましいが水素原子で
あることもできる場合には、ジオキサンまたはハンゲン
化された脂肪族炭化水素例えば塩化メチレンのような適
当な溶媒の．中で放置し、そして必要ならばこうして生
成した遊離のまたはモノアシル化されたアミノ化合物を
それ自体公知の方法によつて後処理することによつて、
分裂させることができる。

ホルミル基ＲＣは、酸性剤例えばｐ−トルエンスルホン
酸または塩酸、弱塩基性剤例えば希薄なアンモニアまた
は脱アルボニル化剤例えばトリスー（トリフェニルホス
フィン）一ロジウムクロライドで処理することによつて
除去することもできる。

トリチル基のようなトリアリールメチル基Ｒ８は、例え
ば無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処理することによ
つて除去できる。

式（Ｘ■）の化合物は、例えば式 で表わされるセフエムー３−オン化合物またはその２・
３−または３・４一位置に２重結合をもつ相当するエノ
ールを、３一位置に式−０−Ｒ３の官能性に変性された
ヒドロキシル基もつエノール誘導体に変え、そして所望
により式−Ｃ（＝０）一Ｒ８の保護されたカルボキシル
基を遊離のまたは他の保護されたカルボキシル基に変え
ることによつて得られる。

このエノール誘導体は前記の方法によつて製造すること
ができる。本発明方法によつて得られた、式−Ｃ（＝０
）−ＲＳの保護殊にエステル化されたカルボキシル基を
もつ式（１）の化合物において、これをそれ自体公知の
方法によつて例えば基Ｒ企の種類によつて、遊離カルボ
キシル基に変えることができる。

エステル化例えば低級アルキル基殊にメチル基またはエ
チル基でエステル化されたカルボキシル基を弱塩基性溶
媒中で加水分解することにより、例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩例えば水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液で好まし
くは約９〜１０のＰＨ値でそして場合によつては低級ア
ルカノールの存在の下で処理することにより、遊離カル
ボキシル基に変えることができる。適当な２−ハロゲノ
低級アルキル基またはアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれを例えば化学的還
元剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム塩例えば
２価クロムの塩化物のような還元性金属塩で、一般にそ
の金属によつて発生期の水素を生成することのできる水
素給体例えば酸主に酢酸またはぎ酸あるいはアルコール
（好ましくはこれらに水を加える）の存在の下で処理す
ることによつて、またアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれをナトリウムチオ
フェノラートまたはよう化ナトリウムのような親核性の
好ましくは塩形成性の反応剤で処理することによつて、
また適当なアリールメチル基でエステル化されたカルボ
キシル基はこれを例えば照射によつて〔好ましくはその
アリールメチル基が３−、４−および（または）５一位
置において例えば低級アルコキシ基および（または）ニ
トロ基で置換されている場合のあるベンジル基であれば
例えば２９０ＴｒＬ，μ以下の紫外線を使いそしてその
アリールメチル基が例えば２一位置でニトロ基によつて
置換されたベンジル基であれば例えば２９０Ｔｒ１．μ
以上の長波長紫外線を使う〕、またｔ−ブチル基やジフ
ェニルメチル基のような適当に置換されたメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれを例えばぎ酸また
はトリフルオル酢酸のような適当な酸性剤で、場合によ
つてはフェノールやアニソールのような親核性化合物を
加えて処理することによつて、また活性エステル化され
たカルボキシル基およびまた無水物の形にあるカルボキ
シル基はこれを加水分解例えば塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液またはＰＨ約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶
液のような酸性または弱塩基性の水性剤で処理すること
によつ一て、そしてまた水素添加分解て分裂できるエス
テしレ化されたカルボキシル基はこれを例えばパラジウ
ム触媒のような貴金属触媒の存在の下で水素で処理する
ことによつて分裂させることができる。保護例えばシリ
ル化またはスタンニル化によつｊて保護されているカル
ボキシル基は、これを常法によつて例えば水またはアル
コールで処理して遊離化することができる。式−Ｃ（＝
０）−Ｒ２のエステル化された基をもつ得られた化合物
においては、この基を同じ式！で表わされる他の基に変
えることができる。

例えば、２−クロルエトキシカルボニル基または２ーブ
ロムエトキシカルボニル基をアセトンのような適当な溶
媒の存在の下でよう化ナトリウムのようなよう素塩で処
理して２−ヨードエトキシカルボ′ニル基に変えること
ができる。式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の方法
によつて製造される。

すなわち、酸性基をもつ式（１）の化合物を例えば適当
なりルボン酸のアルカリ金属塩のような金属化合物例え
ばα一エチルカプロン酸のナトリウム塩でまたはアンモ
ニアまたは適当な有機アミンで処理することによつて、
その塩を生成することができる。この目的には、その塩
形成剤を化学量論的量または僅かに過剰な量で使うのが
好ましい。また、式（１）の化合物の酸付加塩は常法に
よつて、例えば酸または適当な陰イオン交換剤で処理す
ることによつて得られる。塩形成するアミノ基と遊離カ
ルボキシル基とｌをもつ式（１）の化合物の分子内塩は
、例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで例えば弱
塩基で中和するかまたは液状イオン交換剤で処理するこ
とによつて生成される。塩はこれを常法により遊離化合
物に変えることができる。

例えば、金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処理
することによつて、また酸付加塩を例えば適当な塩基性
剤で処理することによつて、遊離化合物に変えることが
できる。得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマー異性体の混合
物を分別結晶化、吸着クロマトグラフィ（カラムクロマ
トグラフィまたは薄層クロマトグラフィ）または他の適
当な分離方法によつて個々の異性体に分けることができ
る。

得られたラセミ体は、これを常法によつて、適当ならば
適当な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形
成剤とのジアステレオマー塩混合物を生成し、この混合
物を各ジアステレオマー塩に分けそしてこうして分けた
ジアステレオマー塩を遊離化合物に変えることによつて
、または光学活性の溶媒から分別結晶化することによつ
て、個々の対掌体に分けることができる。本発明は、そ
の工程て中間体として生成する化合物を原料として使い
そして残りの工程段階を行うかまたはその工程を任意の
段階で中段するような態様をも包含する。

さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまたは
その反応中に生成させることができる。なお、原料およ
び反応条件としては、先に殊に好ましいものとして挙げ
た化合物が得られるように選ぶのが好ましい。

なお、本明細書において、ｊ低級ｊと示された有機基は
特に定義してない限り炭素原子を７個まで、好ましくは
４個までもつものである。

ｊアシル基ｊは炭素原子を２惰まで、好ましくは１２個
までそして主として７個までもつものである。次に実施
例によつて本発明をさらに具体的に説明する。例１ テトラヒドロフラン１０ｍ１中７β−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノー３−メトキシー３−セフエムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１．５ミリモルと１
０％パラジウム担持木炭０．４ｆ１との混合物を標準圧
力下、室温において１澗間水素添加する。

この混合物を１Ｎ塩化水素でＰＨｌまで酸性化し、触媒
を淵去し、そしてＰＨ４．ｌとなるまで枦液を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で処理する。７β−アミノー３−メ
トキシー３−セフエムー４−カルボン酸を含む沈澱を戸
別しそして乾燥する。

ＩＲスペクトル（ＮｕｌＯｌ）吸収帯：５．５９、６．
１０、６．２２、６．４４、６．６５μ、及びその他例
２７β−アミノー３−メトキシー３−セフエムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１．６５ｙとアニソ
ール２ｍ１との懸濁液を予冷したトリフルオル酢酸２０
ｍ１と混合して氷浴中で１紛間かきまぜる。

この混合物を冷えたトルエン１００ｍ１で希釈しそして
減圧下で蒸発する。その暗褐色残分を高真空下で乾かし
そしてジエチルエーテルを加えてかきまぜる。その沈澱
をろ別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗つてか
ら乾かす。こうして得た７β−アミノー３−メトキシー
３−セフエムー４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を
水１０ｍ１に溶かし、この水溶液を酢酸エチル１０ｍ１
ずつで２回洗いそしてトリエチルアミンの１０％メタノ
ール溶液を加えてＰＨを４．５にする。これをアセトン
１０ｍ１で希釈してＯ′Ｃで１時間かきまぜる。その沈
澱をろ別し、アセトンとジエチルエーテルとの１：２の
混合物で洗いそして高真空下で乾かす。こうして７β−
アミノー３−メトキシー３−セフエムー４−カルボン酸
が分子内塩の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリ
カゲル）：Ｒｆ〜０．１６（系：ｎ−ブタノール・酢酸
・水６７：１０：２３）、紫外吸収スペクトル（０．１
Ｎの塩酸中）：λ．Ｔ．．ｘ＝２６１ｍ，μ（ε＝５４
００）。上記の方法によつて作つた７β−アミノー３一
メトキシー３−セフエムー４−カルボン酸をトリメチル
クロルシランで処理してそのカルボキシル基をトリメチ
ルシリル基で保護されたカルボキシル基に変えることが
でき（なお、そのシリル化剤を過剰に使つてアミノ基も
同様に保護されたアミノ基に変えることができる）、こ
うしてトリメチルシリル化した７β−アミノー３−メト
キシー３−セフエムー４−カルボン酸をフェニルアセチ
ルクロライドで処理してそのアミノ基をアシル化するこ
とができる。

これを常法により水の存在下で後処理すれば、３−メト
キシー７β−フェニルアセチルアミノー３−セフエムー
４−カルボン酸が得られる。訳−スペクトル（ＣＨ２Ｃ
ｌ２）吸収帯：３．０＆５．６へ５．７屯５．９２、６
．２表６．６７μ。例３７β−アミノー３−メトキシー
セフー３−エムー４−カルボン酸−ハイドロクロライド
ージオキサネート１Ｖ（２．８２ｍ，Ｍ）を乾いた塩化
メチレン２０ｍ１中に懸濁し、これに窒素ガス雰囲気下
において室温でビスー（トリメチルシリル）−アセトア
ミド１．６５ＴｆＬｔを加える。

４＠間後にこの透明な溶液を０℃に冷却しそしてこれに
固体のＤ−α−フェニルグリシルクロライドー塩酸塩９
００ＴｆＬｇ（４．３７ＴｒＬＭ）を加える。

５分間の後にプロピレンオキシド０．７ＴｎＬ（１０７
７１．Ｍ）を加える。

この懸濁液を窒素ガス雰囲気下において０℃で１時間攪
拌してから、メタノール０．５ｍ１を加えると、７β−
（Ｄ−α一フェニルグリシルアミノ）−３−メトキシー
セフー３−エムー４−カルボン酸一塩酸塩が結晶の形で
析出する。この塩酸塩を戸別し、水９ｍ１に溶かしそし
てこの溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液ｋでＰＨ４．
６に調整する。こうして生成した７β−（Ｄ−α−フェ
ニルグリシルアミノ）−３−メトキシーセフー３−エム
ー４−カルボン酸の分子内塩の二水和物をｐ別し、アセ
トンおよびジエチルエーテルで洗つてから乾かす。融点
１７４〜１７６℃７（分解）、〔α〕芒＝＋１３２Ｑ（
Ｃ＝０．７１眠０．１Ｎの塩酸中）、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル）Ｒｆ値〜０．１８〔系：ｎ−ブタノー
ル／酢酸／水（６７：１０：２３）〕、ＵＶ−スペクト
ル（４）．１Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液中）：λＭａ
ｘ＝２６９ｒ１ｍ，（ε＝フ７０００）、ＩＲ−スペク
トル（鉱油）：５．７２、５．９２、６．２３および６
．６０μに特性バンド。例４ ７β−アミノー３−メトキシーセフー３−エムー４−カ
ルボン酸（分子内塩）９９３ｍｇ（４．３２（Ｔｒｌ，
Ｍ）を塩化メチレン１０ｍ１中に懸濁し、これにＮ・０
−ビスー（トリメチルシリル）−アセトアミド１．３７
ｍ１（５．６ｍ１Ｍ）を加えて、窒素ガス雰囲気下にお
いて室温で４紛間攪拌する。

この透明な溶液を０℃に冷却しそしてＤ−α−フェニル
グリシル酸クロライドー塩酸塩１．１１ｙ（５．４７Ｔ
ＬＭ）を加える。５分間後にプロピレンオキシド０．４
ｍ１（５．６７Ｔｔ，Ｍ）を加える。

この懸濁液を窒素ガス雰囲気下において０℃で１時間攪
拌してからメタノール０．６ｍ１を加える。こうして晶
出した７β一（Ｄ−α−フェニルグリシルアミド）−３
−メトキシーセフー３−エムー４−カルボン酸一塩酸塩
を淵別し、０℃で水１５ｍ１に溶かしそしてこの溶液に
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍ１を加えてＰＨを約４に
調整する。この溶液を室温まで加温し、トリエチルアミ
ンを加えてＰＨを約４．８にすると、７β−（Ｄ−αー
フェニルグリシルアミド）−３−メトキシーセフー３−
エムー４−カルボン酸が二水和物の形で晶出する。ＩＲ
スペクトル（鉱油中）特異帯：５．７２、５．９４、６
．２３及び６．６０μ。例５７β−アミノー３−メトキ
シー３−セフエムー４−カルボン酸ヒドロクロリドジオ
キサネート（１ミリモル）の水（２０ｍｔ）中混合物を
、氷一メタノール混合物で冷却しながら、ＰＨが８．５
となるまで１Ｎ水酸化カリウム水溶液で処理する。

０．１トル且つ４０℃の条件下においてこの溶液を蒸発
せしめ、残留物を高真空において乾燥する。

得られたカリウム塩をジメチルホルムアミド２５ｍ１中
に溶解せしめそして−２０℃において１紛以内に１当量
の，ヨードメチルピバレートで処理する。窒素雰囲気下
、−２０℃において３紛間、この混合物を攪拌し、そし
て酢酸エチルて希釈した後、塩化ナトリウム飽和水溶液
で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発せ
しめる。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフ処理
して、７β−アミノー３−メトキシー３−セフエムー４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルを得る。
これは２−セフエム異性体を若干含む場合もある。ＩＲ
−スペクトル（塩化メチレン）：１７９０−１ｃＩｎ及
びそ・の他に吸収バンド。例６ 水（２０ｍ１）及びアセトニトリル（２０ｍ１）中ｐ−
ニトロベンジル７−アミノー３−メトキシー３−セフエ
ムー４−カルボキシレート（７３０ｍ９）溶液を濃塩酸
で１時ＰＨｌまで酸性化する。

その後直ちに、この溶液をＮ水酸化ナトリウムでＰＨ２
．５まで逆滴定する。次いで、この溶液を蒸発乾固し、
そして残留物をＴＨＦ４Ｏｍｌ、メタノール８０ｍ１及
び水６ｍ１の混合物中に溶解せしめる。然る後に、水素
圧５０ＰＳ１下、室温において２時間この溶液を５％パ
ラジウム担持炭素（エタノール中であらかじめ還元され
ている）７３０ｍ９の存在下において水素添ｌ加する。
触媒を戸去し、ＴＨＦ及び水で洗浄する。

合した洗液及び淵液を蒸発せしめ、そして水性残渣を酢
酸エチルでスラリーにする。スラリーのＰＨを３．５に
調整し、そして水相を分離し、酢酸エチルで洗浄する。
水相を容量４ｍ１に濃縮し次いで冷却すると、７−アミ
ノー３−メトキシー３−セフエムー４−カルボン酸が結
晶質固体として沈澱する。赤外線吸収スペクトル（Ｎｕ
釦１Ｍｕ１１）：５．６１ミクロン（β−ラクタムカル
ボニル）にて吸収ピーク。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯｄ６
）：６．３５（Ｓ．ｓ２ＨＮＣ２Ｈ２）、６．２０（Ｓ
．．３Ｈ，．Ｃ３メトキシル）、５．３０（ＤｌｌＨ，
．Ｃ６Ｈ）及び４．９４（ＤｌｌＨ．．Ｃ７Ｈ）ＴａＵ
にシグナル。

紫外線吸収スペクトル（ＰＨ７緩衝液）：λ．〜２６８
ｍμ（Ｅ＝６５００）。

例７ 塩化メチレン（２０ｍＬ）中に７β−アミノー３ーメト
キシー３−セフエムー４α一カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルの４−メチルフェニルースルホネート（１ｇ
）の溶液をＰＨ７〜８の燐酸塩緩衝液といつしよに振盪
する。

有機相を硫酸ナトリウム上て乾燥せしめ、０℃において
塩化水素で飽和しそして同温度に３紛間放置する。この
混合物を減圧下において低温で蒸発せしめる。残渣を水
４ｍ１中に溶解せしめそして塩化メチレンて抽出する。
水相をジオキサン４０ｍ１で処理する。７β−アミノー
３−メトキシー３−セフエムー４−カルボン酸ヒドロク
ロリドジオキサネートの結晶を戸別し、そして水及びジ
オキサンから再結晶する。

融点：〉３００℃。紫外線スペクトル（イ）．１Ｎ炭酸
水素ナトリウム）：λ．．Ａｘ＝２７０７ＴＬ．Ｐ（ε
＝７６００）。

〔α〕芭０＝＋１３４７±ｒ （Ｃ＝１：０．５Ｎ炭酸
水素ナトリウム）。例８ 例１の場合と同様にし、但し、７β−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノー３−メトキシー３−セフエムー４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルの代りに７β一トリ
チルアミノー３−メトキシー３−セフエムー４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルを水素添加し次の化合物
が得られる。

７β−アミノー３−メトキシー３−セフエムー４−カル
ボン酸；１Ｒ−スペクトル（ＮｕｊＯｌ）：吸収帯５．
５９ｓ６．１へ６．２２、６．４４、６．６５μ及びそ
の他。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）〔式中、
   Ｒ＿２はヒドロキシル基、または基Ｒ＿２＾Ａ（該Ｒ＿
   ２＾Ａは式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
   になつてエステル化された形態で保護されたカルボキシ
   ル基を形成している基である）であり；Ｒ＿３はアルキ
   ル基であり：Ｒ＿２＾Ａはアミノ保護アシル、トリアリ
   ールメチル、有機シリル又は有機スタンニル基であり；
   そしてＲ＿Ｏ＾ｂは水素である〕で表わされる化合物に
   おいて、還元により７位のアミノ基を遊離せしめ；そし
   て所望により、塩形成基をもつ得られた化合物を塩に変
   えまたは得られた塩を遊離化合物に変え；そして／また
   は所望により、得られた異性体化合物の混合物を個々の
   異性体に分離することを特徴とする、式（ I ）▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿２と
   Ｒ＿３とは前記と同じ意味である〕で表わされるＯ−置
   換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オール−４
   −カルボン酸化合物またはその塩の製造方法。 ２ 次の式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）〔式中、
   Ｒ＿２＾Ａは式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつ
   しよになつてエステル化された形態で保護されたカルボ
   キシル基を形成している基であり；Ｒ＿３はアルキル基
   であり；Ｒ＿Ｏ＾Ａはアミノ保護アシル、トリアリール
   メチル、有機シリル又は有機スタンニル基であり；そし
   てＲ＿Ｏ＾ｂは水素である〕で表わされる化合物におい
   て、還元により７位のアミノ基を遊離せしめ；そして得
   られた化合物において式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿２＾Ａの保
   護されたカルボキシル基を、加溶媒分解または還元によ
   つて、遊離のカルボキシル基に変え；そして所望により
   、塩形成基をもつ得られた化合物を塩に変えまたは得ら
   れた塩を遊離化合物に変え；そして／または所望により
   、得られた異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離
   することを特徴とする、式（ I ′）▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ′）〔式中、Ｒ＿３は前記と同
   じ意味である〕で表わされるＯ−置換された７β−アミ
   ノ−３−セフエム−３−オール−４−カルボン酸化合物
   またはその塩の製造方法。 ３ 次の式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）〔式中、
   Ｒ＿２は基Ｒ＿２＾Ａ（該Ｒ＿２＾Ａは式中のカルボニ
   ル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよになつてエステル化され
   た形態で保護されたカルボキシル基を形成している基で
   ある）であり；Ｒ＿３はアルキル基であり；Ｒ＿Ｏ＾Ａ
   はアミノ保護アシル、トリアリールメチル、有機シリル
   又は有機スタンニル基であり；そしてＲ＿Ｏ＾ｂは水素
   である、〕で表わされる化合物において、還元により７
   位のアミノ基を遊離せしめ；そして得られた化合物にお
   いて式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＾Ａ＿２の保護されたカルボキ
   シル基から加溶媒分解もしくは還元により保護基を脱離
   せしめて遊離カルボキシル基を形成しそしてエステル化
   剤で処理することによりこの遊離カルボキシル基を再び
   保護することによつて、保護されたカルボキシル基を他
   の保護されたカルボキシル基に変え；そして所望により
   、塩形成基をもつ得られた化合物を塩に変えまたは得ら
   れた塩を遊離化合物に変え；そして／または所望により
   、得られた異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離
   することを特徴とする、式（ I ″）▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ″）〔式中、Ｒ＿２＾ＡとＲ＿
   ３とは前記と同じ意味である〕で表わされるＯ−置換さ
   れた７β−アミノ−３−セフエム−３−オール−４−カ
   ルボン酸化合物またはその塩の製造方法。