ES2937665T3 - Complejo cristalino monohidrato de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina en agua cristalina (1:1:1), métodos para su preparación y su uso como inhibidor de SGLT - Google Patents
Complejo cristalino monohidrato de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina en agua cristalina (1:1:1), métodos para su preparación y su uso como inhibidor de SGLT Download PDFInfo
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Abstract
La invención se refiere a un complejo cristalino de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(2 -D-glucopiranos-1-il)-benceno y un aminoácido natural, a métodos para su preparación, así como a usos de los mismos para la preparación de medicamentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Complejo cristalino monohidrato de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina en agua cristalina (1:1:1), métodos para su preparación y su uso como inhibidor de SGLT
La invención se refiere a un complejo cristalino de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno, a métodos para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos.
Antecedentes de la invención
El compuesto 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno (en lo sucesivo denominado "compuesto A") se describe en los documentos WO 2007/093610 y WO 2007/128749 y tiene la estructura química de acuerdo con la fórmula A
Los compuestos descritos en los mismos tienen un efecto inhibidor valioso sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. El método de fabricación del compuesto A como se describe en el presente documento no produce una forma cristalina.
Una determinada actividad farmacéutica es, por supuesto, el requisito previo básico que ha de satisfacer un agente farmacéuticamente activo antes de que el mismo se apruebe como un medicamento en el mercado. Sin embargo, existe una diversidad de requisitos adicionales que un agente farmacéuticamente activo debe satisfacer. Estos requisitos se basan en diversos parámetros que están relacionados con la naturaleza del principio activo en sí. Sin ser restrictivos, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad del agente activo en diversas condiciones ambientales, su estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad del agente activo en las composiciones medicamentosas finales. La sustancia farmacéuticamente activa utilizada para preparar las composiciones farmacéuticas debe ser lo más pura posible y su estabilidad en el almacenamiento a largo plazo debe garantizarse en diversas condiciones ambientales. Esto es esencial para evitar el uso de composiciones farmacéuticas que contengan, además del principio activo real, productos de descomposición de los mismos, por ejemplo. En dichos casos, el contenido de principio activo en el medicamento puede ser inferior al especificado. La distribución uniforme del medicamento en la formulación es un factor crítico, en particular cuando el medicamento debe administrarse en dosis bajas. Para garantizar una distribución uniforme, el tamaño de partícula del principio activo puede reducirse a un nivel adecuado, por ejemplo, mediante molienda. Puesto que la descomposición del principio farmacéuticamente activo como efecto secundario de la molienda (o micronización) debe evitarse en la medida de lo posible, a pesar de las duras condiciones necesarias durante el proceso, es esencial que el principio activo sea altamente estable durante todo el proceso de molienda. Solo si el principio activo es suficientemente estable durante el proceso de molienda, es posible producir una formulación farmacéutica homogénea que siempre contenga la cantidad especificada de principio activo de una manera reproducible.
Otro problema que puede surgir en el proceso de molienda para preparar la formulación farmacéutica deseada es la entrada de energía provocada por este proceso y la tensión en la superficie de los cristales. Esto puede, en ciertas circunstancias, conducir a cambios polimórficos, a la amortización o a un cambio en la red cristalina. Puesto que la calidad farmacéutica de una formulación farmacéutica requiere que el principio activo siempre tenga la misma morfología cristalina, la estabilidad y las propiedades del principio activo cristalino también están sujetas a requisitos estrictos desde este punto de vista.
La estabilidad de un principio farmacéuticamente activo también es importante en las composiciones farmacéuticas para determinar la vida útil del medicamento particular; la vida útil es el tiempo durante el cual puede administrarse el medicamento sin ningún riesgo. La alta estabilidad de un medicamento en las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en diversas condiciones de almacenamiento es, por tanto, una ventaja adicional tanto para el paciente como para el fabricante.
La absorción de humedad reduce el contenido de principio farmacéuticamente activo como resultado del aumento de peso provocado por la captación de agua. Las composiciones farmacéuticas con tendencia a absorber humedad deben protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo, mediante la adición de agentes de secado adecuados o mediante el almacenamiento del fármaco en un ambiente donde esté protegido de la humedad.
Preferentemente, por tanto, un principio farmacéuticamente activo debe ser, en el mejor de los casos, ligeramente higroscópico.
Además, la disponibilidad de una forma cristalina bien definida permite la purificación de la sustancia farmacológica por recristalización.
Aparte de los requisitos indicados anteriormente, en general debe tenerse en cuenta que cualquier cambio en el estado sólido de una composición farmacéutica que sea capaz de mejorar su estabilidad física y química proporciona una ventaja significativa sobre formas menos estables del mismo medicamento.
El objetivo de la invención es, por tanto, proporcionar una nueva forma cristalina estable del compuesto A que cumpla con los requisitos importantes impuestos a las sustancias farmacéuticamente activas como los mencionados anteriormente.
Objeto de la invención
La invención se define por las reivindicaciones y cualquier otro aspecto, consideración, configuración o realización expuestos en el presente documento que no entre dentro del alcance de las reivindicaciones es únicamente para información.
En un primer aspecto, la presente divulgación se refiere a un complejo cristalino entre un aminoácido natural y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno, caracterizado porque el aminoácido natural es L-prolina y caracterizado porque el complejo cristalino es un complejo (1:1) entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(l3-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina y caracterizado porque el complejo cristalino es un hidrato cristalino y caracterizado porque la relación molar del complejo cristalino de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(l3-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina con agua cristalina es 1:1.
A la luz de la eficacia farmacéutica del compuesto A y de las propiedades fisicoquímicas ventajosas del complejo cristalino, un segundo aspecto de la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica o medicamento que comprenda el complejo cristalino según se reivindica.
Un aspecto adicional de la presente divulgación se refiere al complejo cristalino para su uso como un medicamento. En un aspecto adicional, la presente divulgación se refiere a un uso del complejo cristalino según se reivindica para preparar una composición farmacéutica que sea adecuada para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones que puedan verse influenciadas mediante la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, preferentemente SGLT2.
En un aspecto adicional, la presente divulgación se refiere a un uso del complejo cristalino según se reivindica para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2. Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo del complejo cristalino entre el compuesto A y L-prolina. La Figura 2 muestra la determinación del punto de fusión a través de CDB y de la pérdida de peso a través de TG del complejo cristalino entre el compuesto A y L-prolina.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se ha descubierto que existe un complejo cristalino entre un aminoácido natural y el compuesto A. Un complejo de este tipo satisface los requisitos importantes mencionados anteriormente en el presente documento. En consecuencia, la presente divulgación se refiere a un complejo cristalino entre el compuesto A y un aminoácido natural, caracterizado porque el aminoácido natural es L-prolina y caracterizado porque el complejo cristalino es un complejo (1:1) entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(l3-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina y caracterizado porque el complejo cristalino es un hidrato cristalino y caracterizado porque la relación molar entre el complejo cristalino de -ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(l3-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina con agua cristalina es 1:1.
De acuerdo con la invención el complejo cristalino se caracteriza porque el aminoácido natural es (L)-prolina.
El complejo cristalino de acuerdo con la presente divulgación es un complejo (1:1) entre el compuesto A y L-prolina. Según se reivindica el complejo 1:1 del compuesto A con L-prolina, es un hidrato.
La relación molar del complejo cristalino y agua es 1:1.
El complejo cristalino del compuesto A con L-prolina y agua, puede identificarse y distinguirse de otras formas cristalinas por medio de sus patrones característicos de difracción de rayos X de polvo (DRXP).
Dicho complejo cristalino se caracteriza preferentemente por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 20,28, 21,14 y 21,64 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza mediante radiación CuKa1.
En particular, dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende picos a 4,99, 20,28, 21,14, 21,64 y 23,23 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza usando radiación CuKa1.
Más específicamente dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende picos a 4,99, 17,61, 17,77, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 y 27,66 grados 20 (± 0,1 grados 20) en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza usando radiación CuKa1.
Incluso más específicamente dicho patrón de difracción de rayos X de polvo comprende picos a 4,99, 15,12, 17,61, 17,77, 18,17, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 y 27,66 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza usando radiación CuKa1.
Incluso más específicamente, el complejo cristalino del compuesto A y L-prolina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, realizado usando radiación CuKa1, que comprende picos en grados 20 (± 0,1 grados 20) contenidos en la Tabla 1.
Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X de polvo del complejo cristalino del compuesto A y L-prolina (solo se n m r n i h ° n 2 :
continuación
Incluso más específicamente, dicho complejo cristalino se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo, realizado usando radiación CuKa1, que comprende picos en grados 20 (± 0,1 grados 20) como se muestra en la Figura 1.
Además, dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina se caracteriza por un punto de fusión superior a 89 °C, en particular en un intervalo de aproximadamente 89 °C a aproximadamente 115 °C, más preferentemente en un intervalo de aproximadamente 89 °C a aproximadamente 110 °C (determinado a través de CDB; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 10 K/min). Puede observarse que este complejo cristalino se funde con la deshidratación. La curva de CDB obtenida se muestra en la Figura 2.
Dicho complejo cristalino del compuesto A con L-prolina muestra una pérdida de peso por termogravimetría (TG). La pérdida de peso observada indica que la forma cristalina contiene agua que puede estar unida por adsorción y/o puede ser parte de la red cristalina, es decir, la forma cristalina puede estar presente como un hidrato cristalino. El contenido de agua en la forma cristalina se encuentra en el intervalo del 0 a aproximadamente el 10 % en peso, en particular del 0 a aproximadamente el 5 % en peso, incluso más preferentemente de aproximadamente el 1,5 a aproximadamente el 5 % en peso. La línea de puntos en la Figura 2 representa una pérdida de peso de entre el 2,8 y el 3,8 % de agua. A partir de la pérdida de peso observada puede estimarse una estequiometría cercana a un monohidrato.
Dicho complejo cristalino tiene propiedades fisicoquímicas ventajosas que son beneficiosas en la preparación de una composición farmacéutica. En particular, el complejo cristalino tiene una alta estabilidad física y química en diversas condiciones ambientales y durante la producción de un medicamento. Por ejemplo, los cristales pueden obtenerse en una forma y tamaño de partícula que son particularmente adecuados en un método de producción para formulaciones farmacéuticas sólidas. Además, los cristales muestran una alta estabilidad mecánica que permite la molienda de los cristales. Además, el complejo cristalino no muestra una alta tendencia a absorber humedad y es químicamente estable, es decir, el complejo cristalino permite la producción de una formulación farmacéutica sólida con una larga vida útil. Por otra parte, el complejo cristalino tiene una solubilidad favorablemente alta en un amplio intervalo de pH que es ventajoso en formulaciones farmacéuticas sólidas para la administración oral.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo se registran, dentro del alcance de la presente invención, usando un difractómetro STOE - STADI P en modo de transmisión equipado con un detector sensible a la ubicación (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKa1, A = 1,54056 A, 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1, los valores "20 [°]" denotan el ángulo de difracción en grados y los valores "d [A]" denotan las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad que se muestra en la Figura 1 se proporciona en unidades de rps (recuentos por segundo).
Con el fin de permitir el error experimental, los valores 20 descritos anteriormente deben considerarse con una precisión de ± 0,1 grados 20, en particular ± 0,05 grados 20. Es decir, cuando se evalúa si una muestra dada de cristales del compuesto A es la forma cristalina de acuerdo con los aspectos de referencia, un valor 20 que se observa experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico a un valor característico descrito anteriormente si cae dentro de ± 0,1 grados 20 del valor característico, en particular si cae dentro de ± 0,05 grados 20 del valor característico.
El punto de fusión se determina mediante CDB (calorimetría diferencial de barrido) usando un DSC 821 (Mettler Toledo). La pérdida de peso se determina mediante termogravimetría (TG) usando un TGA 851 (Mettler Toledo). El compuesto A puede sintetizarse por métodos como se describen o citan específicamente y/o en general en la solicitud internacional WO 2007/128749. Además, las propiedades biológicas del compuesto A pueden investigarse como se describe en la solicitud internacional WO 2007/128749.
El complejo cristalino de acuerdo con la invención se emplea preferentemente como principio activo farmacológico en forma sustancialmente pura, es decir, esencialmente libre de otras formas cristalinas del compuesto A.
En vista de su capacidad para inhibir la actividad de SGLT, el complejo cristalino de acuerdo con la invención es adecuado para el uso en el tratamiento y/o el tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de SGLT, en particular la actividad de SGLT-2. El complejo cristalino
de acuerdo con la invención también es adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o tratamiento preventivo de afecciones o enfermedades que pueden verse afectadas por la inhibición de la actividad de SGLT, en particular la actividad de SGLT-2. Por tanto, el complejo cristalino de acuerdo con la invención es adecuado para el uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 en seres humanos.
La dosis requerida para conseguir la actividad correspondiente para el tratamiento o la prevención por lo general depende del paciente, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o afección y el método y la frecuencia de administración y es decisión del médico del paciente. Convenientemente, la dosis puede ser de 1 a 100 mg por vía intravenosa y de 1 a 1000 mg por vía oral, administrada en cada caso de 1 a 4 veces al día. Para este fin, las composiciones farmacéuticas de acuerdo esta invención comprenden preferentemente el complejo cristalino de acuerdo con la invención junto con uno o más vehículos y/o diluyentes convencionales inertes. Dichas composiciones farmacéuticas pueden formularse como preparaciones galénicas convencionales, tales como comprimidos simples o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
En el texto anterior y el siguiente, los átomos de H de los grupos hidroxilo no se muestran explícitamente en todos los casos en las fórmulas estructurales. El siguiente ejemplo de síntesis sirve para ilustrar un método de preparación del compuesto A y su complejo cristalino con L-prolina como aminoácido natural. Ha de considerarse solo como un posible método descrito a modo de ejemplo, sin restringir la invención a su contenido. Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental" se usan indistintamente y representan temperaturas de aproximadamente 20 °C. Se usan las siguientes abreviaturas:
DMF dimetilformamida
NMP W-metil-2-pirrolidona
THF tetrahidrofurano
Preparación de los compuestos de partida:
Ejemplo I
4-Bromo-3-hidrox¡met¡l-1-yodo-benceno
Se añade cloruro de oxalilo (13,0 ml) a una solución enfriada con hielo de ácido 2-bromo-5-yodo-benzoico (49,5 g) en CH2Cl2 (200 ml). Se añade DMF (0,2 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Después, la solución se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en THF (100 ml). La solución resultante se enfría en un baño de hielo y se añade LiBH4 (3,4 g) en porciones. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con THF y se trata con ácido clorhídrico 0,1 M. Después, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presión reducida para proporcionar el producto en bruto.
Rendimiento: 47,0 g (99 % del valor teórico)
Ejemplo II
4-Bromo-3-clorometil-1-vodo-benceno
Se añade cloruro de tionilo (13 ml) a una suspensión de 4-bromo-3-hidroximetil-1-yodobenceno (47,0 g) en diclorometano (100 ml) que contiene DMF (0,1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después, el disolvente y el exceso de reactivo se retiran a presión reducida. El residuo se tritura con metanol y se seca.
Rendimiento: 41,0 g (82 % del valor teórico)
Ejemplo III
4-Bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno
Se añade fenol (13 g) disuelto en solución de KOH 4 M (60 ml) a 4-bromo-3-clorometil-1-yodo-benceno (41,0 g) disuelto en acetona (50 ml). Se añade Nal (0,5 g) y la mezcla resultante se agita a 50 °C durante la noche. Después, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan (Na2SO4) y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 19:1).
Rendimiento: 38,0 g (79 % del valor teórico)
Ejemplo IV
1-Bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno
Una solución 2 M de iPrMgCl en THF (11 ml) se añade a LiCl seco (0,47 g) suspendido en THF (11 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que todo el LiCI se disuelve. Esta solución se añade gota a gota a una solución de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno (8,0 g) en tetrahidrofurano (40 ml) enfriada a -60 °C en atmósfera de argón. La solución se calienta a -40 °C y después se añade 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (10,7 g, pureza del 90 %) en tetrahidrofurano (5 ml). La solución resultante se calienta a -5 °C en el baño de enfriamiento y se agita durante otros 30 minutos a esta temperatura. Se añade una solución acuosa de NH4Cl y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (80 ml) y se trata con ácido metanosulfónico (0,6 ml) para producir únicamente el anómero más estable. Después de agitar la solución de reacción a 35-40 °C durante la noche, la solución se neutraliza con NaHCO3 sólido y el metanol se retira a presión reducida. El resto se diluye con solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora para producir el producto en bruto que se somete a reducción sin purificación adicional.
Rendimiento: 7,8 g (93 % del valor teórico)
Ejemplo V
1-Bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno
Se añade dietileterato de trifluoruro de boro (4,9 ml) a una solución de 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno (8,7 g) y trietilsilano (9,1 ml) en diclorometano (35 ml) y acetonitrilo (50 ml) enfriada a -20 °C a una velocidad de manera que la temperatura se mantenga por debajo de -10 °C. La solución resultante se calienta a
0 °C durante un período de 1,5 horas y después se trata con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla resultante se agita durante 0,5 h, el disolvente orgánico se retira y el residuo se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira. El residuo se recoge en diclorometano (50 ml) y se añaden sucesivamente a la solución piridina (9,4 ml), anhídrido acético (9,3 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,5 g). La solución se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente y después se diluye con diclorometano. Esta solución se lava dos veces con ácido clorhídrico 1M y se seca sobre sulfato de sodio. Después de retirar el disolvente, el residuo se recristaliza en etanol para proporcionar el producto en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 6,78 g (60 % del valor teórico)
Espectro de masas (IEN+): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4]+
Ejemplo VI
2-(Fenoximetil)-4-(2.3.4.6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo
Un matraz cargado con cianuro de cinc (1,0 g), cinc (30 mg), Pd2(dibencilidenacetona)3*CHCl3 (141 mg) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (111 mg) se lava abundantemente con argón.
Después, se añade una solución de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno (5,4 g) en NMP (12 ml) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se filtra y el filtrado se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca (sulfato de sodio) y el disolvente se retira. El residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 4,10 g (84 % del valor teórico)
Espectro de masas (IEN+): m/z = 557 [M+NH4]+
Como alternativa, el compuesto descrito anteriormente se sintetiza a partir de 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno usando cianuro de cobre (I) (2 equivalentes) en NMP a 210 °C.
Ejemplo VII
2-Bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo
Una solución al 33 % de ácido bromhídrico en ácido acético (15 ml) se añade a una solución de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (0,71 g) y anhídrido acético (0,12 ml) en ácido acético (10 ml). La solución resultante se agita a 55 °C durante 6 h y después se enfría en un baño de hielo. La mezcla de reacción se neutraliza con una solución acuosa enfriada de carbonato de potasio y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo/ciclohexano (1:5) y el precipitado se separa por filtración y se seca a 50 °C para obtener el producto puro.
Rendimiento: 0,52 g (75 % del valor teórico)
Espectro de masas (IEN+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
Ejemplo VIII
Ácido 4-ciclopropil-fenilborónico
Se añade gota a gota solución 2,5 M de n-Butillitio en hexano (14,5 ml) a 1-bromo-4-ciclopropil-benceno (5,92 g) disuelto en THF (14 ml) y tolueno (50 ml) y se enfría a -70 °C. La solución resultante se agita a -70 °C durante 30 minutos antes de añadir borato de triisopropilo (8,5 ml). La solución se calienta a -20 °C y después se trata con ácido clorhídrico acuoso 4 M (15,5 ml). La mezcla de reacción se calienta adicionalmente a temperatura ambiente y después se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio). El disolvente se evapora y el residuo se lava con una mezcla de éter y ciclohexano para proporcionar el producto en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 2,92 g (60 % del valor teórico)
Espectro de masas (IEN-): m/z = 207 (CI) [M+HCOO]-
Preparación del compuesto A:
1-Ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(3-D-glucopiranos-1-il)-benceno
Un matraz lleno de Ar se carga con 2-bromometil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (1,60 g), ácido 4-ciclopropil-fenilborónico (1,0 g), carbonato de potasio (1,85 g) y una mezcla 3:1 desgasificada de acetona y agua (22 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min, antes de enfriarla en un baño de hielo. Después, se añade dicloruro de paladio (30 mg) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (20 ml) y se trata con una solución acuosa de hidróxido de potasio 4 M (4 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. El metanol se evapora y el residuo se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0 -> 8:1).
Rendimiento: 0,91 g (76 % del valor teórico)
Espectro de masas (IEN+): m/z = 413 [M+NH4]+
Preparación del complejo cristalino (1:1) con L-prolina:
Se añade L-prolina (0,34 g) disuelta en 2,1 ml de una mezcla de etanol y agua (relación de volumen 10:1) a una solución de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno (1,17 g, obtenido como se ha descrito anteriormente) disuelto en 2 ml de etanol. La solución resultante se deja reposar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 16 h, el complejo cristalino se aísla como cristales de color blanco por filtración. Si es necesario, la cristalización puede iniciarse rascando con una varilla de vidrio o con una espátula de metal, por ejemplo, o inoculando con cristales semillas. El disolvente residual se retira almacenando los cristales a una temperatura ligeramente elevada (de 30 a 50 °C) al vacío durante aproximadamente 4 h para producir 1,27 g del complejo cristalino 1:1 de L-prolina y 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benceno.
Se obtienen varios lotes del complejo cristalino de acuerdo con la preparación anterior. Los patrones de difracción de rayos X de polvo coinciden. Los puntos de fusión se determinan a través de CDB y se evalúan como temperatura de inicio. Los ejemplos de puntos de fusión son de aproximadamente 89 °C, 90 °C, 92 °C, 101 °C y 110 °C. El patrón de difracción de rayos X de polvo contenido en la Tabla 1 y representado en la Fig. 1 y el diagrama de CDB y TG de la Fig. 2 corresponden a un lote con un punto de fusión de aproximadamente 90 °C.
Claims (11)
1. Complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos naturales, caracterizado porque el aminoácido natural es L-prolina y caracterizado porque el complejo cristalino es un complejo (1:1) entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina y caracterizado porque el complejo cristalino es un hidrato cristalino, y caracterizado porque la relación molar del complejo cristalino de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina con agua cristalina es de 1:1.
2. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 20,28, 21,14 y 21,64 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza usando radiación CuKa1.
3. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende adicionalmente picos a 4,99 y 23,23 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza usando radiación CuKa1.
4. El complejo cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende adicionalmente picos a 17,61, 17,77 y 27,66 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza usando radiación CuKa1.
5. El complejo cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende picos a 4,99, 15,12, 17,61, 17,77, 18,17, 20,28, 21,14, 21,64, 23,23 y 27,66 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho patrón de difracción de rayos X de polvo se realiza usando radiación CuKa1.
6. El complejo cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo, realizado con radiación CuKa1, que comprende picos en grados 20 (± 0,1 grados 20) de la siguiente manera:
continuación
7. El complejo cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo, realizado usando radiación CuKa1, que comprende picos en grados 20 (± 0,1 grados 20) como se muestra en la Figura 1.
8. Una composición farmacéutica que comprende uno o más complejos cristalinos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7.
9. El complejo cristalino de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en forma de medicamento.
10. El complejo cristalino de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar influenciadas por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT.
11. El complejo cristalino de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden estar influenciadas por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
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