SU1544189A3

SU1544189A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их физиологически или фармакологически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1544189A3
Application number: SU853917401A
Authority: SU
Inventors: Мияке Акио; Кондо Масахиро; Фудзино Масахико
Original assignee: Такеда Кемикал Индастриз Лтд (Фирма)
Priority date: 1985-06-06
Filing date: 1985-06-06
Publication date: 1990-02-15

Abstract

Изобретение касаетс производных цефалоспорина, в частности получени соединений общей ф-лы I @ где R₁-H, C₁-C₄-алкил, OH

R₂-H, C₁-C₄-алкил или C(O)OH в 7-м положении или в 6,8-м-ди (C₁-C₄)-алкил

R₃-H, формил или группа @ X=H или CR₅ @ , где R₅-H, CL

R₄-C₁-C₄-алкил, 2-фтор-C₁-C₄-алкил, аллил, алкокси-C₁-C₄-алкил или 1-карбокси-1-метил-C₁-C₄-алкил, или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, которые обладают антибактериальным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений общих ф-л II и III @ где R₁-R₃ указаны выше, причем амино- или карбоксильна группа может быть защищена

R₆ - ацилоксигруппа, или соли соединени II или III. При необходимости ведут удаление защитных групп с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде указанной соли. Новые вещества оказывают лучшее антимикробное действие, чем известный цефтазидим, при низкой токсичности. 1 табл.

Description

Изобретение относитс к химии производных цефалоспорина, в частности к способу получени соединений общей формулы .5

н s RwJ

соо0

(I)

Где R4 - водород, С,-С4-алкил или гидроксил;

R - водород,«-С -алкил или

карбоксил в 7 положении или 6,8-ди-С -С4-алкил;

К3 - водород, формил или радикал

L

НгкАХ

ИР рN S ft N О

4ORtt

рде X - азот или группа CR где RJ- - водород или хлор

С -Сф-алкил, 2-фтор-С1-С4. алкил, аллил, С -С -алкок- си-С(-С,}.-алкил или 1-кар- бокси-1-метил-С(-С -алкил„ или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, обладающих антибактериальным действием.

Цель изобретени - получение новых соединений общей формулы (I), обладающих ценной фармакологической активностью.

Элюирование в хроматографии на колонке в ссылочных и в рабочих при- мерах провод т под наблюдением с помощью тонкослойной хроматографии, где используют в качестве пластинок тонкослойной хроматографии пластинки BOFi54. (производимые Е. Merck), в качестве пронзительного раствора растворитель дл элюировани в хроматографии на колонке, а в качестве детектирующих средств УФ-детектор. В качестве силикагел дл колонки используют Кизельгель 60 (230-400 меш шкале сит), производимый Е. Merck, Сефадекс, представл ет собой продукт фирмы Фармаци файн кемикалз. Смола XAD-2 представл ет собой про

дукт фирмы Rohm & Haasсо. Спектр ЯМР определ ют с помощью спектрометра XL-100A (100 мГц)-, ЕМ390 (90 мГц)-, ЕМ360 (60 мГц)- или Т60 (60 мГц)-тип

5

0

5

0

.Q 45

5

50

5

использу тетраметилсилан в качестве внутреннего или внешнего стандарта, и все величины о привод т в част х на миллион. Числовые величины в круглых скобках дл смеси растворителей означают отношени по объему каждого растворител в смеси. % дл растворителей означает число граммов в 100 мл каждого раствора. Символы в ссылочных и в рабочих примерах имеют соответственно следующие значени : с. - синглет д. - дублет; т. - триплет; кв. - квартет; АВ кв. - квартет типа АВ; д.д. - двойной дублет, м. - мультиплет; шир. - широкий; J: посто нна сочетани ДМСО - ди- метилсульфоксид; DЈ0 - окись дейтери , CDCla, - дейтерохлороформ.

Ссылочный пример 1 . 7/Ь-Ј2-( роацетамидотиазол-4-ил)-2(Е)-мето- ксииминоацетамидо -3- (3-оксобутирил- оксиметил)-З-цефем-4-карбонова кислота .

В смеси 500 мл тетрагидрофурана и 500 мл воды суспендируют 157 г 7Л-амино-3-(3-оксобутирилоксиметил)- -З-цефем-4-карбоновой кислоты. К суспензии при перемешивании добавл ют медленно 141 г бикарбоната натри . К смеси добавл ют 150 г хлор- гидрата 2-(2-хлороацетамидотиазол- -4-ил)-2)-метоксииминоацетилхло- рида при 5°С в течение 20 мин при перемешивании, смесь перемешивают еще в течение 1 ч. После завершени реакции довод т значение рН реакционной смеси до рН 3,0 10%-ной сол ной кислотой и дважды экстрагируют 1 л порци ми смеси этилацетата-тет- рагидрофурана (1:1). Экстракт высушивают над безводным сульфатом магни , а затем растворитель выпаривают под пониженным давлением, чтобы оставить бесцветный порошок, который растирают с 200 мл этилацетата и собирают фильтрованием, получив 253 г вышеуказанного продукта

Найдено, %: С 41,39; Н 3,57; N 11,94.

C2QH20C1N509S2

Рассчитано,%: С 41,85; Н 3,51;

N 12,20.

,„„ kflp-1 л -,п п

ИК-спектр -у макс см : 1780,

1740, 1700, 1655, 1540, 1410.

Спектр ЯМР (dЈAHCO) 8 : 2,20 (ЗН, с), 3,45 и 3,68 (2Н, АК кв., J 18 Гц); 3,65 (2Н, с.); 3,92 (ЗН, с.); 4,38 (2Н, с.)}4,79 и 5,09 f2H.

51

АВ кв., J 13 Гц); 5,18 (1Н, д., J 5 Гц); 5,85 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц); 7,44 (1Н, с.); 9,66 (1Н, д., J 8 Гц); 12,85 (1Н, шир. с.).

Ссылочный пример 2. (2-Ами- нотиазол-4-ил)-2(Е)-метоксиимино- ацетамидоЦ-3-(.3-оксобугирилоксиме- тил)-3-цефем-4-карбонова кислота.

В 500 мл смеси тетрагидрофурана- воды (1:1) раствор ют 150 г 2- -(хлороацетамидотиазол-4-ил)-2(г)- -метоксииминоацетамидо -3-(3-оксо- бутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоно- вой кислоты. К раствору добавл ют 51 г N-метилдитиокарбамата натри , смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавл ют 200 мл этилацетата. Органический слой удал ют, значение рН вод- ного сло довод т до рН 4 с 10%-ной сол ной кислотой, чтобы вызвать осаждение масл нистого вещества, которое экстрагируют 1 л смеси тетрагидрофу- рана-воды (1:1). Водный слой далее экстрагируют 200 мл 1-бутанола.Экстракты смешивают и высушивают над безводным сульфатом натри , а растворитель выпаривают под пониженным давлением. К остатку добавл ют 200 мл этилацетата, смесь перемешивают Осажденные кристаллы собирают фильтрованием , получив 90 г вышеназванного соединени

Найдено,%: С 41,94; Н 4,11; N 13,59.

C H NjOSi

Рассчитано,%: С 42,19; Н 4,30; N 13,55. /

ИК-спектр ) : 1770, 1710, 1620, 1520.

Спектр ЯМР (с}-ДМСО)Ј : 2,20 (ЗН, с.)-, 3,43 и 3,6Ь 2Н, АВ кв., J 18 Гц)-; 3,63 (2Н, с.); 3,86 (ЗН, с.); 4,78 и 5,06 (2Н, АВ кв., J

13 Гц); 5,14 (1Н, д., J 5 Гц); 5,79 (1Н, д.д., и 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 7,17 (2Н, шир.); 9,56 (1Н, д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 3. 7Й- 2-(2-Ами- нотиазол-4-ил)-2(2)-этоксиимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил) 3-цефем-4-карбонова кислота.

В 100 мл диметилформамида раствор ют 23 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Ј)-этоксииминоуксусной кислоты. К раствору добавл ют 15 г 1-оксибензо- триазола и 20,6 г дициклогексилкарбо- диимида, смесь перемешивают при

Q 5 0 5 о

0

5

896

20°С в течение 1,5 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к раствору 31 г 7 -амино-3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3-цеф ем-4-карбоновой кислоты и 28 мл триэтиламина в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 3 ч. К смеси добавл ют 500 мл эфира, полученные осадки собирают фильтрованием, а затем раствор ют в 100 мл воды. Значение рН полученного водного раствора довод т до рН 3,0 сол ной кислотой и экстрагируют дважды 200 мл метилэтилкетона. Экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривают под пониженным давлением, отдел ют твердое вещество, которое промывают этилацетатом, получив 31 г вышеназванного соединени .

ИК-спектр : 1780, 1720,

1660.

Спектр ЯМР (dg-ДИСО) Ј : 1,30 (ЗН, т., J 7,5 Гц); 2,25 (ЗН, с); 3,45- 3,65 (4Н, м.), 4,20 (2Н, кв., J 7,5 Гц); 4,70 и 5,10 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 5,25 (2Н, д., J 5 Гц); 5,90 (1Н, д.д. J 5 и 8 Гц); 6,90 (1Н, с.); 7,20-7,80 (2Н, шир.), 9,80 (1Н, д., J 7,5 Гц).

Ссылочный пример 4. 7/3-Ј2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Е)-аллилоксииминоаце- тамидо -З-(З-оксобутилилоксиметил)- -З-цефем-4-карбонова кислота.

В 50 мл диметилформамида раствор ют 13 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Х)-аллилоксииминоуксусной кислоты.

К раствору добавл ют 8 г 1-окси- бензотриазола и 10,3 г дициклогексил- карбодиимида, смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Нерастворимое вещество удал ют фильтрованием, а фильтрат добавл ют при охлаждении льдом к 50 мл диметилформамида, в котором растворено 16 г 7Й-амино-3- -(З-оксобутирилоксиметил)-З-цефем- -4-карбоновой кислоты и 10 г триэтил- амина. Реакционную смесь перемешивают при 20йС в течение Зч, добавл ют к ней 500 мл диэтилового эфира, после чего удал ют эфирный слой, отдел ют нерастворимое вещество. Нерастворимое вещество раствор ют в 50 мл воды, рН водного раствора довод т до рН 3,0, получают названное соединение в неочищенном виде, которое раствор ют в 500 мл смеси этилацетата и тетрагидрофурана (1:1), высушивают над безводным сульфатом магни ,, обрабатывают активированным углем, затем удал ют растворитель выпариванием под пониженным давлением, получают 25 г соединени в виде аморфного порошка.

ИК-спектр

КВс- макс

: 1780, 1720,

1660, 1620.

Спектр ЯМР (d -ДМСО) 8 : 2,30 (ЗН, с.)1 3,45-3,66 (4Н, M.)J 4,64 (2Н, д., J 6 Гц) 4,80-5,10 (2Н, АВ кв. J 18 Гц) 5,23 (2Н, д., J 9 Гц); 3,26 (2Н, д., J % 5 Гц); 5,90 (1Н, д.д., J 5 и 9 Гц); 5,90-6,20 (1Н, M)i 6,80 (1Н, с.); 7,20-8,00 (2Н, шир.) 9,83 (1Н, д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 5. (2-Ами- нотиазол-4-ил)-2(Z)-(трет-бутокси- карбонилметоксиимино)ацетамидо -3- -(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбонова кислота.

В 20 мл диметилформамида раствор ют 6,0 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-трет-бутоксикарбонилметоксиими оуксусной кислоты. К раствору добавл ют 3,5 г 1-оксибензотриазола и 4,4 г дициклогексилкарбодиимида, сме перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Нерастворимое вещество удал ют фильт рованием, фильтрат добавл ют при ледном охлаждении к 20 мл диметилформамда , в котором растворено 6,2 г но-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбоновой кислоты и 4,0 г три этиламина. Реакционный раствор перемешивают при 20 С в течение 8 ч. К 200 мл диэтилового эфира добавл ют реакционную смесь, эфирный слой удал ют . Остаток раствор ют в 50 мл во- ды. Водный раствор довод т до рН 4 10%-ной сол ной кислотой, чтобы вызвать осаждение1 кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем диэтшювым эфиром, после чего сушат, получив 10 г названного соединени .

ИК-спектр : 1790, 1730, 1710, 1660, 1530.

Спектр 5МР: (dg-ДМСО) : 1,50 (9Н, с.); 2,20 (ЗН, с.); 3,40-3,60 (4Н, м.); 4,40 (2Н, с.); 4,80 и 5,10 (2Н, АВ кв., J 14 Гц); 5,20 (1Н, д., J 5 Гц); 5,80 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц); 6,70 UH, с.)1 7,20- 7,80 (2Н, шир.); 9,30 (1Н, д., J - 8 Гц).

5

0

0 5 0 5

Ссылочный пример 6. 7fl- 2(2-Амн- нотиазол-4-ил)-2(Z)-(1-трет-бутокси- карбонил-1-метилэтоксиимино)ацетами- (3-оксобутирилоксиметил)-3-це- фем-4-карбонова кислота.

В 60 мл М,М-диметилформамида раствор ют 12 г 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2-(Z)-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино ) уксусной кислоты. К раствору добавл ют 5,86 г 1-оксибензотриазола и 7,5 г дициклогексилкарбодиимида , реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Отфильтровывают нерастворимое вещество, и фильтрат добавл ют к суспензии 11 г 7Д-амино- -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбоновой кислоты и 10 мл три- этиламина в 30 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Нерастворимое вещество удал ют фильтрованием, и к фильтрату добавл ют 1,3 л диэтилового эфира. После перемешивани эфирный слой удал ют, и остаток раствор ют в воде.Значение рН смеси довод т до рН 3-4 с помощью 1 н. раствора НС1 и экстрагируют 1 л метилэтилкетона. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и высушивают над безводным сульфатом магни . Затем растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток затвердевает при добавлении гексана. Полученный порошок собирают фильтрованием, чтобы получить 18,7 вышеуказанного соединени ,,

0 35 40 45

50

55

ИК-спектр } J,a1cc : 1780 172°/ 1660, 1530.

Спектр МР (dg-JIMCO)S1 : 1,42 (15Н, с.); 2,20 (ЗН, c.)t 3,4-3,7 (4Н, м.), 4,70 и 5,10 (2Н, АВ кв., J 14 Гц), 5,19 (1Н, д., J 4,5 Гц),-5,82 (1Н, д.д., J 4,5 и 8 Гц); 6,73 (1Н, с.); 7,19 (2Н, шир. с.) ; 9,29 (1Н, д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 7. 7ft- 2-(5- -трет-бутоксикарбониламино-1,2,4- -тиадиазол-3-ил)2(Z)-метоксиимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил )-3-цефем-4-карбонова кислота.

К 4 мл дихлорметана добавл ют 302 мг 2-(5-трет-бутоксикарбонилами- но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Е)-меток- сииминоуксусной кислоты, после чего добавл ют 208 мг п тихлористого фос

фора. Смечч перрмешинают при лед ном охлаждении в течение 15 мин. Затем выпаривают под пониженным давлением растворитель, и к остатку добавл ют гексан. Смесь выпаривают досуха под пониженным давтением, и остаток раствор ют в дихлорометане. Полученный раствор добавл ют к раствору 300 мг 7|3 -амин о-З- (3-ок со бутил оксиметил)-3- -цефем-4-карбоновой кислоты и 0,6 мл триэтиламина в 5 мл диметилацетамида, и смесь перемешивают при лед ном охлаждении в течение 30 мин. К реакционной смеси добавл ют раствор 1 г фосфорной кислоты в 10 мл воды, и полученную смесь экстрагируют метил- этилкетоном (10 мл). Экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Затем под пониженным давление выпаривают растворитель. Этилацетат добавл ют к остатку, и снова выпаривают растворитель,, получив 390 мг соединени .

ИК-спектр с : 2980, 2940, 1780, 1715, 1540, 1370, 1245, 1150, 1040, 855.

Спектр ЯМР (dg-ДМСО) : 1,56 (9Н, с.); 2,20 (ЗН, с.); 3,43 и 3,70 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,65 (2Н, с.), 4,00 (ЗН, с.); 4,80 и 5,12 (2Н, АВ кв., J 12 Гц); 5,18 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,88 (1Н, д.д., J 9 и 4,5 Гц), 9,63 (1Н, д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 8. 7В-Ј2-(5-Ами- н о-1,2,4-тиадиаз ол-3-ил)-2(Z)-этокси- иминоацетамидо -3-(3-оксобутирилокси- метил)-3-цефем-4-карбонова кислота.

В 200 мл дихлорометана суспендируют 11 г 7|3 амино-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты . К суспензии добавл ют 14 г бис-триметилсилилацетамида, и смесь перемешивают при комнатной температуре до полного растворени , затем охлаждают в лед ной бане. К этому раствору добавл ют 14 г 2-(5-амино- -1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2)--этокси- иминоацетилхлорида, и смесь перемешивают некоторое врем , в течение которого добавл ют 6 г диметилацетамида. Всю смесь перемешивали при лед ном охлаждении в течение 60 мин. Дихлоро- метан выпаривают, и остаток раствор ют в метилэтилкетоне. Раствор промывают водой и высушивают. Затем выпаривают растворитель и к остатку добавл ют диэтиловьй эфир, получив тонкий осадок, который собирают

10

15

20

5

0

5

0

5

0

5

фильтрованием, получив 12,5 г соединени .

ИК-спектр мврКС : 3300, 3000, 1780, 1720, 1620, 1520, 1410,1260, 1150, 1040.

Спектр ЯМР (аб-ДМСО)Ј: 1,25 (ЗН,

т., J 7 Гц); 2,18 (ЗН, с.)-, 3,41

и 3,63 (2Н, АВ кв., J 18 Гц);

3,62 (2Н, с.); 4,18 (2Н, кв. J

7 Гц); 4,76 и 5,06 (2Н, АВ кв.,

J 13 Гц); 5,14 (1Н, д., J 4,8 Гц) ;

5,82 (-1Н, д.д., J 8 и 4,8 Гц); 8,00

(2Н, шир.); 9,48 (1Н,.д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 9. 7А-Формамидо- -3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем- -4-карбонова кислота.

В 60 мл муравьиной кислоты раствор ют 3,2 г 7 -амино-3-(3-оксобутирил- оксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты , и раствор охлаждают до 0-5°С. К раствору по капл м добавл ют при перемешивании 20 мл уксусного ангидрида в течение 30 мин. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают под пониженным давлением остаток раствор ют в метилэтилкетоне . Раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри и высушивают над безводным сульфатом магни . Затем под пониженным давлением выпаривают растворитель , и к остатку добавл ют смесь диизопропилового эфира-гексана, чтобы осуществить затвердевание. Твердое вещество затем собирают фильтрованием , получив 3,1 г соединени в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр с : 3380, 1780, 1720, 1660, 1625, 1510.

Спектр ЯМР (d -ДМСО) и: 2,20 (ЗН, с.)-, 3,45 и 3,68 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,63 (2Н, с.); 4,79 и 5,09 (2Н, АВ кв., J 13 Гц) 5,11 (1Н, д., J 4.,5 Гц); 5,79 (1Н, д.д. J 4,5 и 8 Гц); 8,15 (1Н, тир.), 9,00 (1Н, д., J 8 Гц).

Ссылочный пример 10. 7Л-Ј2-(5-Хло- р о-2-хлор оацетамидотиа з ол-4-ил)-2(Z)- -метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобу- тирилоксиметил)-3-цефем-4-карбонова кислота.

К 50 мл дихлорометана добавл ют 2,39 г 2-(5-хлоро-2-хлороацетамидо- тиазол-4-ил) -2 (Z) -метот сииминоуксус- ной кислоты и при охлаждении от -5 до |

10

111544189

-8вС добавл ют 2,13 г п тихлористого фосфора, и смесь перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси добавл ют 150 мл (порци ми по 30 мл) гексана, отдел ют темный масл нистый осадок и промывают гексаном, чтобы получить соответствующий неочищенный хлорид. Раствор 2,06 г 7|}-амино 3 -(3-оксобутирилоксиметил)-З-цефем-4- -карбоновой кислоты в 15 мл тетрагид- рофурана добавл ют к раствору 2,06 г бикарбоната натри в 15 мл воды, к

полученной смеси добавл ют полученл .

ный выше хлорид, одновременно поддер- 15

жива внутри температуру 0-3°С. После этого смесь перемешивают при температуре , не превышающей 5°С, в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре еще в течение 1 ч. К реакционной 20 смеси добавл ют 50 .мл метилэтилкето- на, и смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Отдел ют органический слой, водный слой экстрагируют метилэтилкетоном. Органический слой и экстракт смешивают и высушивают над безводным сульфатом натри , Затем выпаривают растворитель под пониженным давлением, чтобы получить 2,94 г соединени в виде светло-оранжевого порошка.

Спектр ЯМР (СВСЦ + dg - ДМСО) Ј : 2,23 (ЗН, c.h 3,24-3,73 (2Н, м.); 3,50 (2Н, с.); 4,01 (ЗН, с.) 4,21 (2Н, с.), 4,91 и 5,18 (2Н, АВ кв., J 13 Гц); 5,05 1Н, д., J 4,5 Гц) 5,88 (1Н, д.д., J 4,5 и 9 ГцП 6,43 (2Н, шир.); 8,79 (1Н, д., J

9 ГЧ)

Ссылочный пример 11. (2-Ами- 40 но-5-хлоротиазол-4-ил,)-2(2)-метокси- иминоацетами,ц ( 3-оксобутирилоксиметил ) -З-цефем-4-карб онова кислота.

В смеси 13 мл воды и 13 мл тетра12

сушивают над безводным сульфатом на ри . Затем выпаривают растворитель, чтобы получить 2,28 г соединени .

Спектр ЖР (d6 - ДМСО + CDC1})Ј 2,21 (ЗН, с.); 3,3-3,75 (2Н, м.) 3,57 (2Н, с.); 3,90 (2Н, с.Г, 4,81 5,09 (2Н, АВ KB-., J 13 Гц); 5,07 (1Н, д., J - 5 Гц)- 5,77 (1Н, д.д., J 5 и 9 Гц); 7,10 (2Н, шир.)} 9,46 (1Н,.д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 12. 7Я- Ј2-(2-Ам но-5-хлоротиазол-4-ил)-2)-этокси- иминоацетамидоГ -3-( 3-оксобутирилоксиметил )-3-цефем-4-карбонова кисло

Исход из 2(5-хлоро-2-хлоро- ацетамидотиазол-4-ил)-2)-этоксиим ноуксусной кислоты получают соедин ние по способу ссылочных примеров 10 и 11.

3300, 177

см

-1

,„,л Квг

ИК-спектр ,KC

1700, 1620, 1530.

Спектр ЯМР (ё6-ДМСО) 0 : 1,27 (ЗН т., J 7 Гц); 2,20 (ЗН, с.); 3,325 3,8 (2Н, м); 3,62 (2Н, с.) ; 4,17 (2Н, кв., J 7 Гц)-, 4,83 и 5,09 (2Н, АВ кв., J 12 Гц), 5,13 (1Н, д., J 5 Гц)} 5,81 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц)Ј 6,63 (1Н, шир.с.);

30 7,24 (2Н, шир. c.)j9,50 (1H, д., J 8 Гц).

Пример 1. If) 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2)-метоксииминоаце- тамидо -3- Ј(пиразоло(1,5-а)пириди35 ний-3-ил)метил -3-цефем 4-карбокси- лат

Шп

1Q

N-4,

CXCONH

4

ОСИ-}

0J-N

s

CHaN

сосГ

-N

В 30 мл смеси 1:1 ацетонитрила и

гидрофурана раствор ют 2,94 г 45 В°ДЫ раствор ют 2,0 г (2-ами- (5-хлоро-2-хлороацетамродотиазол-4- -ил)-2 )-метоксииминоацетамидо -3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбоновой кислоты. К смеси добавл ют 1,15 г N-метилдитиокарбамата натри в виде трех порций при перемешивании , при комнатной температуре, в течение Зч. Этилацетат добавл ют к реакционной смеси, этилацетатный слой отдел ют и удал ют. Водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют 200 мл метил- этилкетона. Экстракт промывают водным раствором хлористого натри и вы50

55

нотиазол-4-ил)-2(г)-метоксйимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,0 г пиразоле/1,5-а/пиридина и 2,0 г йодистого кали , смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают 30 мл этилацетата и подвергают хроматографии на колонке силикагел , использу смесь ацетонитрила и воды (4:1.) в качестве элюента. Собирают элюиро- ваниые фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют под пони12

0

сушивают над безводным сульфатом натри . Затем выпаривают растворитель, чтобы получить 2,28 г соединени .

Спектр ЖР (d6 - ДМСО + CDC1})Ј : 2,21 (ЗН, с.); 3,3-3,75 (2Н, м.) 3,57 (2Н, с.); 3,90 (2Н, с.Г, 4,81 и 5,09 (2Н, АВ KB-., J 13 Гц); 5,07 (1Н, д., J - 5 Гц)- 5,77 (1Н, д.д., J 5 и 9 Гц); 7,10 (2Н, шир.)} 9,46 (1Н,.д., J 9 Гц).

Ссылочный пример 12. 7Я- Ј2-(2-Ами- но-5-хлоротиазол-4-ил)-2)-этокси- иминоацетамидоГ -3-( 3-оксобутирилоксиметил )-3-цефем-4-карбонова кислота.

Исход из 2(5-хлоро-2-хлоро- ацетамидотиазол-4-ил)-2)-этоксиими- ноуксусной кислоты получают соединение по способу ссылочных примеров 10 и 11.

3300, 1770,

см

-1

,„,л Квг

ИК-спектр ,KC

1700, 1620, 1530.

Спектр ЯМР (ё6-ДМСО) 0 : 1,27 (ЗН, т., J 7 Гц); 2,20 (ЗН, с.); 3,35 3,8 (2Н, м); 3,62 (2Н, с.) ; 4,17 (2Н, кв., J 7 Гц)-, 4,83 и 5,09 (2Н, АВ кв., J 12 Гц), 5,13 (1Н, д., J 5 Гц)} 5,81 (1Н, д.д., J 5 и 8 Гц)Ј 6,63 (1Н, шир.с.);

0 7,24 (2Н, шир. c.)j9,50 (1H, д., J 8 Гц).

Пример 1. If) 2-(2-Амино- тиазол-4-ил)-2)-метоксииминоаце- тамидо -3- Ј(пиразоло(1,5-а)пириди5 ний-3-ил)метил -3-цефем 4-карбокси- лат

п

1Q

N-4,

CXCONH

4

ОСИ-}

0J-N

s

CHaN

сосГ

-NВ 30 мл смеси 1:1 ацетонитрила и

Ы раствор ют 2,0 г (2-амиВ°ДЫ раствор ют 2,0 г (2-ами

нотиазол-4-ил)-2(г)-метоксйимино- ацетамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил )-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,0 г пиразоле/1,5-а/пиридина и 2,0 г йодистого кали , смесь перемешивают при 70°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют под пониженным давлением. Остаток промывают 30 мл этилацетата и подвергают хроматографии на колонке силикагел , использу смесь ацетонитрила и воды (4:1.) в качестве элюента. Собирают элюиро- ваниые фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют под пони10

женным давлением. Полученный осадок хроматографируют на колонке XAD-2, использу 20%-ный водный этанол в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, смешивают и концентрируют пол пониженным давлением, а остаток лиофилизируют, чтобы получить 0,11 г соединени . Выход 5%.

Найдено, %: С 41,23{ Н 4,25, N 16,38.

C1{H,9NT05S г-11/2 НаО

Рассчитано, %: С 41,17; Н 4,94; N 16,00.

ИК-спектр -3 : 1775, 1675, 5 1620, 1530.

Спектр ЯМР (dg-ДМСО) 8 : 3,80 (ЗН, с.)- 5,05 (1Н, д., J 4,3 Гц)-, 5,07 и 5,35 (2Н, АВ кв., J 13 Гц;; 5,68 (1Н, д.д., J 4,5 и 8 Гц)-, 6,67 (1Н, 20 N u 51 с.); 7,14 (2Н, шир.с.); 7,5-8,2 (ЗН,г н N О Я 13/2 Н О

M.)J 8,12-8,34 (1Н, м.); 8,58-8,71С23Н2, N, Н20

Спектр ЯМР (d -ДМСО)§ т., J 7 Гц); 4,11 (2Н, 7 Гц); 5,05 (1Н, д., J 4,90 и 5,12 (2Н, АВ кв., 5 5,52-5,76 (1Н, м.); 6,72 7,14 (2Н, шир.с.); 7,58-8 M.)J 8,12-8,30 (1Н, м.); (1Н, м.)1, 8,8-8,98 (1Н, м ( 1Н, д., J 8 Гц).

Пример 3. 7/3- 2тиазол-4-ил-2 (г)-аллилокс тамидо -3- (пиразоле/1,5-3-ил )метшГ}-3-цефем-4-ка

Соединение (VIl6 (R3

ГИЧ 1

А& N N Выход 5%.

Найдено, %: С 42,29; Н

ОН, м.), 8,77-8,95 (1Н, м.); 9,47 (1Н, д., J 8 Гц).

7А- 2-(2-Аминотиазол-4-ил)-2(Z)- -(замещенный оксиимино)ацетамидо -3- -(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4- -карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединени ми таким образом, как описано в примере 1, чтобы получить соединени (примеры 2-4), которые имеют следующую общую формулу

Рассчитано, %: С 42,06 N 14,93.

25ИК-спектр сТкс :

1630, 1615, 1525, 1020.

Спектр ЯМР (16-ДМСО) d (2Н,м.) 5,02 (1Н, д., J 5,24 (2Н, шир.с.), 5,38 (

30 5,63 (1Н, д.д., J 4,8 и 5,76-6,20 (1Н, м.); 6,84 7,14 (1Н, шир.с.); 7,5-8, 8,1-8,28 (1Н, м.); 8,58-8 8,8-8,9 (1Н, м.); 9,48 (1

ш

35

-IY

II

N

8 Гц).

Пример 4. 7А-Ј2-(2-Аминоти I f ©a3on-4-Hn)-(Z)(2 Topo3TOKCHHMHHo)

(VII ) ацетамидо -3-Цпиразоло/1,5-а/пириди- J,p,p Qний-3-ил)метилЗ-3-цефем-4-карбоксилат

OR,

г)метил.-3-цефем-4-карбоксилат Соединение - (VII1) (R -CH.CH.F,

Спектр ЯМР (d -ДМСО)§ : 1,24 (ЗН, т., J 7 Гц); 4,11 (2Н, кв. J 7 Гц); 5,05 (1Н, д., J 4,5 Гц); 4,90 и 5,12 (2Н, АВ кв., J 13 Гц)- 5,52-5,76 (1Н, м.); 6,72 (1Н, с.)1, 7,14 (2Н, шир.с.); 7,58-8,00 (ЗН, M.)J 8,12-8,30 (1Н, м.); 8,54-8,73 (1Н, м.)1, 8,8-8,98 (1Н, м.); 9,40 (1Н, д., J 8 Гц).

Пример 3. (2-Амино- тиазол-4-ил-2(г)-аллилоксииминоаце- тамидо -3- (пиразоле/1,5а/пиридинйй- -3-ил)метшГ}-3-цефем-4-карбоксилат.

Соединение (VIl6 (R3 СНгСН СН2;

N u 51 г н N О Я 13/2 Н О

ГИЧ 1

А& N N Выход 5%.

51 г н N О Я 13/2 Н О

Найдено, %: С 42,29; Н 5,24,

С23Н2, N, Н20

Рассчитано, %: С 42,06; Н 5,22; N 14,93.

ИК-спектр сТкс : 1770, 1670,

1630, 1615, 1525, 1020.

Спектр ЯМР (16-ДМСО) d : 4,46-4,68 (2Н,м.) 5,02 (1Н, д., J 4,5 Гц), 5,24 (2Н, шир.с.), 5,38 (2Н, шир.с.),

5,63 (1Н, д.д., J 4,8 и 8 Гц) 5,76-6,20 (1Н, м.); 6,84 (1Н, с.); 7,14 (1Н, шир.с.); 7,5-8,0 (ЗН,м.), 8,1-8,28 (1Н, м.); 8,58-8,70 (1Н, м.)-, 8,8-8,9 (1Н, м.); 9,48 (1Н, д., J

8 Гц).

тамидо -3-Цпиразоло/1,5-а/пириди- -3-ил)метилЗ-3-цефем-4-карбоксилат

Пример 2. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(г)-этоксииминоацетами- до -З-рпиразоло/1 ,5-а/пиридиний-З- -ил)метил -З-цефем-4-карб оксилат

Соединение (VII1) (R 3 ,

А®

ПО)

;§

Выход 2%.

Найдено, %: С 43,21; Н 5,26; 16,09.

C22H2)N705S2 9/2 H20

Рассчитано, %: С 43,42J, H 4,97; 16,11.

v «Вг

ИК-спектр S 15, 1525.

макс

см : 1765, 1670,

/у

т4-й

Выход 3,5%.

Найдено, %: С 42,50- Н 4,66, N 15,73

caiH20N7° siF- 4H20

Рассчитано, %: С 42,78; Н 4,57;

N 15 87ИК-спектр м8акс 1760,1665, 1610, 1530, 1360.

55Спектр ЯМР (d6 - ДМСО) S1 : 4,04 ,23 (1Н, м.); 4,25-4,53 (2Н, м0); 4,80-5,00 (1Н, м.); 5,03 (1Н, д.-, J 4,5 Гц)-, 5,65 (1Н, д.д., J 4,5 и 8 Гц); 6,70 (1Н, с.); 7,14-7,40 .2Н,

15

шир.с.); 7,50-8,0 (м., JH)i 8,1-8,30 (1Н, м.); 8,50-9,0 (2Н5 м.); У,50 (1Н, д., J 8 Гц).

Пример 5. 7|3-Г.2-Ч2--Амино-- тиазол-4-ил)-2(Z)-метоксиимино- ацетамидоД-3- Ј(7-метилпиразоло/1, 5-а/ пиридиний-3-ил)метшГ --3--цефем-4 -Карбоксилат

Соединение (VIl) (R 3 СН,

& , N-W }

®

В 30 мл сйеси ацетонитрила воды (1:1) раствор ют 2 г -(2-аминотиазол-4-ил)2(Z)-меток- сииминоацетамидо |-3 (.З оксобутчрил- оксиметил)3-цефем 4-карбоновой кислоты , 2 г 7-метилпиразоло/1,5-а/пи- ридина и 2 г йодистого кали , смесь перемешивают при 60-70 С в течение 2ч. После охлаждени смесь подвер154418916

-(З-оксобутирилоксиметил -З-цефем- -4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединени ми таким образом, каж описано в примере 5, чтобы получить соединени (УН) (примеры 6-9 и 6) ,

Пример 6 о (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоаце- JQ тамидо -3- (7-метилпиразоло/1,5-а/п ридиний 3-ил)метшГ -3 цефем-4- -карбоксилат

15 А1

Соединение (VIIr) (R ъ , $ .

N-N

} Выход 2,3%,

20

Найдено,%: С 44,54; Н 4,83- N 15,52.

C13Hi3N70FSa. 9/2 Н20

Рассчитано, %: С 44,37-, Н 5,18 ; N 15,75.

ИК-спектр

тают хроматографии на колонке сили- 25 1665 1610 1525 кагел , использу в качестве элюен- та последовательно ацетон и смесь ацетона и воды. Смешивают фракции,, содержащие целевое соединение, концентрируют под пониженным давлением. Остаточный водный раствор хромато- графирутот на колонке гел GEL CHP20P (150-300 меш по шкале сит; производимый фирмой Мицубиси Кемикал Индастриз, Япони ), использу в ка Кбс -( Mate CM

1770,

30

Спектр ЯМР () S : 1,27 (ЗН, т., J 7 Гц)-, 2,52 (ЗН, с.); 3,04 и 3,48 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 4,23 (2Н, АВ кв., J 7 Гц); 5,25 (1Н, д., J 4,5 Гц), 5,62 (2Н, шир.с.); 5,82 (1Н, д., J 4,5 Гц); 6,87 (1Н, с.), 7,02 (1Н, д., J 3 Гц); 7,3-7,52 (1Н, м.); 7,74- 7,96 (1К, м.); 8,40 (1Н, д., J

чёстве элюента водный этанол. Смеши- 35 4 Гц); 9,04 (1Н, д., J 7 Гц).

вают фракции, элюированные водным эта- Пример 7. (2-Амино

нолом (80:20), концентрируют их под

тиазол-4-ил,) -2 CZ) -метоксиимино- ацетамидо -3- (2-метилпиразоло/1,5пиридиний-3-ил )метил -З-цефем-4- -карбоксилат

пониженным давлением. Остаток лиофи- лизируют, получив 0,11 г соединени . Выход 4%.

Найдено, %: С 45,10, Н 3,93; N 16,43.

, NT05S2- ЗНгО

Рассчитано, %: С 45,43; Н ,68; N 16,86.

ИК-спектр 1770, 1680,

MOt 5CC

1610, 1530.

Спектр ЯМР (DaO)& : 2,52 (ЗН, с.); 3,01 и 3,47 (2Н, АВ кв., J 13 Гц)1, 3,96 (ЗН, с.); 5,24 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,62 (2Н, шир. с.); 5,81 (1Н, д., J 4,5 Гц); 6,81 (1Н, с.); 6,99 (1Н, д., J 3,5 Гц); 7,3-7,54 (1Н, м,); 7,82 (1Н, шир„с.;,- 8,40 (1Н, д., J 3,5 Гц); 9„05 (1Н, ц.,

J 8 Гц;.

7|}-Г2-(2 Аминотиазол 4-ил)-2(.г)40

тиазол-4-ил,) -2 CZ) -метоксиимино- ацетамидо -3- (2-метилпиразоло/1,5 пиридиний-3-ил)метил -З-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VII) (R 3 -СН%,

сн,

45

A® -N

э

СН ък°%

50

55

Найдено,%: С 44,11; Н 4,07; N 16,22.

С2гН1( N705Si-4H10

Рассчитано,%: С 44,07; Н 4,87; N 16,35.

ИК-спектр Ллакс см : 1760, 1660, 1610, 1535.

Спектр ЯМР () : 2,71 (-ЗН, с.); 2,87 и 3,41 (2Н, АВ кв., J

(замещенный оксиимино)-ацетамидо -3- is Гц); 3,96 (ЗН, с.),; 5,20 (1Н,

/

54418916

Пример 6 о (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(Z)-этоксииминоаце- JQ тамидо -3- (7-метилпиразоло/1,5-а/пи- ридиний 3-ил)метшГ -3 цефем-4- -карбоксилат

А1

Соединение (VIIr) (R ъ , $ .

N-N

} Выход 2,3%,

Найдено,%: С 44,54; Н 4,83- N 15,52.

C13Hi3N70FSa. 9/2 Н20

Рассчитано, %: С 44,37-, Н 5,18 ; N 15,75.

5

Кбс -( Mate CM

1770,

Пример 7. (2-Амино

тиазол-4-ил,) -2 CZ) -метоксиимино- ацетамидо -3- (2-метилпиразоло/1,5а/ пиридиний-3-ил)метил -З-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VII) (R 3 -СН%,

сн,

45

A® -N

э

СН ък°%

Найдено,%: С 44,11; Н 4,07; N 16,22.

С2гН1( N705Si-4H10

Рассчитано,%: С 44,07; Н 4,87; N 16,35.

ИК-спектр Ллакс см : 1760, 1660, 1610, 1535.

Спектр ЯМР () : 2,71 (-ЗН, с.); 2,87 и 3,41 (2Н, АВ кв., J

is Гц); 3,96 (ЗН, с.),; 5,20 (1Н,

д., J 5 Гц)-, 5,55-5,74 (2Н, м.); 5,80 (1Н, д., J 5 Гц) 6,88 (1Н, с.), 6,98 (1Н, с.); 7,40-7,66 (1Н, м.) 7,68-8,08 (2Н, м.Г, 9,19 (1Н, д., J 7 Гц).

Пример 8. (2-Амино- тиазол-4-ил)- 2 (Z) -метоксииминоацета- (6,8-диметилпиразоло/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (Vlf) (R3 -СН, , А(

0

сн&

-NH

аъ

лВыход 5%.

Найдено,%: С 45,44; Н 4,16; N 16,05.

С2,Н13Ы7058г. 7/2 Н20

Н 5,00;

Рассчитано,%: С 45,69; N 16,22.

ИК-спектр -5макс : 1775 167° 1615, 1530.

Спектр ЯМР (DaO)S : 2,46 (ЗН, с.); 2,58 (ЗН, с.); 3,06 и 3,47 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,98 (ЗН, с.); 5,22 (1Н, д., J 4,5 Гц)} 5,59 (2Н, с.)1, 5,79 (1Н, д., J 4,5 6,87 ОН, с.); 7,12 ОН, д., J 4 Гц); 7,53 (1Н, шир.с.)-; 8,36 (1Н, д., J 4 Гц); 8,82 (1Н, шир.с.)

Прим е р 9. 7p-f2-(2-AMHHo- тиазол-4-ил)-2(Z)-(2-метоксиэтокси20

25

OR,

(VI

Пример 10. (5-Амин -1,2,4-тиадиазол-3-ш -2 (.Z) -метокс аминоацетамидс -3- f (пиразоле/1 ,5-а ридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VIII7 )(R з -СН3,

30

А®

fY)

sM

Выход 1%,

Найдено, %: С 41,90; Н 4,61; N 19,48.

35

C20H 8N80FSz-7/2 Н40

имино)-ацетамидо |-3- (7-метилпиразо-Рассчитано, %: С 41,59, Н 4,36,

ло/1,5-а/пиридиний-3-ил)метил -3-N 19,40

-цефем-4-карбоксилат

„v) «вг .

ИК-спектр макс см 1620, 1520.

да

.J Т S . 4U. Л.

Соединение (Vlf) (R 3 -CH2CH2OCH3,

CH,

40

A©

N-iJl- -Выход 1,2%.

Найдено, %: С 44,12; Н 5,00; N 15,16.

C24H1S-NT°6S1 9/2 Hi° Рассчитано, %: С 44,17; И 5,25;

N 15,02.

МО( . 1770, 1670

р и м е р 11. 7р-Ј2-(.5-Амино- -1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z)-этокси- иминоацетамидоГ|-3-С (пиразоле/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- 45 -карбоксилат

Соединение (.VIIl ) (R э СгН5,

д©

N

)

Выход 4%.

кв

см

1770,

ИК-спектр М01КС 1670, 1620, 1530.

Спектр ЯМР ( 6 : 2,54 (ЗН, с.), 2,99 и 3,46 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 3,31 (ЗН, с.); 3,65-3,83 (2Н, м.),- 4,24-4,46 (2Н, м.); 5,24 ОН, д., J 5 Гц); 5,54-5,74 (2Н, м.), 5,81 (1Н, д., J 5 Гц); 6,89 ОН, с.); 7,01 ОН, д., J 4 Гц);

0

5

7,31-7,5 (1Н, м.); 7,83 (1Н, шир.с.), 8,39 (1Н, д., J 4 Гц); 9,06 (1Н, д., J 7 Гц).

(5-Амино-1,2,4-тиaдиaзoл- -3-ил)-2(Z)-(зaмeщeнный оксиимино)аце- тамидо -3-(3-оксобутирилоксиметил)- -З-цефем-4-карбоновую кислоту контактируют с различными пиразольными соединени ми таким же образом, как описано в примере 5, чтобы получить соединени примеров 10-12 общей формулы:

Н t

N-АрхСОШ-,

соое

0

OR,

(VIII )

Пример 10. (5-Амино- -1,2,4-тиадиазол-3-ш -2 (.Z) -метокси- аминоацетамидс -3- f (пиразоле/1 ,5-а/пи- ридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (VIII7 )(R з -СН3,

А®

fY)

sM

Выход 1%,

Найдено, %: С 41,90; Н 4,61; N 19,48.

35

C20H 8N80FSz-7/2 Н40

Рассчитано, %: С 41,5

„v) «вг .

ИК-спектр макс см 1620, 1520.

МО( . 1770, 1670,

р и м е р 11. 7р-Ј2-(.5-Амино- -1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z)-этокси- иминоацетамидоГ|-3-С (пиразоле/1,5-а/ пиридиний-3-ил)метил -3-цефем-4- -карбоксилат

Соединение (.VIIl ) (R э СгН5,

д©

N

)

Выход 4%.

5

Найдено,%: С 42,36-, Н 4,64; N 18,20.

C2iHMN805S2- 4НгО

Рассчитано,; N 18,66.

ИК-спектр 1610, 1510.

С 41,99i H 4,70;

1770, 1670,

J --

/иакс см

Найдено, %: С 38,57; Н 5,60; N 17,35.

C HaoNeOySi-THaP

Рассчитано, %: С 38,52, Н 5,23, N 17,12.

лК8г .-1

V,

1765, 176

ИК-спектр макс см 1670, 1610, 1520.

Спектр ЯМР (D40)S -. 2,54 (ЗН, с.)1, 3,05 и 3,48 (2Н, АВ кв., J - 18 Гц); 4,06 (ЗН, с.); 5,05 (1Н, д., J 4,5 Гц)& 5,60 (2Н, с.); 5,86 (1Н, д., J 4,5 Гц); 6,94-7, (1Н, м.); 7,28-7,52 (1Н, м.)-, 7,74 7,92 (1Н, м.); 8,29-8,44 (1Н, м.)-, 8,9-9,12 (Ш, м.).

Пример 13. 7/3 Формамидо - -3- Ч пиразоле/ 1,5-а/пиридиний-З- ил)метшГ|-3 цефем-4-карбоксилат

онсш

снг

СОО0

N-N ©

7А-Формамидо-3-(3-оксобутирилоксиметил )-З-цефем-4-карбоновую кислоту и пиразоле/1,5- -а/пиридин контактируют таким же образом, как описано в примере 5, чтобы получить вышеприведенное соединение. Выход 10%.

Найдено, /,: С 39,50; Н 5,46; N 11,61.

C(6HHN404S- 7НгО Рассчитано,%: С 39,64; Н 5,83; N 11,56.

5

В 10 мл метанола суспендируют 1,0 г 7/}-формамидо-3- Чпиразоло- -/1,5-а/пиридиний 3-ил)меткгГ)-3-це- 5 фем-4-карбоксилата, суспензию охлаждают ниже 5 С. К суспензии добавл ют по капл м 1,0 мл концентрированной сол ной кислоты при перемешивании , смесь перемешивают при 0 этой же температуре в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч„ Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавл ют 10 мл воды. Получен- 5 ный раствор подвергают хроматографии на колонке гел GEL CHP20P (150- 300 меш по шкале сит, производимый фирмой Мицубиси Кемикап Индастриз ). Смешивают фракции, элюированные вод- о ным этанолом, и концентрируют их под пониженным давлением. Остаток лиофилизируют, чтобы получить 0,25 г вышеуказанного соединени в виде порошка. Выход 30%. 5 Найдено,%: С 45,23; Н 4,21; N 13,17.

С,5Н,4М4Оу НС1- 2НгО Рассчитано,%: С 44,72; Н 4,75; К 13,91.

ИК-спектр 3 макс 1775 (плечо ), 1760, 1630 (.плечо), 1610, 1505.

Спектр ЯМР (,) 0 : 3,13 и 3,51 (2Н, АВ кв., Л 17 Гц), 5,02 (1Н, д.,-J - 4,5 Гц); 5,19 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,Ь7 (2Н, шир. с„); 7,21 (1Н, д., J 3 Гц), 7,52-8,30 (ЗН, M.)i 8,4У (1Н, д., J 3 Гц); 9,17 (1Н, д., J 7 Гц).

N

Выход 5%

Найдено,%: С 43,15; Н 4,36;

N 16,10.

Ci2H20N705S2Cl-5/2 НгО Рассчитано,%: С 43,53; Н 4,15;

N 16,15

ИК-спектр макс 1765,1670 1620, 1530, 1510.

Спектр ЯМР (d6 - ДМСО)8 : 1,28 (ЗН, т., J 7 Гц), 3,06 и 3,47 (2Н, АВ кв., J 18 Гц) ; 4,26 (2Н, кв., J 7 Гц); 5,24 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,67 (2Н, шир.с.;; 5,85 (1Н, д., J 4,5 Гц); 7,18 (1Н, д.,, J 4 Гц){ 7,48-8,24 (ЗН, м.), 8,49

ОН, д., J J 7 Гц). Прим

4 Гц), 9,18 (1Н, д.,

ер 16. (2-Амино- тиазол-4-ил)-2(2)-метоксииминоаце- тамидсГ|-3- (1-оксипиразоло/1,5-а/пи ридиний-3-ил)метил -3-цефем-4-карбо силат

А®

Соединение

)Н

(VII1) (R- -СН

3

Выход 5%.

Найдено, 14,34.

С 38,24; Н 5,37;

,4N,06S2- 15/2 Н20

Рассчитано,%: С 41,90; Н 16,29.

4,02;

-1

0

5

0

ИК-спектр V „окс см : 3390,1763, 1665, 1610, 1530, 1510, 1017.

Спектр ЯМР (DgO)$ : 3,23 и 3,64 (2Н, АВ кв., J 18 Гц), 4,12 (ЗН, с.) 5,37 (1Н, д., J 4,5 Гц) 5,81 (2Н, шир.с.) 6,00 (1Н, д., J 4,5 Гц); 7,34 (1Н, д., J 3 Гц); 7,63-8,39 (ЗН, м.); 8,63 (1Н, д., J 3 Гц); 9,31 (1Н, д., J 7 Гц)..

Пример 18. Мононатриева соль эфира 7А- 2-(2-аминотиазол-4-ил)- -2(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но) ацетамидо -3- (пиразоле/1 ,5-а/-пи- ридиний-3-ил) метил}-З-цефем-4-карбо- новой кислоты.

Соединение (VIl ) (R j

-C(CH3)2COONa,

/

-N-:

4

)

В 40 мл смеси ацетонитрила и воды (1:1) раствор ют 3,8 г 7Й- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2(2)-(1-трет-буток- сикарбонил-1-метилэтоксиимино)ацета- мидоЗ-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- -цефем-4-карбоновой кислоты, 3,8 г пиразоло/1,5-а/пиридина и 3,7 йодистого кали , смесь перемешивают при 60-70°С в течение 2ч. После охлаждени смесь подвергают хроматографии

на колонке силикагел , использу в качестве элюента последовательно ацетон и водный ацетон. Смешивают элюированные ацетоном-водой (80:20 до 70:30) фракции и концентрируют до 10 мл при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке гел (GEL СНР20Р, 150-300 меш по шкале сит, фирмы Мицубиси Кеми- кал Индастриз ) , использу в качестве элюента последовательно воду и водный этанол. Смешивают фракции, элюированные водой и этанолом (60:40), концентрируют под пониженным давлением и лиофилизируют. Полученный порошок раствор ют в 1 мл трифторук- сусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают под пониженным давлением, к остатку добавл ют воду. К смеси добавл ют карбонат натри , полученный раствор подвергают хроматографии на колонке гел (MCI GEL), использу в качестве элюента последовательно воду и водный этанол Смешивают фракции, содержащие целевое соединение, и концентрируют под пониженным давлением. Остаток лиофилизируют , чтобы получить 0,03 г соединени . Выход 3%.

Найдено, %: С 40,43; Н 4,81-, N 13,46.

C24H22N707S Na 6H20

Рассчитано,%: С 40,28; Н 4,79, 3,70.

ИК-спектр кс : 1775, 1665 (плечо), 1610, 1540.

Спектр ЯМР (D4OJЈ : 1,47 (6Н, , с.); 3,06 и 3,52 (2Н, АВ кв., J 18 Гц); 5,25 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,66 (2Н, шир.с.); 5,84 (1Н, д., J 4,5 Гц); 7,16-7,28 (1Н, м.); 7,54- 7,76 (1Н, м.); 7,80-8,20 (2Н„ м„): 8,4-8,68 (1Н, м„); 9,08-9,26 (1Н, м.) .

Пример 19. Мононатриева соль эфира 7ft- 2-(2-аминотиазол-4- -ил)-2(2)метоксииминоацетамндо1- -3- Х7-карбоксипиразоло/1,5-а/пири- диний-3-ил)метилЗ 3-цефем-4-карбоно- вой кислотык

Соединение (VII ) (R СН,, А®

Г

ГТСООКа),

-N-N Ф

(2-Аминотиазол-4-ил)--2(2) -метоксииминоацетамидо -3-(3-оксобутилоксиметил )--3-цефем-4-карбоновую кислоту и 7-карбоксипиразоло/1,5-а/пи- ридин контактируют таким же способом, как описано в примере 5, с добавкой бикарбоната натри , чтобы получить вышеприведенное соединение. Выход 3%.

Найдено, %: С 40,88; Н 4,43; N 14,67. C12HieN707SzNa 4HzO

Рассчитано,,: С 40,55; Н 4,02; N 15,05.

ИК-спектр IfJtt CM( : 176° 161° 1530. 5Спектр ЯМР (U40)8 : 3,60 (2Н,

шир.Со), 4,01 (ЗН,с.), 5,26 (1Н, д., J 4,5 Гц); 5,6-5,9 (2Н, м.;; 6,94- 7,05 ОН, м.); 7,48-7,68 (1Н, м.)- 7,85-8,00 (1Н, м.) 8,50 (1Н, д., 0 J 6 Гц); 9,16 (1Н, д., J 8 Гц).

Пример 20. 5 г 7ft- 2-(2-ами- нoтиaзoл-4-ил)-2(Z)-мeтoкcииминoaцe- тамидоJ-3- (пиразоло/1,5-а/пириди- S ний-3-ил)метил -З-цефем-4-карбоксила- та раствор ют при перемешивании в 50 мл физиологического солевого раствора , чтобы получить композицию дл инъекции.

Сравнительные показатели мини- 0 мальной ингибирующей концентрации (МИК) следующие.

Соединени , получаемые по предлагаемому способу, показывают зна- 5 чительно более сильную противомикроб- ную активность (МИК, выраженную в мкг/мл) против, например, С. diphthe- riae Front, по сравнению с цефтази- димом, имеющим аналогичную химичес- 0 кую структурную формулу.

Показатели сравнительного испытани показаны в таблице.

Таким образом, в химической структурной формуле цефтазидима 7 положение 5 замещено ацильной группой, котора вл етс такой же, как группа, служаща дл замещени предлагаемых соединений . Кроме того, заместителем в 3 положении служит группа четвер- 0 тичного аммони , вл юща с той же самой, что замещающа группа целевых предлагаемых соединений.

Данные о токсичности.

Соединени общей формулы (I) в- 5 л ютс антибиотиками ft -лактамного типа. В рассматриваемой области широко известно, что антибиотики типа -лактама обладают совершенно низкими токсичност ми, следовательно, целе

вые предлагаемые соединени неизбежно обладают совсем низкими показател ми токсичности.

Соединени общей формулы (I) можн вводить орально или неорально путем инъекций, капсул, таблеток или гранул аналогично известным препаратам пенициллина и цефалоспорина. Дозировка составл ет 0,5-80 мг/день, предпочтительно 1-20 мг/день, в виде 3-4 доз в расчете на 1 кг массы тела человека и животного, зараженных указанными выше патогенными бактери ми . Примерами носителей дл препаратов дл инъекций вл ютс дистиллированна вода или физиологический солевой раствор. При использовании в виде капсул, порошка, гранул или таблеток соединение общей формулы (I) смешивают с известными фармацевтически допустимыми наполнител ми (например, с крахмалом, с мальтозой, с сахарозой, с карбонатом кальци или фосфатом кальци ), со св зывающи ми веществами (например, с крахмалом с аравийской камедью, с карбоксиме- тилцеллюлозой, с оксипропилцеллюло- зой или с кристаллической целлюлозой ) , со смазочными веществами (например , со стеаратом магни или с тальком) и с дезинтеграторами (например , с карбоксиметилкальцием или с тальком.

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I), получают известным способом. Обычно композицию получают путем смешивани по меньшей мере одного из соединений (I) или их солей}или их сложных эфиров с вышеуказанными носител ми или наполнител ми . Отношение количеств соединени (I) ко всей композиции обычно составл ет 5-100% (мае./мае.), предпочтительно 20-100% (мае./мае.) в твердой композиции, в такой, какую используют дл капсул, таблеток и гранул, и 5-30% (мае./мае.) в жидкой композиции , в такой, какую используют в качестве инъекции и т.д.

Соединение (I) или его физиологически или фармацевтически допустимую соль или сложный эфир предпочтительно ввод т в виде инъекции, например, дл борьбы с инфекци ми мочеполовых путей, вызванных Escherichia coli. В этом случае величина дозировки составл ет в пределах 1-20 мг/кг в виде 3-4 отдельных доз в расчете на 1 кг

массы тела взрослого человека. Препарат дл инъекции легко получить путем растворени или суспендировани соединени (Ц его соли или сложного эфира в физиологическом солевом растворе .

Таким образом, предлагаемым способом получают соединени общей формулы (Ц обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных цефалоспорина общей формулы

Я

KRi 1 i sJ-CHfA-:

u боое ©

где R. - водород, С -С -алкил или

гидроксил , R - водород, С1-С4 алкил или

карбоксил в 7 положении или

6,8-ди-С,-С -алкил; R-3 - водород, формил или радикал

ВДЛх

JJLc-c1 II I

N О

где X - азот или группа ., где

R - водород или хлор; R - С -Сф-алкил, 2-фтор-С -С4-ал- кил, аллил, С -С -алкок- си-С -С -алкил или 1-карбок-. си-1-метил-Сi-С -алкил, или их физиологически или фармакологически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы

н

ЯзЫ1

Ч:

s

CHaR6

соон

где 1Ц

имеет указанные значени , причем амино- или карбоксильна группа могут быть защищены ,

R6 - ацилоксигруппа, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Д

р

$-&

где R и R имеют указанные значени , причем карбоксильна группа может быть защищена,

или его солью и при необходимости уд л ют защитную группу, получают целевой продукт в свободном виде или в виде физиологически или фармакологически приемлемой соли ,

Приоритет по признакам:

07.06.84 при Rf - водород, С -Сд-алкил или гидроксшц R2 - водород , 0,-Сц-алкил или карбоксил в 7 положении, или 6,8-ди-С,, -С -алкил; R $ - радикал

Цефтазидим представл ет собой антибиотик,

имеющий следующую структурную формулу

HoN

,N lj

-С

-И N

CONH

- O-C-COOH

CH

H2N

VXX

X-lLc-C- 1 и и

N О 4OR

где К азот или группа CRg-, где Rg-- водород или хлор, R4 - кил, 2-фтор-С(-С4.-алкил, аллил, .-алкокси-С -Сф-алкил или 1- -карбокси-1-метил-С(-С -алкил.

01.04.85 при R, - водород, С -Сф-алкил или гидроксил, R,j - водород , Cf-Сф-алкил или карбоксил в 7 положении или 6,8-ди-С -С -алкил, RJ - водород, или формил.

coo