SU1482532A3

SU1482532A3 - Способ получени цефемовых соединений или их приемлемых с физиологической или фармацевтической точки зрени солей

Info

Publication number: SU1482532A3
Application number: SU864027576A
Authority: SU
Inventors: Мияке Акио; Кондо Масахиро; Фудзино Масахико
Original assignee: Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма)
Priority date: 1984-06-07
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1989-05-23
Also published as: WO1986000070A1; JPS62500255A; ZA854261B

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ЦЕФЕМОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ R₂-C(N)OR₁-C(O)-NHM , где M-группа формулы @ , в которой R₁-C_1-4-алкил, аллил, C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил, фтор-C_1-4 алкил или карбокси -C_1-4-алкил, R₂-2-аминотиазол-4-ил, 2-амино-5-хлор-тиазол-4-ин или 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил, R₃-водород, C_1-4-алкил или гидроксил, R₃-водород, C_1-4-алкил, карбоксил в 7-положении или ди-C_1-4-алкил в 6-и 8 положени х, или их приемлемых с физиологической или фармацевтической точки зрени солей, которые обладают антибактериальным действием. Цель изобретени - разработка способа получени новых соединений , обладающих улучшенным действием. Синтез ведут из соединени формулы NH₂-M,M- указано выше, в которой R₃ и R₄ имеют указанные выше значени при условии, что карбоксильна группа радикала R₄ может быть замещена или его соли с карбоновой кислотой формулы R₂-C(N)OR₁-COOH, в которой R₁ и R₂ имеют указанные выше значени при условии, что амино или карбоксильна группа может быть замещена, или с химически активным производным, таким, как галоидангидрит в его карбоксильной группе, и, если это необходимо, удал ют защищающие группы с тем, чтобы получить целевой продукт либо в свободной форме, либо в форме приемлемой с фармацевтической или физиологической точки зрени соли. 1 табл.

Description

см

Изобретение относитс к способу получени новых цефемовых соединений общей формулы

н

и,

Ro-c-c-ш- -f А Ь

.I о

х --prm

Я±

OR

1

сект

(I)

10

торой R - -алкил, аллил,

-алкокси-С д -алкил , фтор-С 4- ч -алкил. или карбокси-С .|,д-ал- кшг,15

R$ - 2-аминотиазол-4-ил,

2-амино-5-хлортиазол- -4-ил или 5-амино- -1,2,4-гиадиазол-3-ил; RJ - водород, С 4,,, -алкил 20

или гидроксил, Кд - водород, С. -алкил, карбоксил в 7 положении или ди-С -4 -алкил в 6 и 8 положени х, 25 их приемлемых с физиологической фармацевтической точки зрени й, обладающим антибактериальным твием, которые могут быть использованы дл профилактики и терапии различных заболеваний людей и животных , вызванных патогенными бактери ми , например инфекций дыхательного тракта или мочеполовых путей.

Целью изобретени вл етс создание способа получени соединений, обладающих улучшенным антибактериальным действием.

Элюирование в хроматографии на ко донке в примерах 1-17 провод т под наблюдением с помощью тонкослойной хроматографии, где используют в качестве пластинок тонкослойной хроматографии пластинки BOF.J54 , в ка- честве про вительного раствора - растворитель дл элюировани в хроматографии на колонке, а в качестве детектирующих средств - УФ-детектор.

В качестве силикагел дл колонки ис

пользуют Кизельголь 60 (230-400 меш по шкале СИ), который представл ет собой продукт фирмы Фармаци кеми- калз. Смола ХАД-2 представл ет собой продукт фирмы Rohm ,G HaasCo. Спектр ЯМР определ ют с помощью спектрометра 100А (100 мГц) , ЕМ390 (90 мГц), БМ360 (60 мГц) или Т60 (60 мГц)типа, использу тетраметилсилан в качестве внутреннего или внешнего стандарта.

Пример 1. .-( 2-Аминоти- азол-4-ил)-2-(Е)-метоксииминоацет- амидо}-3-Гпиразоло-П,5-а1-пиридиниЙ- -3-илметшО-3-цефем-4-карбоксилат

0

5

0

5

0

c

W.

0 5

L-lTJl

N-S

С

ь

.СШН-г-Г n -N- CH7M-N 1 I

coo®

OCH3

1$-Формамидо-3-(3-оксобутирилок- симетил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (2,0 г), пиразоле- 1,5-а -пиридин (1,64 г) и йодид кали (1,64 г) добавл ют к 36 мл 50%-ного водного ацетонитрила, смесь перемешивают при 60-70 С 2 ч. После охлаждени смесь подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем с применением ацетона и водного ацетона дл вымывани из адсорбента. Фракции, содержащие целевое соединение, объедин ют и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный водный раствор хроматографируют на колонке с МС1 гелем СНР20Р (150-300 меш., Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japan) примен водный этанол в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, объедин ют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток лиофилиэуют, что дает 150 мг 7р -формамидо-3(пиразо- ло- 1,5-а1-пиридиний-3-ил)метил-3- -цефем-4-карбоксилата.

Найдено, %: С 39,50, И 5,46; N 11,61.

0,$ Н„ N404S 7H20

Вычислено, %: С 39,64; Н 5,83; N 11,56.

ИК-спектр иа1Ј (КВг),см 1; 1760,1670, 1600, 1500.

Я11Р-спектр (dg-диметилсульфок- сид - ДКСО)#, ч. на млн.: 3,39 (2Н-1/2, АВ кв.1/2, I 18 Гц); 5,01 (1Н, I 4,5 Гц), 5,44 - 5,99 (ЗН); 6,59 (1Н, Гц); 6,74 - 6,98 (1Н); 7,08-7,40 (1Н); 7,56-7,76 (1Н); 7,97 (1Н, Гц); 8,QO-8,22 (2Н); 8,64 (1Н, Гц); 8,86 (1И, J 8 Гц).

В 10 мл метанола суспендируют 1,0 г 7|Ь-формамидо-3-(пиразоло- - 11,5-а1-пиридиний-3-илметил-3-цефем-4- )карбоксилата, суспензию охлаждают ниже 5°С. К суспензии добавл ют капл ми 1,0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, смесь перемешивают при той же температуре 10 мин ипри комнатной температуре 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к составу добавл ют 10 мл воды. Полученный раствор подвергают хроматографиро- ванию на колонке MCIGEL CHP20P (150-300 меш., Mitsubishi Chemical Industries, Ltd). Фракции отмывают из адсорбента водным этанолом и кон- центрируют при пониженном давлении. Остаток лиофилизуют, что дает 0,25 г 7-амино-3-(пираэоло- 1,5-а -пириди- ний-3-илметил)З-цеЛем-4-карбоксилата в виде порошка. .

Найдено, %: С 45,23; Н 4,21; N 13,17.

C,eH«N4OjHC -2HeO

Вычислено, %: С 44,72; Н 4,75; N 13,91. ,

ИК-спектр иак КВг), см : 1779 (Sh), 1760, 1630 (Sh), 1610, 1505.

ЯМР-спектр (окись дейтери ) 8 , ч. на млн.: 3,13 и 3,51 (2Н, АВ кв., I 17 Гц); 5,02 (1Н, J 4,5 Гц); 5,19 (1Н, J 4,5 Гц); 5,67 (2Н); 7,21 (1Н, J 3 Гц); 7,52-8,30 (ЗН); 8,49 (1Н, J 3 Гц); 9,17 (1Н, J 7 Гц).

2-(2-Хлорацетомидотиазол-4-ил)- -2-(2)-метоксииминоацетамидоуксусную кислоту (1,90 г) суспендируют в 20мл дихлорметана. К полученной суспензии добавл ют при охлаждении льдом 1,8 г п тихлористого фосфора, смесь перемешивают при охлаждении с льдом 15 мин. Затем к реакционной смеси добавл ют 40 мл гексана, осадок собирают фильтрованием и промывают дихлорметаном: гексаном 1:3, что дает 2-(2-хлорацетамидотназол-4-ил)- -2-(2)-метоксииминоацетил хлорид.

7р -Амино-3-пиразоло- 1 ,5-аЗ пири- диний-З-илметил-З-цефен-4-карбоксила

ГИДРОХЛОРИД (2,5 г) раСТВОрЯЮТ ПрИ

охлаждении льдом в смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана. К смеси добавл ют бикарбонат натри (3,6 г) и полученную смесь перемешивают 1 мин. К этой смеси добавл ют все количество 2-(2-хлорацетамидоти- азол-4-ил)-2-(Z)-метоксиминоацетил хлорида, приготовленного, как указано , смесь перемешивают усиленно

20 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавл ют 2D мл этил- ацетата, 1,6 тиокарбамида и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре . Затем водный слой отдел ют довод т до рН 32 н. хлористоводородной кислотой и хроматограАируют на колонке XAD-2 с применением 20%-ного водного этанола дл вымывани из адсорбента . Фракции, содержащие целое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, затем лиофилизуют , что дает 0,67 мг указанного соединени . Выход 17,5%.

Найдено, %: С 41,23; Н 4,25; N 16,38.

Сч( H4qN7OsS 2-11/2lI 0

Вычислено, %: С 41,17; Н 4,94; N 16,00.

ИК-спектр нокс (КВг) , : 1775, 1675, 1620, 1530.

ЯМР-спектр S , ч. на млн.: 3,80 (ЗН); 5,05 (1Н, I 4,5 Гц); 5,07 и 5,35 (2Н, АВ, I 13 Гц); 5,68 (1Н, д.Д., I 4,5 и 8 Гц), 6,67 (1Н); 7,14 (2Н); 7,5-8,2 (ЗН); 8,12- 8,34 (tH); 8,58-8,71 ОН), 8,77-8,95 9,47 ОН, J 8 Гц).

7 Ь-Амино-3-пиразоло- П ,5-а1 пири- диний-3-илметил-З-цефемкарбоксила- ты, приготовленные из 7fr-формамидо- -3-(3-оксибутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбоксилата и замещенного пира- золо- 1 ,5-а -пиридина, подвергают реакции с 2-хлорацетамидотиазол-4- -ил-2-(г)-метокси- или 2-(г)-этокси уксусной кислотой или 5-хлор-2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил-2-(Z)-MeTOKCH- -или 2-(2)-этоксиуксусной кислотой, что дает соединени , которые имеют следующую общую формулу:

о ,т S Н или С1 H2.N V$

-Дш2А

I A

V

JC.-CONH-T-/ ИoJ-N,

ORi

COOV

Пример 2. 76- 2-(2-Аминоти- азол-4-ил)-2-(г)-этоксииминоацетами- пиразол о- 1 ,5-а -пиридиний-3- -илметил 1-3-цефем-4-карбокг илат (выход 20,0%).

Кл (

А

-N-Ns

.Найдено, %: С 43,21; Н 5,26; N. 16,09. Cf9 Не, N70SS2- 9/2HeO

Вычислено, %: С 43,42; Н 4,97; N 16,11.

НК-спектр мокеСКВг), сми : 1765, 1670, 1615, 1525.

ЯМР-спектр (dЈ - DMCO) 8, ч, на млн.:,1:24 (ЗН, т., J 7 Гц); 4,11 (2Н, кв.,. Гц); 5,05 (1Н, д., I 4,5 Гц)1, 4,90 и 5,12 (2Н, АВ кв., I - 13 Гц); 5,52-5,76 (1Н,, м.); 6,72 (1Н, с.)1, 7,14 (2Н, шир.с.) 7,58-8,00 (ЗН, м.); 8,12-8,30 (1Н, м.)1, 8.,54-8,73 (1Н, м.); 8,8-8,98 (1Н, м.); 9,40 (1Н, д., I 8 Гц). Пример 3. 7(5-Г2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(Е)-метоксиимино- ацетамидо-3- 17-метилпиразоло- 1 ,5- -aj -пиридиний-3-илметилЗ 3-цей)ем-4- -карбоксилат (выход 15%).

ИК-спектр нам (КВг), см 1: 1770, 1665, 1610, 1525.

ЯМР-спектр (DijO) S , ч. на млн.: 1,27 (ЗН, с., J 7 Гц); 2,52 (ЗН); 3,04 и 3,48 (2Н, АВ кв., J 18 Гц) 4,23 (2Н, АВ кв., J - 7 Гц); 5,25 ОН, д., I 3,5 Гц), 5,62 (2Н), 5,82 ОН, д., I 4,5 Гц); 6,87 ОН), 7,02 ОН, д., I 3 Гц); 7,3-7,52 ОН), 7,74-7,96 (1Н); 8,40 (1Н, J - 4 Гц), 9,04 ОН, д., J 7 Гц).

Пример 5. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацет- амидо -3- 2-метилпиразоло- 1, -пиридиний-3 илметил -3-цефем-4-кар- боксилат (выход 7,5%).

R/ -СН&, А

0

Фг

-N

„м-хг.

СН3

R, -СН,,

-А OTY

-N-Nvjs

W

Найдено, %: С 45,10; Н 3,93; 16,43.

С«ц На К7055г ЗНеО

Вычислено, %: С 45,43; Н 4,68; 16,86.

ИК-спектр )Мйнс (КВг) , : 1770, 1680, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (D00) $ , ч. на млн.: 2,52 (ЗН), 3,01 и 3,47 (2Н, АВ кв., I 18 Гц); 3,96 (ЗН), 5,24 ОН, д., I 4,5 Гц); 5,62 (2Н) 5,81 (1Н, д., I 4,5 Гц), 6,81 (2Н); 6,99 (1Н, д., I 3,5 Гц); 7,3-7,54 (1Н); 7,82 ОН); 8,40 ОН, д., I - 3,5 Гц), 9,05 (1Н, д., I 8 Гц).

Пример 4. (2-Аминоти- азол-4-ил)-2-(2)-этоксинминоацетами- Г7-метилпира золо- 1,5-а -пири- диний-З-илметилЗ-З-цефем-4-карбок- силат (выход 18%).

СН3

L

R4 -СН5СН5,-Ц-Ж

Найдено, %: С 44,54, Н 4,83, 15,52.

С2ъ1Т5у)г058 -9/2НгО

Вычиспено, %: С 44,37, К 5,18; 15,75.

Найдено, %: С 44,11; Н 4,07; N 16,22.

CsrjH N-tOsScr 4НгО Вычислено, %: С 44,07; Н 4,87; N 16,35.

ИК-спектр)МКс(КВг) , 1760, 1660, 1610, 1635.

ЯМР-спектр (РфО) 8 , ч. на млн.: 2,71 (ЗН), 2,87 и 3,41 (2Н, АВ кв., I 18 Гц), 3,96 (ЗН); 5,20 ОН, д., Гц), 5,55-5,74 (2Н); 5,80 (1Н, д., I 5 Гц); 6,88 ОН),1 6,98 О-Н, с.); 7,40-7,66 ОН), 7,68-8,08 (2Н); 9,19 ОН, д., I 7 Гц).

Пример 6. .-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(Z)-метоксииминоацет- -3- б, 8-диметилпиразоло- ,5-а}-пиридиний-3-илметилП 3- -цефем-4-карбоксилат (выход 16%).

R, -СН

3

Ј ГЛ

СН,

Найдено, %: С 45,44; Н 4,16; N 16,05. СдзНо 705Н.2.7/2Н20

Вычислено, %: С 45,69; Н 5,00; N 16,22.

ИК-спектр , (КВг) , смл : 1775, 1670, 1615, 1530. ЯМР-спектр (ВгО): 2,46 (

2,58 (ЗН); 3,06 и 3,47-(2Н, АВ кв., I 18 Гц); 3,98 (ЗН), 5,22 (1Н, д., I 4,5 Гц); 5,59 (2Н); 5,79 ОН, д., I 4,5 Гц); 6,87 ОН); 7,12 ОН,

R I - -СНлСН-д

® го

-N-TSN

Найдено, %: С 43,15; Н 4,36; 16,10.

Ce5He0N7OsS2Cb 5/2H&0 Вычислено, %: С 43,53; Н 4,15;

16,15.

tyN S С1

ЈХ

С II

N

-CONH.8

OR,

( С00

20

25

ИК-спектр)н кс(КВг), см 1 : 1765, 670, 1620, 1530, 1510.

ЯМР-спектр (d6 - ШСО) 8 , ч. на лн.: 1,28 (ЗН, т., J 7 Гц); 3,06 30

I Л7 (1U 4R TJТ 1Я ГтИ L 9ft

Ъ - ) « - III--T-ltl |П-II.I 7 Гц).

Пример 8. .2-аминотиазол- -4-ил-2-(Е)-метоксиминоацетамидо- -3-(1-оксипиразоло- 1,5-а1-пиридиний 3-илметил -3-цефем-4-карбоксилат

(выход 23%).

ОН

.,

Найдено, %: С 38,24; Н 5,37s, N 14,34.

,So- 15/2HoO

Вычислено, %: С 37,95; Н 5,16;

N 14,75.

ИК-спектр д ОчВг), : 1760, 1660 (плечо), 1610, 1520.

ЯМР-спектр (dj - ШСО) , ч. на млн.: 3,12 и 3,38 (2Н, АР кв., I

- 18 Гц); 3,68 (зн); 5,01 Он, д.,

I 4,5 Гц); 5,2-5,8 (ЗН); 6,66 (1Н), 7,25-7,6 (ЗН); 7,94-8,18 (2Н);

Л

сн

j

©

А

-N

5

0

5

0

Найдено, %: С 41,45, Н 3,31; N 16,79.

,jN7OsSeCl-3H20

Вычислено, %: С 41,90; Н 4,02, N 16,29.

ИК-спектр S) накл(КВг) , 3390, 1763, 1665, 1610, 1530, 1510, 1017.

ЯМР-спектр (DjO) S, ч. н млн.: 3,23 и 3,64 (2Н, АВ кв., I - 18 Гц), 4,12 (ЗН); 5,37 (1Н, д., I 4,5 Гц); 5,81 (2Н); 6,00 (1Н, ш., J - 4,5 Гц); 7,34 (1Н, д., 1-3 Гц), 7,63-8,39 (ЗН); 8,63 (1Н, д., I - 3 Гц); 9,31 ОН, д., I 7 Гц).

Пример 10. 7 Ј 2- (2-Амино- тиазол-4-ил)-2-(2)-метоксиминоацет- амидоЗ-3- 7-карбоксипиразоло-П -пиридиний-З-илметилЗ-З-цефем-4-кар- боксилат мононатриева соль (выход 1 5%) .

.COONQ

А Г Ti

к, сн3, -N-N

45

0

5

Найдено, %: С 40,88J H 4,43,

N 14,67.

,2Na14H20

Вычислено, %: С 40,55; Н 4,02,1 N 15,05.

ИК-спектр Ч акл(КВг), см- : 1760, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (В{0) $ , ч. на млн.: 3,60 (2Н), 4,01 (ЗК)« 5,26 (1Н, д., I 4,5 Гц), 5,6-5,9 (2Н); 6,94-7,05 ОН); 7,48-7,68 ОН); 7,85-8,00 ОН); 8,50 ОН, J 6 Гц), 9,16 ОН, J 8 Гц).

Пример 11. (2-Амино- тиаз ол-4-ил)-2-(Z)-аллилок симино- ацетамидо -3- пиразоле- 1, -пи- ридиний-3-илметил -3-цефем-4-кар- боксилат

&s

CONH-T-f

К°

ОСН2СН«СНг

К 20 мл дихлорметана добавл ют 2-(2-аминотиазол 4-ил)-2-(2)-аллилок- симиноуксусную кислоту (227 мг), N-оксибензтриазол (135 мг) и дицикло- гексилкарбодиимид (206 мг) и полученную суспензию перемешивают 1 ч при Комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат Добавл ют к раствору 399 мг 7-амино- -3- Гпиразхзло-С 1,5-а.-пиридиний-3- - -илметилЗ-3-цефем-4-карбоксилата гидрохлорида и 0,5 мл триэтиламина в 8 мл дйметилацетамида и смесь перемешивают

Пример 13. (5-Амино14 ч при комнатной температуре. К ре-15 -1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(2)-(-мето

акционной смеси добавл ют диэтило- вый эфир (30 мл) и органический слой удал ют декантацией. Остаток разбавл ют водой и хромотогра фируют на колонке XAD-2, Колонку промывают водой После чего целевое соединение вымывают из адсорбента водным этанолом. Фракции, содержащие целевое соединение , объедин ют, концентрируют и остаток лиофилиэуют, что приводит к полученному соединению (выход 35%),

Найдено, %: С 42,29; Н 5,24; N 14,51.

,i,N705Su 13/2 Н40 Вычислено, %: С 42,06j H 5,22, N 14,93.

ИК-спектр макс(КВг) , сми : 1770, 1670, 1630, 1615, 1525, 1020.

ЯМР-спектр (du - DMCO) В , ч. на млн.: 4,46-4,68 (2Н); 5,02 (1Н, д., ,5 Гц); 5,24 (2Н); 5,38 (2Н); 5,63 (1Н,д.д., 1 4,8Гц):, 5,76-6,20 (1Н), 6,84 (1Н); 7,14 (1Н); 7,5-8,0 (ЗН); 8,0-8,28 (1H)i 8,58-8,70 (ПО 8,8- 8,9 (1Н), 9,48 (1Н, д., I 8 Гц).

Пример 12. По примеру 11 7-амино-З-Гпиразоло-Г1,5-а -пириди- ний-3-илмети -3-цесЬем-4-карбокси- лат гидрохлорида подвергают реакции с 2(2-аминотиазол-4-ил)2-(г)-(2 -фторэтоксиимино)-уксусной кислотой что дает 7|}-Г2(2-аминотиазол-4-ил) -2-(Z)-(2-фторэтоксиимино)ацетамидо -3- пиразоло- 1,5-а }-пиридиний 3-ил метил1-3-цефем-4-карбоксилат (выход 39%) .

ss

,CONH-|-f Г

oJ-N CH coo0 ®

Y

NN

ош2снгг

Найдено, %: С 4295„ Н 4,66, N 15,73.

CtbH4DN708S,F«4HtO

Вычислено, %: С 42,78; Н 4,57; N 15,87.

ИК-спектрМмвке (KBr), см : 1760, 1665, 1610, 1530, 1360.

ЯМР-спектр (At. - DMCO) 3, ч. на млн.: 4,0-4,23 (1H)J 4,25-4,53 (2Н), 4,80-5,00 (1H)i 5,03 (1Н, д., I 4,5 Гц); 5,65 (д.д., I 4,5 и 8 Гц), 6,70 (1Н); 7,14-7,40 (2Н)1, 7,50-8,0 (ЗН), 8,1-8,30 (1Н); 8,50- 9,00 (2Н); 9,50 (1Н, д., I 8 Гц).

Пример 13. (5-Амино-1 ,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(2)-(-метоксииминоацетамидо -3- пиразоло- D 5-а1-пиридиний-3-илметил1-3-цефем-4-карбоксилат

5

0

5

0

5

0

5

HoN

| -XxCONH-T r I Т

N

ОСН3

I соо

сн2-м

П тихлористый фосфор (218 мг) раствор ют в 3 мл дихлорметана и к этому раствору добавл ют при охлаждении до -20°С 202 мг 2-(5-ами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2-(2)-ме- токсииминоуксусной кислоты, раствор перемешивают 30 мин при -20вС и 2 ч при . Реакционную смесь концентрируют и остаток раствор ют в 10 мл бензола. Отделившийс осадок собирают фильтрованием, что дает 2-(5-ами- но-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(Z)-мето- ксииминоацетилхлоридгидрохлорид.

7 jb-Амино-З- пиразоло- 1, ридиний-3-илметшт -3-цефем-4-карбок- силатгидрохлорид (354 мг) раствор ют в смеси 10 мл воды и 10 мл ацетона при охлаждении льдом К раст- ворму добавл ют бикарбонат натри (504 мг) и после 1 мин перемешивани добавл ют все количество 2-(5-амино- 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(Z)-метокси- иминоацетилхлоридгидрохлорида при охлаждении льдом. Полученную реакционную смесь энергетично перемешивают 20 мин при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавл ют этилацетат (20 мл) и после встр хивани отдел ют водный слой, промывают его дважды раз по 20 мл этилацетата. Водный слой довод т до рН 1 и экстрагируют ( смесью 20 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата, затем смесью 10 мл метилэтилкетона и 10 мл этилацетата.

После этого водный слой довод т до рН 3 и хроматографируют на колонке XAD-2. Колонку вымывают сначала водой , затем водным этанолом, фракции содержащие целевое соединение, собирают , концентрируют и осадок лио- филиэуют, что дает получаемое соединение . Выход 160 мг (35%). Найдено, %: С 4Г,90| И 4,б1| N 19,48.

C«pH,jNt05S9- 7/2НаО Вычислено, %: С 41,59; Н 4,36| N 19,40.

ИК-спектр накг (КВг), см { : 1770, 1670, 1620, 1520.

По примеру 13 7 -амино-З-(замещенный ) -(пиразоле-tl,5-аТ-пиридиний- -3-илметил1-3-цефем-4-карбоксилат подвергают реакции с 2-(5-амино-1,2, 4-тиадиазол-3-ил)-2-(г)-метоксиимино ( или этоксиимино)уксусной кислотой, дающей соединени примеров 14 и 15, которые имеют следз ющую общую формулу:

H-iN 5

N

ЈСшад-r-A з N Нь сн2Ач

ORiC00e

Пример 14. 7Ј-Г2-(5-Амино- -1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2-(г)-этокси- иминоацетамидо -3- пиразоле- 1,5-а - -пиридиний-3-илметил1-3-цефем-4-кар- боксилат (выход 55%).

R, -СгП5,

©

А

-N-:

Найдено, %: С 42,36 ; Н 4,64j N 18,20.

()N,06S f4HaO

Вычислено, %: С 41,99j H 4,70j N 18,66.

ИК-спектрЧ)лакс (КВг), см : 1770 1670, 1630, 1610, 1510.

ЯМР-спектр (ВдО) с, ч. на млн.: 1,22 (ЗН, т., I 7 Гц); 3,07 и 3,48 (2Н, АВ кв., I 18 Гц), 4,31 (2Н, кв., 1 7 Гц), 5,24 (1Н, д., I - 4,5 Гц); 5,65 (2Н), 5,85 (1Н, д., I 4,5 Гц); 7,71 (1Н, д., I - 4 Гц), 7,48-7,72 (1Н); 7,74-8,00 (1Н); 8,02-8,2 (1Н); 8,44 (1Н, д., I 4 Гц)) 9,17 (1Н, д., I - 7 Гц).

Пример 15. 7р С2-(5-Амино- -1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(Z)-метоксиминоацетамидо -3-Г7-метилпиразоло- - 1 , 5-аТ-пиридиний-3-илметшГ1-3-це- фем-4-карбоксилат (выход 43%).

-СН

э

Ј ГтГГ

-N-N

СН.

о е и , о- 0 ,

й- 2, но- , , 10

N

15

1765,

20

25

- и- - р-

N ч

ПГ) i-$

€

0,

.

иНайдено , %: С 38,57; Н 5,60; 17,35.

CgiH oHs05S(i- 7НгО

Вычислено, %: С 38,52; Н 5,23J 17,12.

HK-cneKTpS)(KBr) 1760, 1670, 1610, 1520.

ЯМР-спектр (DijO) о , ч, на млн.: 2,54 (ЗН); 3,05 и 3,48 (2Н, АВ кв., 1-18 Гц); 4,06 (ЗН); 5,05 (1Н, I 4,5 Гц); 5,60 (2Н), 5,86 (1Н, д., I 4,5 Гц); 6,94-7,1 (1Н); 7,28-7,52 (1Н); 7,74-7,92 (1Н), 8,29- 8,44 (1Н); 8,9-9,12 (1Н).

Пример 16. 7p-f2-(2-AMHHo- тиазол-4-ил)-2-(г)-(1-карбокси-1-ме- тилэтоксиимино)ацетамидо -3-Гпира- золо- 1,5-а -пиридиний-З-илметшх} - -З-цефем-4-карбоксилат мононатриева соль

30 CONH-T-Л Г л

Л-V o3--5y-CH2-N-N

0-C(CH5)2COONu

2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(Z)- -(1-трет.бутоксикарбонил-1-метил- этоксиимино)уксусную кислоту (245 мг) N-оксибензтриазол (135 мг) и дицик- логексилкарбодиимид (206 мг) смешивают в 20 мл дихлорметана, получен- ную суспензию перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат добавл ют к раствору 7-амино-З-пира- золо- 1,5-а -пиридиний-1-илметил-3- -цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (270 мг) и триэтиламина (200 мг) в 8 мл диметилформамнда, полученную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют 30 мл диэтилового эфира и органический слой отдел ют декантированием . Остаток разбавл ют водой и хроматографируют на сшшкагеле, примен дл отмывки из адсорбента ацетон, затем водный ацетон. Фракции, отмытые ацетоном - водой (80:20 до 70:30), объедин ют и концентрируют

35.

40

45

50

55

до 10 мл при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке MCI G El (СНР 20Р, 150-300 меш., Mitsubishi Chemical Industries, Ltd), использу дл отмывки из адсорбента последовательно воду и водный этлнол. Фракции, отмытые водным этанолом (40:60), объедин ют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют.

Получающийс порошок раствор ют в 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавл ют воду. К смеси добавл ют карбонат натри и получающийс раствор хроматографируют на HCI G EI колонке , использу дл отмывки из адсор- бента последовательно воду и водный этанол. Фракции, содержащие целевое соединение, объедин ют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток лиофилизуют, что дает 0,12 г определенного соединени .

Найдено, %: С 40,42; Н 4,81 N 13,46.

Hsf.H70 S Na-6H,jO

Вычислено, %: С 40,28; Н 4,79, N 13,70.

ИК-спектр S) макс (КВг) , см : 1775, 1665 (плечо), 1610, 1540.

ЯМР-спектр (Р9.п) ч на млн.: 1,47 (6Н); 3,06 и 3,52 (2Н, АВ кв., I 18 Гц), 5,25 (1Н, д., I 4,5 Гц 5,66 (2Н), 5,84 (1Н, д., I 4,5 Гц) 7,16-7,28 (1НГ, 7,54-7,76 (1Н); 7,80-8,20 (2H)j 8,4-8,68 (1Н); 9,08- 9,26 (1Н).

Пример 17. По той же схеме, что в примере 16, получают соединени (2-аминотиазол-4-ил)-2-(2)-(2- -метоксиэтоксииминоацетамидо 1 3-(7- -метилпиразоло- 1,5-а1-пиридиний-3- -илметил)-З-цефем-4-карбоксилат.

1Ц -С1ЦСН7ОСНг,

чаасн

Найдено, %: С 44,12, Н 5,00; N 15,16.

CMHa5N706Sa- 9/2HtO

Вычислено, %: С 44,17, Н N 15,02.

ИК-спектр (KBr) 1670, 1620, 1530.

5,25; 1770,

ЯМР-спектр (DO: 2,54 (3H,c.)J 2,99 и 3,46 (2Н, АВ кв., J 18 Гц), 3,31 (ЗН, с.); 3,65-3,83 (2Н, м.); 4,24-4,46 (2Н, м.); 5,24 (1Н, д., J 5 Гц), 5,54-5,74 (2Н, м.), 5,81 (1Н, д., J 5 Гц); 6,89 (1Н, с.), 7,01 (1Н, д., J 5 Гц); 7,31-7,5 (1Н, м.); 7,83 (1Н, шир.с.), 8,39 (1Н, д., J 4 Гц); 9,06 (1Н, д., J 7 Гц).

Соединени общей формулы (I) обладают исключительно сильными антибиотическими свойствами против С. diphteride Tront, которые рассматриваютс весьма важными бактери ми с точки зрени клинической медицины, по сравнению с аналогичными свойствами, которыми обладает известный и который имеет химическую структурную формулу , аналогичную химической структуре целевых продуктов.

Сравнительные данные относительно минимальной ингибиторной активности концентрации (г/мл) приведены в таблице.

Испытываемое соединение по примеру

С.diphtherias Tront

Соединение (I) можно вводить орально или неорально путем инъекций, капсул, таблеток или гранул аналогично известным препаратам пенициллина и цефалоспорина. Дозировка составл ет 0,5-70 мг/день, предпочтительно 1-20 мг/день, в виде 3-4 доз - в расчете на один килограмм веса тела человека и животного, зараженных

указанными патогенными бактери ми. Примерами носителей дл препаратов

дл нъекций вл ютс дистиллированна вода или физиологический солевой 5 раствор. При использовании в виде капсул, порошка, гранул или таблеток, соединение (I) смешивают с известными фармацевтически допустимыми наполнител ми (например, с крахмалом, ю с мальтовой, с сахарозой, с карбонатом кальци или фосфатом кальци ), со св зывающими веществами (например, с крахмалом, с аварийской камедью, с карбоксиметилцеллкшозой, с окси- 15 пропилцеллюлозой или с кристаллической целлюлозой), со смазочными веществами (например, со стеаратом магни или с тальком) и с дезинтеграторами (например, с карбоксиметилкаль- 20 цием или с тальком).

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I) получают известным способом. Обычно композицию получают путем смешивани по меньшей 25 мере одного соединени из соединений (I) или их солей или-их сложных эфиров с указанными носител ми или наполнител ми. Отношение количеств соединени (I) к всей композиции 30 обычно составл ет от 5 до 100% (вес/вес), предпочтительно от 20 до 100% (вес/вес) в твердой композиции, в такой, какую используют дл капсул , таблеток и гранул, и от 5 до 35 30% (вес/вес) в каждой композиции, а такой, какую используют в качестве инъекции и т.д.

Соединение (I) или его физиоло- 40 гически или фармацевтически допустимую соль или сложный эфир предпочтительно ввод т в виде инъекции, например , дл борьбы с инфекци ми мочеполовых путей, вызванных Escherichia 45 coli. В этом случае величина дозировки составл ет в пределах от 1 до 20 мг/кг в виде 3-4 отдельных доз в расчете на один килограмм веса тела взрослого человека. Препарат JQ дл инъекции легко получить путем растворени или суспендировани соединени (I), его соли или сложного эфира в физиологическом солевом растворе.55

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые соединени общей формулы (I), обладающее сильным антибактериальным ,действием.

Claims

Формула изобретени Способ получени цефемовых соединений общей формулы

Ri-C-C-NH-t-О КЪ

А 5 Д-АнЛ

ОН

1

I е

сосг

R - С-алкил, аплил, С- -алкокси-С«-4 С-алкил, фтор- -С.1-4 С-алкил или карбокси- -С,-4 С-алкилJ

RI - 2-аминотиазол-4-ил, 2-амино- -5-хлортиазол-4-ил или 5-амино-1,2,4-гиадиазол- -3-ил; R., - водород, С,-4 С-алкил или

гидрокеил;

R4 водород, С 4-4 -С-алкил, карбоксил в 7 положении или ди-С,,- С-алкил в 6 и 8 положени х ,

их приемлемых с Аизилогической фармацевтической точки зрени й, отличающийс тем,- осуществл ют взаимодействие соени общей формулы

±Л VirW4

0 N-Y CHr-N-- N J

COO®

RS и R4 имеют указанные значени при условии, что карбоксильна группа радикала R может быть защищена его соли с карбоновой кислотой й формулы СООН

V

01

где К и R имеют указанные значени при условии, что амино- или карбоксильна группа может быть защищена, или с ее химически активным производным , таким, как галоидангидрид, и, если это необходимо, удал ют защищающие группы с тем, чтобы получить целевой продукт либо в свободной форме , либо в Аорме, приемлемой с фармацевтической или Аизиологической точки зрени соли.