MXPA05007052A - Metodos para producir c-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para la produccion de C-aril-glucosidos como inhibidores de SGLT2, utiles para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas, y los intermediarios de los mismos. Los C-aril-glucosidos pueden ser formados en complejo con reactivos formadores de complejos de aminoacidos.

Description

METODOS PARA PRODUCIR C-ARIL-GLUCOSIDOS COMO INHIBIDORES DE SGLT2 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a los compuestos de C-aril-glucósido, que son inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio, encontrados en el intestino y los ríñones (SGLT2) , y más particularmente a un proceso de producir tales compuestos, por ejemplo, la 1-C (difenilmetano sustituido-3-il) -ß-D-glucopiranosa, a través de procesos únicos para producir intermediarios útiles de los mismos, de una manera que hace posible que los productos finales sean producidos en un proceso en un solo recipiente, con menos compuestos intermediarios que tengan que ser aislados . La invención está también dirigida a los complejos cristalinos de los compuestos de C-aril-glucósido formados con un agente formador de complejo de aminoácido. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Aproximadamente 100 millones de personas alrededor del mundo sufren de la diabetes tipo II [diabetes mielitus no dependiente de insulina (NIDDM por sus siglas en ingles)], que está caracterizada por hiperglucemia debida a producción excesiva de glucosa hepática y resistencia periférica a la insulina, las causas primarias de lo cual todavía no son Ref . : 165109 claramente comprendidas . La hiperglucemia es considerada como el factor de riesgo mayor para el desarrollo de las complicaciones diabéticas, y es probablemente que contribuye directamente al deterioro de la secreción de insulina observada en NIDDM avanzada. La normalización de la glucosa plasmática en pacientes con NIDDM podría ser predicha para mejorar la acción de la insulina, y para desplazar el desarrollo de las complicaciones diabéticas . Un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) en el riñon, podría esperarse que ayude en la normalización de los niveles de glucosa plasmática, y quizás el peso corporal, mediante el aumento de la excreción de la glucosa. La hiperglucemia es un signo principal de la diabetes tipo II ; el control consistente de los niveles de glucosa en plasma en la diabetes, pueden desplazar el desarrollo de las complicaciones diabéticas y la insuficiencia de las células beta observada en la enfermedad avanzada. La glucosa plasmática es normalmente filtrada en el riñon en los glomérulos y activamente reabsorbida en el túbulo proximal. SGLT2 parece ser el transportador mayor responsable de la recaptación de la glucosa en este estado. El inhibidor específico de SGLT, la florizina o análogos estrechamente relacionados, inhiben este proceso de recaptación en roedores y perros diabéticos, dando como resultado la normalización de los niveles de glucosa en plasma mediante la promoción de la excreción de la glucosa sin efectos colaterales hipoglucémicos . Se ha reportado que el tratamiento a largo plazo (6 meses) de las ratas diabéticas Zucker con un inhibidor de SGLT2 , mej ora la respuesta de la insulina a la glucemia, mejora la sensibilidad de la insulina, y retraza el inicio de la nefropatía y la neuropatía en estos animales, sin patología detectable en el riñon y sin desbalance de electrólitos en plasma. La inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos podría esperarse que normalice la glucosa plasmática mediante el aumento de la excreción de la glucosa en la orina, con lo cual se mejora la sensibilidad de la insulina, y se retrasa el desarrollo de las complicaciones diabéticas . Noventa por ciento de la recaptación de la glucosa en el riñon ocurre en las células epiteliales del segmento SI temprano del túbulo proximal cortical renal, y es probable que SGLT2 sea el transportador mayor responsable de esta recaptación. SGLT2 es una proteína de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que abarcan la membrana, que es predominantemente expresada en el segmento SI temprano de los túbulos proximales renales. La especificidad de sustrato, la dependencia en sodio y la localización de SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente del sodio, de baja afinidad, de la alta capacidad, previamente caracterizado en los túbulos proximales renales, corticales, de humanos. Además, los estudios de agotamiento de híbridos implican a SGLT2 como el cotransportador de Na+/glucosa predominante en el segmento SI del túbulo proxxmal, ya que virtualmente toda la actividad de transporte de la glucosa dependiente de sodio, codificada en el AR m de la corteza de riñon de rata, es inhibida por un oligonucleótido antisentido específico para SGLT2 de rata. SGLT2 es un gen candidato para algunas formas de glucosuria familiar, una anormalidad genética en la cual la reabsorción de glucosa renal es deteriorada a grados variantes. Ninguno de estos síndromes investigados a la fecha trazan el mapa para el locus de SGLT2 sobre el cromosoma 16. No obstante, los estudios que involucran SGLTs de roedor, altamente homólogos, implican fuertemente a SGLT2 como el transportador principal dependiente de sodio renal, de la glucosa y sugieren que el locus de la glucosuria que ha sido trazado en mapa, codifica para un regulador de SGLT2. Podría predecirse que la inhibición de SGLT2 reduzca los niveles de glucosa en plasma vía la excreción aumentada de la glucosa en pacientes diabéticos. Se ha observado que los C-aril-glucósidos , una clase de inhibidores de SGLT2, actúan como agentes antidiabéticos oralmente activos. En particular, estos inhibidores del C-aril-glucósido SGLT han sido encontrados como útiles para el tratamiento o retraso de la progresión o inicio de la diabetes , especialmente diabetes tipo I y tipo II , incluyendo las complicaciones de la diabetes tales como la retinopatía, neuropatía, nefropatia y sanado de heridas retrasado , y enfermedades relacionadas tales como la resistencia a la insulina y homeostasis deteriorada de la glucosa (IGH) , hiperglucemia, perinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, hipertensión, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, y para el incremento de los niveles de lípidos de alta densidad. Tas condiciones, enfermedades y trastornos colectivamente denominados como "Síndrome X" (también conocido como Síndrome metabólico) se detallan en Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab. , 82 , 727-34 (1997) . Tales inhibidores SGLT2 de C-aril-glucósido, pueden ser utilizados solos o para complementar los tratamientos de terapia existentes, incluyendo sulfonilureas, tiazolidindionas, metforrtüna e insulina, y para evitar los efectos colaterales potenciales típicamente asociados con el uso de estos otros agentes . Detalles adicionales respecto a los C-aril-glucósidos y derivados de los mismos , pueden ser encontrados en la Solicitud Mundial del PCT WO01/27128 -A1 , la Patente de los Estados Unidos No . 6 , 414 , 126 , la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No . 10/151 , 436 , y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No . 10/117 , 914 , las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente .

Un método para producir inhibidores de SGLT2 de C-aril-glucósido, que proporciona una operación condensada o de un solo recipiente, u opcionalmente una reacción en recipientes múltiples, y que reduce al minimo la producción de intermediarios durante la producción del producto final para rendimiento y pureza mejorado, podría ser deseable. Sería además útil que tal método fuera estereoselectivo en operación, para permitir la producción de un producto sustancialmente enantioméricamente puro. Tal método podría ser aplicado a la preparación de los compuestos que incluyen, pero no están limitados a la 1-C- (4-etildifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa, 1-C- (6-metil-4 ' - (metilito) difenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa, 1-C- (6-cloro-4' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa. También deseable es un método para la formación de complejos cristalinos de los compuestos sintetizados . BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un novedoso proceso estereoselectivo de producción de C-aril-glucósidos que puede, en una opción, ser conducido en una operación de un solo recipiente con menos pasos que los procesos alternativos que involucran uno o más aislamientos de los productos de reacción intermediarios . La invención comprende además ciertos intermediarios formados durante estos procesos. En otra modalidad más, la invención comprende además la preparación de complejos cristalinos de los C-aril-glucósidos . En un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) y los complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; y ? se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, 0, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con las condiciones de que cuando A esté en la posición 4, ¾ no es bromo; cuando uno de ¾ sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ra. en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor; el método comprende a) la formación de un compuesto de la Fórmula (IV) a partir de una lactona protegida con un grupo protector lábil al ácido b) la glucosidacion del compuesto de la Fórmula (IV) con la eliminación simultánea del grupo protector lábil al ácido para formar un compuesto de la Fórmula (V) : la reacción del compuesto de la Fórmula (V) agente de acilación para formar un compuesto Fórmula (VI) : eliminación del grupo protector de acilo del compuesto de la Fórmula (VII) , para proporcionar un compuesto de la Fórmula en donde Ri, R2, A, p y q son como se definieron anteriormente, y AC es un grupo protector de acilo. una modalidad adicional, la invención comprende un método para formar los compuestos de C-aril-glucósido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) Con un reactivo reductor; en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es un número entero de 1 a 5; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (C¾)n donde n es un número entero de 1 a 3, y con las condiciones de que cuando A esté en la posición 4 , Rj no es bromo; cuando uno de Ri sea bromo ; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5 , si A está en la posición 2 ó 5 , entonces el bromo está en la posición 3 , y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5 , entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo , cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ri en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor; el método comprende R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alqueniltio; y AC es un grupo protector acilo ; para formar un compuesto de la Fórmula (VII ) En una modalidad preferida de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar los compuestos de la Fórmula (IA) y los complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo alquilo, y cloro; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los nuevos compuestos intermediarios y los métodos para la preparación de los mismos, que son útiles en la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) . Los nuevos compuestos intermediarios de la presente invención incluyen: en donde: Ri, R2, A, p y q son como se definieron anteriormente; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alqueniltio; AC es un grupo protector de acilo tal como CH3CO-; y ALG es un grupo protector lábil al ácido.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un proceso para producir C-aril-glucósidos y complejos cristalinos de los mismos, a los procesos para producir los compuestos intermediarios y a los nuevos compuestos intermediarios . El proceso de la presente invención puede ser conducido en una reacción de recipientes múltiples que involucra uno o más aislamientos de los intermediarios, u opcionalmente en una reacción condensada que involucra menos pasos que la reacción en recipientes múltiples u otros procesos convencionales para producir tales compuestos . Ciertos procesos de la presente invención pueden producir por lo tanto C-aril-glucósidos, complejos e intermediarios de los mismos a costos y labor reducidos, mientras que se consigue pureza y rendimiento mejorados. Se ha descubierto ahora que utilizando grupos protectores lábiles al ácido, especialmente los grupos protectores lábiles al ácido que contienen sililo, de bajo costo, y los grupos protectores de acilo en pasos correspondientes del presente proceso para proteger los grupos hidroxilo, se aumenta significativamente el rendimiento, la estereoselectividad, y la economía de la síntesis de los presentes compuestos. Durante el proceso de la presente invención, la desprotección de los grupos hidroxilo puede ser lograda bajo condiciones ácidas o básicas dependiendo de la naturaleza del grupo protector mediante métodos estándares conocidos en la técnica. Un resumen de los procedimientos adecuados para desproteger el grupo hidroxilo es descrito en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John iley & Son, Inc. (1999), que se incorpora por referencia en la presente. Enseguida se listan las definiciones de diversos términos utilizados en la descripción de la presente invención. Estas definiciones aplican a los términos como éstos son utilizados a todo lo largo de la especificación (a no ser que éstos sean de otro modo limitados en casos específicos) ya sea individualmente o como parte de un grupo m s grande . Las siguientes abreviaturas son empleadas en la presente : P = fenilo t-Bu = butilo terciario Me = metilo Et = etilo TMS = trimetilsililo THF = tetrahidrofurano Tol = tolueno BF3Et20 = bromotrifluoruro-eterato CH3CN = acetonitrilo EtOAc = acetato de etilo MeOH = metanol MSOH = ácido metansulfónico EtOH = etanol Et3SiH = hidruro de trietilsililo i-PrOH = isopropanol Ac20 = anhídrido acético AcOH = ácido acético Ét3N = trietilamina DIPEA = i-Pr2NEt = ?,?' -diisopropiletilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina n-BuLi = n-butil-litio NaOH = hidróxido de sodio TLC = cromatografía en capa delgada HPLC = cromatografía líquida de alta resolución GC. = cromatografía de gases AP = proporción porcentual de área KF = Karl Fisher LOD = pérdida al secado Como se utiliza en la presente, el término "glucósido" puede ser utilizado equivalentemente e intercambiablemente con los términos "glicósido" , "glucopiranosa" o "glucopiranósido" , lo que significa una molécula de acetal derivada de una combinación de compuestos hidroxílieos con glucosa como un constituyente del azúcar.

A no ser que se indique de otro modo, el término "alquilo inferior" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo más, incluye los hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen 1 a 8 átomos de carbono, y los términos "alquilo" y "alk" como se emplean en la presente, solo o como parte de otro grupo más, incluye los hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10, más preferentemente 1 a 8, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4 -dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como tales grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo, flúor, bromo, cloro o yodo o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi , amino opcionalmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, acilo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi , cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi , ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio. A no ser que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye los grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente saturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo monociclicalquilo, biciclicalquilo o triciclicalquilo, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono que forman los anillos, preferentemente 3 a 10 átomos de carbono, que forman el anillo, y los cuales pueden ser fusionados a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describen para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cícloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo y similares, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo. El término "cicloalquenilo" como se emplea en la presente, solo o como parte de otro grupo más se refiere a los hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 átomos de carbono, preferentemente 5 a 10 átomos de carbono y 1 6 2 dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cocloheptadienilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se define para cicloalquilo . El término "alcanoilo" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más se refiere a alquilo enlazado a un grupo carbonilo. A no ser que se indique de otro modo, el término "alquenilo inferior" como se utiliza en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, y el término "alquenilo" como se utiliza en la presente por si mismo como parte de otro grupo más, se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente 2 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, que incluyen uno a seis dobles enlaces, en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3 -undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente . A no ser que se indique de otro modo, el término "alquinilo inferior" como se utiliza en la presente por si mismo o como parte de otro grupo más, se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, y el término "alquinilo" como se utiliza en la presente por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 30 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 12 átomos de carbono, y más preferentemente 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente.

Los términos "arilalquilo" , "arilalquenilo" y "arilalquinilo" como se utilizan solos o como parte de otro grupo se refieren a los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se describen anteriormente, que tienen un sustituyente arilo . Donde los grupos alquilo como se definen anteriormente tienen enlaces sencillos para el enlace a otros grupos en dos diferentes átomos de carbono, éstos son denominados grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos como se define anteriormente para "alquilo" . Donde los grupos alquenilo como se definen anteriormente y los grupos alquinilo como se definen anteriormente, respectivamente, tienen enlaces sencillos para el enlace en dos diferentes átomos de carbono, éstos son denominados "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno" , respectivamente y pueden estar opcionalmente sustituidos como se define anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo" . Los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno adecuados (CH2)S o (CH2)r (donde r es 1 a 8, preferentemente 1 a 5, y s es l a 5, preferentemente 1 a 3, que incluye los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno) como se definen en la presente, pueden incluir opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que incluyen los grupos alquilo, alquenilo, halógeno , ciano , hidroxilo, alcoxi , amino, tioalquilo, ceto, cicloalguilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino , o alquilcarboniloxi . El término "halógeno" o "halo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro , bromo, flúor y yodo . A no ser que se indique de otro modo, el término "arilo" como es empleado en la presente , solo o como parte de otro grupo se refiere a los grupos aromáticos monociclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en la porción de anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo l -naftilo y 2 -naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como los anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trif luorometoxi, alquinilo, ciclcalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxialquiltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alaxiilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arninocar onilo, alquilcar oniloxi, arilcarboniloxi, alquilcar onilarnino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfoaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente . A no ser que se indique de otro modo , el término "alcoxi inferior" , "alcoxi" , "ariloxi" o "aralcoxi" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriormente mencionados , enlazados a un átomo de oxígeno. A no ser que se indique de otro modo, el término "amino sustituido" como se emplea en la presente , solo o como parte de otro grupo más , se refiere al amino sustituido con uno o dos sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, tales corno alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo . Estos sustituyentes pueden ser además sustituidos con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos anteriormente . A no ser que se indique de otro modo, el término "alquiltio inferior" , "alquiltio" , "ariltio" o "aralquiltio" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores enlazados a un átomo de azufre . A no ser que se indique de otro modo, el término "alquilamino inferior" , "alquilamino" , "arilamino" o "arilalquilamino" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriormente mencionados, enlazados a un átomo de nitrógeno. A no ser que se indique de otro modo, el término "acilo" como se emplea en la presente por si mismo o como parte de otro grupo más, como se define en la presente, se refiere a un radical orgánico enlazado a un grupo carbonilo (C=0) ejemplos de los grupos acilo incluyen cualquiera de los sustituyentes alquilo enlazados a un carbonilo, tales como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroarilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares. A no ser que se indique de otro modo, el término "cicloheteroalquilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 , 6 ó 7 miembros que incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxigeno y/o azufre, enlazados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente vía el ligador (CH2)r (donde r es 1, 2 ó 3) . Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos en la presente. Además, cualquiera de los anillos de cicloheteroalquilo pueden ser fusionados a un anillo de cicloalquilo , arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo . A no ser que se indique de otro modo, el término "heteroarilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un anillo aromático de 5 o de 6 miembros, el cual incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos fusionados a un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo o indolilo) , e incluye N-óxidos posibles . Los grupos heteroarilo pueden incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes alquilo descritos anteriormente . El término "cicloheteroalquilalquilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere a los grupos cicloheteroalquilo como se definen anteriormente enlazados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo a una cadena (CH2)r.

El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo más, se refiere a un grupo heteroarilo como se define anteriormente, enlazado a través de un átomo de carbono o un heteroátomo a una cadena - (CH2)r-, alquileno o alquenileno como se define anteriormente. El término "carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros" como se emplea en la presente, se refiere a los grupos cicloalquilo o cicloalquenilo como se definieron anteriormente o los grupos heteroarilo o los grupos cicloheteroarilo como se definieron anteriormente, tal como tiadiazol, tetrazol, imidazol u oxazol . El término "polihaloalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo "alquilo" como se definió anteriormente, el cual incluye de 2 a 9 , preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halógeno, tales como flúor o cloro, preferentemente flúor, tal como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2. El término "polihaloalquiloxi" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se definió anteriormente, el cual incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halógeno, tales como flúor o cloro, preferentemente flúor, tales como CF3CH20, CF30 O CF3CF2CH2O. En un aspecto particular, la presente invención se refiere a un novedoso proceso para preparar los compuestos de la Formula (I ) , en donde : Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, preferentemente 1 a 2, y lo más preferentemente 1, y con la condición de que el bromo, cloro y flúor cuando están presentes, están únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5, preferentemente 1 a 2, y lo más preferentemente 1; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, 0, S, NH y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Ri no sea bromo; con la condición de que cuando uno de ¾ sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Rx en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor. En una modalidad preferida, el novedoso proceso de la presente invención es muy adecuado para preparar los compuestos preferidos abarcados por la Fórmula (IA) en donde: Ri se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo, cloro; y R2 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio; y un complejo farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particularmente preferida, el novedoso proceso de la presente invención es específicamente muy adecuado para preparar los compuestos preferidos de la Fórmula (IA) y los complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: 1) Ri es hidrógeno y R2 es etilo; 2) Rx es cloro y R2 es etoxi; y 3) Ri es metilo y R2 es metiltio.

Los compuestos de la Fórmula (I) poseen actividad como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio, encontrados en el intestino y en el riñon de animales de sangre caliente incluyendo humanos, y son útiles por lo tanto en el tratamiento de la diabetes y las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y sanado de heridas. Además, los compuestos de la Fórmula (I) han sido observados como especialmente útiles para el tratamiento o retraso de la progresión o inicio de la diabetes, especialmente de la diabetes tipo I y tipo II, incluyendo las complicaciones de la diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatla y sanado de heridas retrasado, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina y homeostasis deteriorada de la glucosa (IGH por sus siglas en ingles) , hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, hipertensión, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, y para incrementar los niveles de lípidos de alta densidad. Las condiciones, enfermedades, y trastornos colectivamente denominados como "Síndrome X" (también conocido como Síndrome Metabólico) son detallados en Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 727-34 (1997) incorporada por referencia en la presente. La presente invención también ser refiere a los novedosos compuestos intermediarios, los cuales son útiles en la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) . Los nuevos compuestos intermediarios de la presente invención incluyen : en donde: Ri, R2, A, p y q son como se definieron para los compuestos de la Fórmula (I) anterior; R3 se selecciona de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alqueniltio; AC es un grupo protector de acilo tal como CH3CO-; y ALG es un grupo protector lábil al ácido.

El grupo protector lábil al ácido , útil para proteger los grupos hidroxilo, es preferentemente seleccionado de éter metoximetilico, éter metiltiometílico, éter 2-metoxietoximetílico, éter bis (2-cloroetoxi) metílico, éter tetrahidropiranílico, éter tetrahidrotiopiranílico, éter 4-metoxitetrahidropiranílico, éter 4-metoxitetrahidrotiopiranílico, éter tetrahidrofuranílico, éter tetrahidrotiofuranílico, éter 1-etoxietílico, éter 1-metil-l-metoxietílico, éter 2- (fenilselenil) etílico, éter t-butílico, éter alílico, éter trifenilmetílico, éter a-naftildifenilmetílico, éter metílico de p-metoxifenildifenilo, éter de trialquilsililo, tal como éter trimetilsilílico y éter trietilsilílico, éter isopropildimetilsilílico , éter t-butildimetilsilílico y éter t-butildif enilsilílico , por ej emplo . En un aspecto particular de la presente invención, el proceso de preparación del compuesto de la Fórmula ( I ) es en general conducido mediante la reacción de la glucon-1 , 5-lactona que tiene grupos hidroxilo protegidos por grupos protectores lábiles al ácido (ALG) con un compuesto de la Fórmula ( III ) en donde Y es un metal preferentemente seleccionado de los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos, para producir el nuevo compuesto intermediario de la Fórmula (IV) . El compuesto intermediario de la Fórmula (IV) es luego tratado con un reactivo de glucosidación (por ejemplo, ácido metansulfónico) en presencia de un compuesto nucleofílico tal como un alcohol, por ejemplo, para eliminar con esto el grupo protector de ALG y sustituir el grupo hidroxilo en el sitio del carbón anomérico con un grupo R3 como se definió anteriormente, para producir el nuevo compuesto intermediario de glucósido de la Fórmula (V) . El compuesto intermediario de la Fórmula (V) se hace reaccionar luego con un reactivo de acilación para producir el nuevo compuesto intermediario protegido con acilo de la Fórmula (VI) . El compuesto intermediario de la Fórmula (VI) es luego reducido con un reactivo reductor (por ejemplo, hidruros de sililo) en presencia de un reactivo de activación (por ejemplo, ácidos de Lewis) para producir el nuevo compuesto intermediario de la Fórmula VII. Los solicitantes han descubierto que la reacción de reducción en el proceso de la presente invención muestra muy alta estereoselectividad para la forma del isómero ß-arilo deseado del compuesto intermediario como se muestra por la Fórmula (VII) , donde el sustituyente difenilo enlazado al carbono anomérico está orientado en la posición ecuatorial y está en posición trans con relación al sustituyente acilo adyacente sobre el anillo de piranosa. El compuesto intermediario de la Fórmula (VII) se hace reaccionar - luego con un reactivo removedor del grupo protector de acilo, para desproteger los grupos hidroxilo para producir el compuesto de ß-D-glucopiranosa final, del compuesto de la Fórmula (I) . Opcionalmente, el compuesto final de la Fórmula (I) puede ser además tratado con un reactivo formador de complejo seleccionado de los aminoácidos del tipo descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 10/117,914, incorporada por referencia en la presente, tal como L-fenilalanina, por ejemplo, para producir un complejo cristalino correspondiente del compuesto de la Fórmula (I) .

?? De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los nuevos compuestos intermediarios de la Fórmula (IV) pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 1 mediante el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III), preferentemente en presencia de un solvente tal como tolueno, por ejemplo, a temperaturas reducidas (por ejemplo, -78°C) .

Antes de la adición del compuesto de lactona de la Fórmula (II), los compuestos de la Fórmula (III) pueden ser activados mediante el acoplamiento con un compuesto de alquil- (metal alcalino) tal como n-BuLi y t-BuLi, por ejemplo, o un compuesto de alquil- (metal alcalinotérreo) , por ejemplo a temperaturas reducidas (por ejemplo, -78°C) en un solvente tal como THF en presencia de tolueno, por ejemplo. Los compuestos de la Fórmula (II) pueden ser preparados mediante el tratamiento de la D-glucono-1,5-lactona con un grupo protector lábil al ácido proporcionando el reactivo (ALG-R) para proteger los grupos hidroxilo a través de un grupo protector lábil al ácido (ALG) . Los grupos protectores lábiles al ácido preferidos pueden ser seleccionados de éter metoximetllico, éter metiltiometílico, éter 2-metoxietoximetílico, éter bis (2-cloroetoxi) metílico, éter tetrahidropiranílico, éter tetra idrotiopiranílico, éter 4-metoxitetrahidropiranílico, éter 4-metoxitetrahidrotiopiranílico, éter tetrahidrofuranílico, éter tetrahidrotiofuranílico, éter 1-etoxietílico, éter 1-metil-l-metoxietílico, éter 2- (fenilselenil) etílico, éter t-butílico, éter alílico, éter trifenilmetílico, éter -naftildifenilmetílico, éter metílico de p-metoxifenildifenilo, éter de trialquilsililo, tal como éter trimetilsilílico y éter trietilsilílico, éter isopropildimetilsilílico, éter t-butildimetilsilílico y éter t-butildifenilsilílico y combinaciones de los mismos. Los grupos protectores lábiles al ácido, más preferidos, son seleccionados de éter metoximetilico, éter 2-metoxietoximetílico, éter tetrahidropiran lico, éter trimetilsilílico, éter isopropildimetilsilílico, éter t-butildimetilsilílico, éter t-butildifenilsilílico, y combinaciones de los mismos . En la presente invención, los reactivos que proporcionan el grupo lábil al ácido adecuados, pueden incluir cualquier reactivo capaz de proporcionar los grupos protectores ALG correspondientes definidos anteriormente, que son útiles para proteger los grupos hidroxilo. Tales reactivos pueden incluir, pero no están limitados a, cloruro de trimetilsililo, ácido trimetilsililtrifluorometansulfónico, cloruro de metoximetilo, cloruro de benciloximetilo, cloruro de trietilsililo, dihidrofurano, tetrahidrofurano, y similares. En un aspecto adicional de la presente invención, los nuevos compuestos intermediarios de la Fórmula (V) pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 1 mediante tratamiento del compuesto intermediario de la Fórmula (IV) con un reactivo de glucosidación seleccionado de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares; un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico y similares; y un ácido de Lewis tal como dietileterato de trifluoruro de boro, trifluorometansulfonato de escandio (III) , isopropóxido de titanio (IV), cloruro de estaño (IV) , bromuro de zinc (II) , y cloruro de zinc (II) , por ejemplo, en presencia de un compuesto nucleofílico seleccionado de un tiol tal como un alquiltiol o un alqueniltiol , por ejemplo, y un alcohol tal como metanol, butanol, etanol, n-propanol e isopropanol, por ejemplo. El reactivo de glucosidación es capaz de facilitar la desprotección de los grupos hidroxilo a través de la eliminación de los grupos protectores lábiles al ácido (ALG) . En un aspecto adicional de la presente invención, los nuevos compuestos intermediarios de la Fórmula (VI) pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 1 mediante tratamiento del compuesto intermediario de la Fórmula (V) con un reactivo de acilación seleccionado de un derivado de acilo, un haluro de acilo tal como cloruro de acetilo y similares, y un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético, anhídrido propiónico, y similares que reaccionan con los grupos hidroxilo del compuesto de la Fórmula (V) . La reacción de acilación es preferentemente llevada a cabo en presencia de una base útil para promover la reactividad en la reacción de acilación tal como trietilamina, trimetilamina, ?,?' -diisopropiletilamina (DIPEA) , piridina y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , por ejemplo, y un solvente de reacción tal como tolueno. En un aspecto adicional de la presente invención, los nuevos compuestos intermediaros de la Fórmula (VII) pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 1 mediante tratamiento de un compuesto de la Fórmula (VI) con un reactivo reductor seleccionado de los hidruros de sililo que incluyen hidruros de alquilsililo, preferentemente un hidruro de trialquilsililo tal como Et3SiH, por ejemplo, y preferentemente en presencia de un grupo de activación incluyendo un ácido de Lewis tal como BF3-Et20, por ejemplo, y un solvente de reacción tal como CH3CN, mezclas de CH3CN/tolueno, o mezclas de CH3CN/diclorometano, por ejemplo, a temperatura ambiente (por ejemplo, 15°C) . En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados como es mostrado en el Esquema de Reacción 1 mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (VII) bajo condiciones alcalinas con un reactivo eliminador del grupo protector AC seleccionado de una base tal como hidróxido de sodio, por ejemplo, para facilitar la desprotección de los grupos hidroxilo. La reacción es preferentemente llevada a cabo en presencia de un solvente seleccionado de un alcohol tal como etanol, por ejemplo. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados como se muestra en los siguientes Esquemas de Reacción y descripción de los mismos . Se debe entender que donde las condiciones de proceso típicas o preferidas (por ejemplo las temperaturas de reacción, los tiempos, las proporciones molares de los reactivos, solventes, presiones, etc.) son dadas, otras condiciones de proceso pueden también ser utilizadas a no ser que se establezca de otro modo. Los reactivos ejemplares y los procedimientos para estas reacciones aparecen más adelante en la presente en los ejemplos de trabajo. Los procesos de protección y desprotección en los Esquemas de Reacción siguientes, pueden ser llevados a cabo mediante los procedimientos en general conocidos en la técnica (ver por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999 [Wiley] ) , utilizando los reactivos apropiados descritos en la presente.

Esquema de Reacción 2 proporciona un método de producir el intermediario 2,3,4,6- tetra-O- (sililo sustituido) -D-glucono-1, 5-lactona de la Fórmula (VIII) como se muestra en el Esquema de Reacción 2 mediante la reacción D-glucono-1, 5-lactona y un reactivo proveedor del grupo lábil al ácido (ALG-R) , preferentemente un reactivo que proporciona el grupo lábil al ácido que contiene sililo, más preferentemente un compuesto de alquilsilil-halógeno, lo más preferentemente un compuesto de trialquilsilil-halógeno (por ejemplo, cloruro de trimetilsililo (T SCI) ) en presencia de una base tal como N- Me-morfolina, por ejemplo, y un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, por ejemplo, para producir el compuesto intermediario 2, 3, 4, 6-tetra-0- (sililo sustituido) -D-glucono-1,5-lactona de la Fórmula (VIII). Ventajosamente, este paso de reacción también proporciona un grupo protector lábil al ácido como un grupo protector para aquellos grupos hidroxilo de la D-glucono-1, 5-lactona que van a ser preservados (por ejemplo, que permanecen sin reaccionar) durante las reacciones subsecuentes para producir el producto final. El compuesto intermediario resultante de la Fórmula (VIII) es acoplado con un anión litiado de la Fórmula (IX) en presencia de un solvente de reacción tal como tolueno, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente -78 °C para producir un compuesto intermediario de la Fórmula (X) . Esquema de Reacción 3 El anión litiado de la Fórmula (IX) es producido mediante la- reacción de un compuesto inicial de la Fórmula (XIII) , donde X se selecciona de bromo y yodo, en presencia de un donador de metal, típicamente un donador de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tal como un donador de litio, por ejemplo, preferentemente seleccionado de un compuesto de alquil- (metal alcalino) incluyendo un compuesto de alquil-litio, preferentemente n-butil-litio, sec-butil-litio o t-butil-litio, y un solvente tal como tetrahidrofurano : tolueno o tetrahidrofurano : heptano (1:4), por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 3. Esquema de Reacción 4 El compuesto intermediario resultante de la Fórmula (X) se somete luego a la glucosilación para producir un glucósido mediante el reemplazo del grupo hidroxilo en el sitio del carbono anomérico con un sustituyente seleccionado de un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alqueniloxi y un grupo alcoxi, preferentemente metoxi. En una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (X) se trata con un ácido, preferentemente ácido metansulfónico, en presencia de un alcohol, preferentemente metanol, para eliminar los grupos protectores lábiles al ácido que contienen sililo, los grupos trimetilsililo (T S) , y convertir el grupo hidroxilo del carbono anomérico a metoxi, de acuerdo con el Esquema de Reacción 4 para producir un compuesto intermediario de la Fórmula (XI) . Esquema de Reacción 5 Los grupos hidroxilo reactivos del compuesto intermediario de la Fórmula (XI) son luego acilados por un reactivo de acilación seleccionados de los derivados de acilo, haluros de acilo tales como cloruro de acetilo y similares, y anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, anhídrido propiónico y similares. En una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto intermediario de la Fórmula (XI) se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de ?,?'-diisopropiletilamina (DIPEA) y 4-dimetilaminopiridina (EMAP) , y un solvente tal como tolueno, por ejemplo, para producir un compuesto intermediario de la Fórmula (XII) como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Esquema de Reacción 6 El grupo metoxi del compuesto intermediario de la Fórmula (XII) es luego eliminado mediante tratamiento del compuesto con un reactivo reductor _ tal como un hidruro de sililo, por ejemplo, preferentemente un hidruro de alquilsililo y más preferentemente hidruro de trietilsililo, como se muestra en el Esquema de Reacción 6, para producir un compuesto intermediario de la Fórmula (VII) . La reacción de reducción es preferentemente llevada a cabo en presencia de un grupo de activación tal como BFrEtO, por ejemplo, y un solvente tal como CH3CN, CH3CN/tolueno, o CH3CN/diclorometano, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 15 °C. La conversión del compuesto de la Fórmula (XII) como se muestra en el Esquema de Reacción 6 produce la forma de ß-arilo estereoespecifica del compuesto como se representa por la Fórmula (VII) . Esquema de Reacción 7 El compuesto intermediario ß-arilo de la Fórmula (VI) se trata luego con un reactivo removedor del grupo protector de acilo, seleccionado de una base, preferentemente hidróxido de sodio, para restaurar los grupos hidroxilo para producir el compuesto final deseado de la Fórmula (I) como se muestra en el Esquema de Reacción 7. La reacción de eliminación del acilo es preferentemente llevada a cabo en presencia de un solvente tal como etanol, por ejemplo. Opcionalmente, el producto final deseado de la Fórmula (I) puede ser además tratado con un reactivo formador de complejo seleccionado de los aminoácidos de los tipos descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 10/117,914, la descripción completa de la cual se incorpora por referencia en la presente, tal como la L-fenilalanina, por ejemplo, para producir un complejo cristalino correspondiente del compuesto de la Fórmula (I) . La reacción de formación del complejo es preferentemente llevada a cabo, por ejemplo, en presencia de un solvente tal como una mezcla de agua y etanol, por ejemplo. Las bases adecuadas para el uso en el proceso final del paso de desprotección de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, boro idruros e hidruros de metal alcalino, tales como borohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio y similares, los hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, alcóxidos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, butóxido terciario de potasio y similares, carbonato de sodio y carbonato de potasio y aminas que incluyen aminas terciarias tales como -metilmorfolina, trietilamina, ?,?'-diisopropiletilamina (DIPEA) , y similares. Las bases preferidas incluyen hidróxidos de sodio y de potasio, y aminas aromáticas tales como imidazol, piridina y similares. Las bases adecuadas para el uso en la sililación del proceso del paso de gluconolactona de la presente invención, incluyen aminas terciarias tales como -metilmorfolina, trietilamina, N, N' -diisopropiletilamina (DIPEA), y similares y aminas aromáticas tales como imidazol, piridina y similares. Las bases preferidas incluyen bases de amina terciaria con 4-metilmorfolina que es una base especialmente preferida. Los solventes de reacción apróticos adecuados para el uso en el acoplamiento de aril-litio y los procesos de reducción de glucósido de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, un éter tal como dioxano, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, esteres tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano y similares, nitrilos tales como acetonitrilo y similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, y similares, y sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo y similares. Los solventes apróticos preferidos para la reacción de acoplamiento son tolueno y tetrahidrofurano, una mezcla de 4:1 de estos solventes que es un medio especialmente preferido. Mientras tanto, los solventes apróticos preferidos para el paso de reducción de glucósido son C¾CN. De manera más importante, se ha encontrado que los grupos protectores lábiles al ácido descritos anteriormente, especialmente aquellos que contienen un grupo sililo, comparados con otros grupos protectores tales como grupos bencilo, hacen posible que el proceso sea conducido en una operación en un solo recipiente, con la formación de menos compuestos intermediarios, los cuales deben ser aislados. Los grupos protectores lábiles al ácido reaccionan preferentemente con los grupos hidroxilo de la D-glucono-1, 5-lactona y permanecen preferentemente enlazados a ésta hasta que se desea eliminar los mismos . Los grupos protectores lábiles al ácido, especialmente el grupo trimetilsililo de la presente invención facilita en gran medida la síntesis a gran escala como resultado de costos más bajos y uso de materiales iniciales fácilmente disponibles. Además, el uso de estos grupos protectores lábiles al ácido en el método de la presente invención proporciona un proceso de síntesis más seguro que reduce al mínimo las condiciones de reacción peligrosas, al tiempo que mejora la estereoselectividad (35:1) y la pureza del producto sobre los procesos de la técnica anterior que utilizan grupos protectores de benciló. La cantidad del reactivo que proporciona el grupo protector lábil al ácido, es típicamente mayor que la cantidad estequiométrica es deseablemente suficiente para proteger todos los grupos hidroxilo objetivo de la D-glucono-1, 5-lactona (los grupos hidroxilo que no reaccionan durante la síntesis) . Preferentemente, es deseable una proporción molar mayor de 4.0, más preferentemente de aproximadamente 6.0. La reacción del grupo protector es preferentemente llevada a cabo a temperaturas que no exceden 10°C. En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos intermediarios de la Fórmula (VIII) como se muestra en el Esquema de Reacción 2, son producidos primeramente mediante el mezclado de la D-glucono-1, 5-lactona y un solvente aprótico, seguido por la adición de la base, preferentemente aproximadamente 5 a 8 equivalentes molares basado en la cantidad de D-glucono-1, 5-lactona. El reactivo que proporciona el grupo lábil al ácido es luego agregado, preferentemente en una cantidad de 6 equivalentes molares para producir el compuesto intermediario de la Fórmula (VIII) que se hace luego reaccionar con el anión litiado de la Fórmula (IX) . La formación del compuesto intermediario de la Fórmula (VIII) es típicamente conducida a una temperatura de aproximadamente 0°C a 50°C, preferentemente aproximadamente 35°C hasta que se completa la reacción, típicamente aproximadamente 5 horas . La mezcla de reacción es luego enfriada, se diluye con solvente, se neutraliza con un amortiguador tal como fosfato diácido de sodio, por ejemplo, lavado y destilado para obtener el compuesto intermediario de la Fórmula (VIII) . El compuesto intermediario de la Fórmula (VIII) se hace reaccionar luego con el anión litiado de la Fórmula (IX) , que se obtiene mediante la reacción de una solución de un compuesto de la Fórmula (XII) como se muestra en el Esquema de Reacción 3 en un solvente aprótico con un compuesto de alquil - litio , preferentemente un compuesto de n-alquil-litio , más preferentemente n-butil- litio a una cantidad ligeramente mayor que la estequiométrica , a temperaturas reducidas típicamente' menores de -70°C en una atmósfera inerte, para producir el compuesto intermediario de la Fórmula (X) . El compuesto intermediario de la Fórmula (X) se hace reaccionar con un reactivo de glucosidación tal como un ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metansulfónico , ácido p - toluensulfónico y ácido trifluorometansulfónico , por ejemplo, preferentemente ácido metansulfónico, en presencia de un compuesto nucleofílico tal como un alcohol inferior, por ejemplo, preferentemente metanol, butanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares. La reacción es conducida a una temperatura de aproximadamente 40 °C. La solución de reacción se apaga luego con un agente de apagado tal como bicarbonato de sodio, por ejemplo, a una temperatura menor de 30°C para producir el compuesto intermediario de la Fórmula (XI) como se muestra en el Esquema de Reacción 4. El compuesto intermediario de la Fórmula (XI) se convierte al derivado acilado mediante una cantidad en exceso de un donador de acilo tal como anhídrido acético, por ejemplo. La cantidad del donador de acilo debe ser suficiente para proporcionar conversión máxima de los grupos hidroxilo, típicamente de aproximadamente 4 a 6 equivalentes, con base en la cantidad del compuesto de la Fórmula (XI) . La reacción es conducida en presencia de N, -diisopropiletilamina en exceso (DIPEA) y un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , por ejemplo. La temperatura de la reacción es en general mantenida a menos de aproximadamente 35 °C hasta que se completa la reacción. La reacción es luego apagada mediante la reducción del pH de reacción hasta aproximadamente 3 o menos, con la adición de un ácido tal como ácido fosfórico, por ejemplo, como se muestra en el Esquema de Reacción 5. En este paso del proceso, el compuesto de la Fórmula (XII) se trata con un agente reductor para eliminar el grupo metoxi del sitio del carbono anomérico sobre el anillo de glucopiranósido . Los Solicitantes han determinado que los reactivos reductores basados en sililo, preferentemente hidruros de trialquilsililo, más preferentemente hidruro de trietilsililo en presencia de un ácido son preferidos para reducir el compuesto de glucopiranósido de la Fórmula (XII) al compuesto de glucopiranosa de la Fórmula (VII) con estereoselectividad excepcional, aproximadamente 98% y el rendimiento, típicamente aproximadamente 80 a 90%. La reacción de reducción es preferentemente conducida en presencia de trifluoruro de boro-eterato (BF3-Et20) y acetonitrilo (CH3CN) como se muestra en el Esquema de Reacción 6. Más significativamente, de manera contraria a los intermediarios protegidos con bencilo correspondientes, el uso de los grupos protectores de acetilo hicieron posible que fuera realizado el paso de reducción sin el uso de un hidruro de sililo altamente impedido, bajo condiciones no criogénicas con estereoselectividad excepcional .

El compuesto intermediario de la Fórmula (VII) se trata luego con una base como se describió previamente, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, por ejemplo, en presencia de un solvente tal como un alcohol inferior (por ejemplo, etanol) , por ejemplo. El producto resultante final de la Fórmula (I) es obtenido. Opcionalmente, el compuesto resultante de la Fórmula (I) se puede hacer reaccionar con un reactivo formador del complejo, seleccionado de los aminoácidos tales como L-fenilalanina, por ejemplo, en un solvente adecuado tal como un alcohol inferior y agua, por ejemplo, para obtener el complejo cristalino correspondiente tal como el complejo de L-fenilalanina, por ejemplo, del compuesto de la Fórmula (I) . En un aspecto adicional de la presente invención, el proceso descrito anteriormente mencionada puede ser utilizado para preparar los compuestos de C-aril-glucósido de la Fórmula (I) incluyendo 1-C- (4 ' -etildifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa, 1-C- (6-metil-4 ' - (metiltio) difenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa, 1-C- (6-cloro-4' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa y complejos de los mismos. En una modalidad más preferida de la presente invención, la 1-C- (4 ' -etildifenilmetan-3 -il) -ß-D-glucopiranosa es producida empleando esencialmente los mismos pasos que se describieron anteriormente. En particular, el anión litiado de la Fórmula (IX) en donde ¾. es hidrógeno, R2 es i', -etilo y A es -C¾- que reacciona con la 2 , 3 , 4 , 6-tetra-0-(silil sustituido) -D-glucono-1, 5-lactona de Fórmula (VIII) se forma. mediante la reacción del 3-bromo-4'-metildifenilmetano de la Fórmula (XIII) con un n-alquil-litio. En una modalidad más preferida de la presente invención, la 1-C- ( 6-metil-4 '- (metiltio) difenilmetan-3 -il) -ß-D-glucopiranosa es producida empleando esencialmente los mismos pasos que se describieron anteriormente. En particular, el anión litiado de la Fórmula (IX) en donde Rx es 4-metilo, R2 es '- (metiltio) y A es -C¾-, que reacciona con la 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O- (sililo sustituido) -D-glucono-1, 5-lactona de la Fórmula (VIII) , es formado mediante la reacción del 3-bromo-4-metil-4 '- (metiltio) difenilmetano de la Fórmula (XIII) con un n-alquil-litio . En una modalidad más preferida de la presente invención, la 1-C- (6-cloro-4 ' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa es producida empleando los mismos pasos que se describieron anteriormente. En particular, el anión litiado de la Fórmula (IX) en donde Ra es 4-cloro, R2 es 4'-etoxi y A es -CH2-, que reacciona con la 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O- (sililo sustituido) -D-glucono-1, 5-lactona de la Fórmula (VIII), es formada mediante la reacción de la 3-bromo-4-cloro-4' -etoxidifenilmetano de la Fórmula (XIII) con un n-alquil-litio.

El compuesto inicial de la Fórmula (XIII) es conocido en la técnica y puede ser fácilmente preparado utilizando procedimientos estándares conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica . Los siguientes ejemplos son ofrecidos únicamente para ilustrar la invención, y no deben ser interpretados como una limitación de la misma. Por ejemplo, las condiciones de reacción óptima pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, no obstante tales condiciones de reacción pueden ser determinadas por una persona de experiencia en la técnica a través de procedimientos de optimización rutinarios. EJEMPLO 1 Preparación de la 2, 3, 4, 6-0-trimetilsilil-l-C- (6-metil-4' - (tiometil) difenilmetan-3-il) -a-D-glucopiranosa En un matraz de fondo redondo de 1 litro, de una sola boca, se disolvió un compuesto (1) de bromuro de arilo (20.7 g, 67.4 mmol, 1.1 equivalente) se disolvió en 61 mi de tetrahidrofurano (THF) y 245 mi de heptano, y enfrió a -78°C para generar un precipitado. Se agregó gota a gota n-BuLi 2.3 M (29.3 mi, 67.4 mol) a la mezcla de reacción heterogénea en 20 minutos para producir un color rojizo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se transfirió a un matraz de 2 litros de una sola boca que contenía un compuesto (2) de trimetilsilil-lactona (29.5 g, 63.2 mmol, 1 equivalente) y 306 mi de heptano a -78°C para producir una mezcla turbia sin ningún precipitado. La mezcla de reacción se retiró del baño frío, se apagó con 290 mi de AcOH al 1%, y después de esto se transfirió a un embudo de separación. Se agregaron 200 mi de acetato de etilo (EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 1 porción de 200 mi de agua y 2 porciones de 200 mi de salmuera. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. El compuesto (3) protegido con TMS ya no fue detectado a través del análisis de cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en ingles) (aproximadamente 750 mi de EtOAc) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 48 g de un aceite espumoso amarillo, el cual se agitó y se secó al alto vacio por aproximadamente 0.5 horas. El compuesto (3) protegido con TMS, resultante se utilizó para el siguiente ejemplo. EJEMPLO 2 Preparación de la metil-l-C- ( 6-metil-4 ' - (tiometil) difenilmetan-3-il) -a-D-glucopiranosa 48 g del compuesto (3) protegido con TMS del Ejemplo 1 se disolvieron en 196 mi de metanol y se agregaron 200 µ? de ácido met ansulfónico . La solución resultante se calentó a 40°C por aproximadamente 20 minutos. Después de esto, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 200 mi de acetato de etilo, se lavó con 2 porciones de 100 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 2 porciones de 100 mi de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se volvieron a extraer con 2 porciones de 100 mi de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se secó a un alto vacio toda la noche, y luego se disolvió en aproximadamente 75 mi de tolueno a 60°C. La mezcla resultante se agregó gota a gota a un matraz de fondo redondo que contenia 450 mi de heptano para producir un precipitado blanco. La mezcla se agitó por aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente, y luego se filtró para producir 27 g del compuesto (4) como un sólido blanco. A través del análisis de HPLC, se determinó que el sólido blanco era 87% puro. Se realizó un análisis de HPLC sobre el filtrado, lo cual indicó la ausencia del compuesto (4). EJEMPLO 3 Preparación de la 1-C- ( 6-metil-4' - (tiometil) difenilmetan-3- il) -ß-D-qlucopiranosa El compuesto (4) del Ejemplo 2 se dividió a la mitad para preparar dos mezclas de reacción. En un primer matraz de fondo redondo de 1 litro, el compuesto (4) (13 g, 30.9 mmol, 1 equivalente) se disolvió en 86 mi de CH2C12 y 223 mi de CH3CN y se enfrió a -20°C, lo cual provocó que el material inicial se precipitara. Con agitación, se agregó Et3SiH (9.9 mi, 61.8 mmol, 2 equivalentes) por BF3-OEt2 (5.9 mi, 46.4 mmol, 1.5 equivalente) . En un segundo matraz de fondo redondo de 1 litro, se preparó una mezcla de reacción separada mediante la disolución de 11 g del compuesto (4) en 73 mi de cloruro de metileno, 190 mi de CH3CN, 8. mi de Et3SiH y 5.0 mi de BF3.0Et2. Las mezclas de reacción se dejaron reposar por aproximadamente 30 minutos para producir soluciones anaranjadas y homogéneas. Cada una de las mezclas de reacción fueron apagadas con aproximadamente 200 mi de carbonato ácido de sodio saturado y luego se calentaron a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción se combinaron, y los solventes orgánicos se eliminaron b jo presión reducida. Se agregaron 500 mi de acetato de etilo y las capas se separaron en un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con 2 porciones de 300 mi de carbonato ácido de sodio saturado y 2 porciones de 200 mi de salmuera. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con acetato de etilo hasta que no se observaron trazas del producto deseado en los lavados vía el análisis de TLC (aproximadamente 600 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 23 g de un compuesto (5) como una espuma amarillo pálido. El compuesto amorfo (5) se purificó mediante conversión a su derivado cristalino tetraacetato (6) y la hidrólisis como se describe más adelante en los Ejemplos 4 y 5. EJEMPLO 4 Preparación de la 2 , 3 , , 6-tetra-O-acetil- 1-C- ( 6- metil- ' - (tiometil ) di fenilmetan-3-il ) -ß-?- glucopiranosa m El compuesto (5) (8.3 g, 21.3 mmol, 1 equivalente) del Ejemplo 3 se disolvió en 53 mi de cloruro de metileno y piridina (17 mi, 210 mmol, 9.9- equivalentes). Se agregó anhídrido acético (20 mi, 212 mmol, 10 equivalentes) a la mezcla de reacción, y después de esto 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (130 mg, 1.1 mmol, 0.05 equivalente). La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 50 minutos. Se agregaron 200 mi de agua y 200 mi de cloruro de metileno, y las capas se separaron en un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con 3 porciones de 200 mi de HC1 1 N y 2 porciones de 100 mi de salmuera. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con cloruro de metileno hasta que el análisis de TLC mostró que el producto deseado ya no estaba presente en los extractos. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y se concentraron para producir 11 g de un sólido amarillo pálido. El producto resultante se purificó vía la recristalización utilizando acetato de etilo/hexano mediante la disolución del sólido en 48 mi de acetato de etilo a 50 °C y agregando 119 mi de hexano a la mezcla, donde la mezcla fue lentamente enfriada hasta la temperatura ambiente y luego a 4°C toda la noche. Después de la recristalización, se obtuvieron 7.7 g del compuesto (6) como un sólido blanco (100% puro vía HPLC) . EJEMPLO 5 Preparación de la 1-C- (6-metil-4' - (metiltio) difenil-metan-3- il) -ß-D-glucopiranosa El compuesto (6) (22.3 g, 39.9 mmol, 1 equivalente) del Ejemplo 4 se disolvió en THF/MeOH/H20 y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó LiOH.H20 (1.65 g, 39.3 mmol, 1 equivalente) a la mezcla de reacción para producir una solución amarillo claro. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por aproximadamente 5.2 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 300 mi de acetato de etilo, y después de esto se agregaron 200 mi de carbonato ácido de sodio saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 200 mi de carbonato ácido de sodio y 200 mi de salmuera. Las capas acuosas se volvieron a extraer con 3 porciones de 300 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para producir 15.5 g de la 1-C- ( 6-metil-4 ' - (metiltio) difenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa (5) como un sólido vidrioso blanco. EJEMPLO 6 Preparación del 3-bromo-2-metil-4 '- (metiltio) defenilmetano 100.0 g de ácido o-toluico se suspendieron en 115 mi de cloruro de metileno en un recipiente de reacción para formar una suspensión. Se agregaron 2.6 g de polvo de hierro a la suspensión, seguido por la adición de 143.1 g de bromo en 40 minutos, mientras que se mantenía la temperatura ambiente aproximadamente a 30°C. 151 g de la mezcla de reacción resultante se agregaron a 450 mi de etanol bajo una agitación ligera, y seguido por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 70°C a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente. Los cristales del ácido 3 -bromo - 2 -metilbenzoico se filtraron mediante succión y se lavaron con una solución acuosa de etanol . Un recipiente separado fue cargado con 770 mi de cloruro de metileno. Se agregaron 100.0 g de ácido 3 -bromo-2-metil -benzoico al recipiente de reacción bajo agitación ligera. Se agregaron 70.3 g de cloruro de oxalilo al recipiente de reacción con 0.3 mi de dimetilformamida bajo agitación por 24 horas bajo temperatura ambiente para producir cloruro de 5 -bromo - 2 -metil -benzoilo que fue luego disuelto en 500 mi de cloruro de metileno. Se agregaron 57.8 g de tioanisol al recipiente de reacción, que se enfrió a 10°C, seguido por la adición de una primera carga de 12.4 g de cloruro de aluminio bajo agitación por 15 minutos. Después de esto se agregaron cuatro cargas sucesivas de cloruro de aluminio cada vez que la temperatura de reacción alcanzó 10°C. La mezcla de reacción fue luego vaciada sobre 300.0 g de hielo y 435 mi de ácido clorhídrico 2 N, y se agitó por 1 hora. Las capas acuosa y orgánica se separaron luego y las capas orgánicas se lavaron con 210 mi de ácido clorhídrico 2 N y dos con porciones de 160 mi de soluciones de bicarbonato de sodio . El cloruro de metileno y el agua fueron luego removidos seguidos por la adición de 270 mi de etanol . La solución resultante se enfrió a 0°C para obtener cristales de 3 -bromo-2-metil- ' - (metiltio) difenilmetano . El producto (5) producido como se describió anteriormente fue luego tratado sustancialmente de la misma manera que se describe en el Ejemplo 12 para obtener el complejo 1-C- (6-metil-4' - (metiltio) difenilmetan-3 -il) -ß-D-glucopiranosa y L-fenilalanina . EJEMPLO 7 Preparación de la 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O- (trimetilsilil) -D-glucono- 1, 5-lactona 700.0 g de D-glucono-1, 5-lactona y 7 litros de tetrahidrofurano junto con 3185.0 g de 4 -metilmorfolina se agregaron a un recipiente de reacción de 60 litros el cual fue mantenido a menos de 5°C. Se agregaron 2590 g de cloruro de trimetilsililo al recipiente y los contenidos se mantuvieron a 35°C por 5 horas. Después de esto, el recipiente se enfrió a 0°C. Se agregaron al recipiente 10.5 litros de tolueno y 14 litros de agua. Las fases acuosas y orgánicas fueron separadas y la fase orgánica se lavó con fosfato diácido acuoso monohidratado para eliminar la base en exceso y llevar el pH de la solución a 7 a 8. Después de lavar con agua, la fase orgánica se destiló bajo presión reducida (584 mm de Hg) a 50°C hasta que el contenido de humedad de la fase orgánica fue no mayor de 0.05% y se obtuvo una concentración de aproximadamente 1.0 g/10 mi del compuesto del título. EJEMPLO 8 Preparación del 3 -bromo-4 ' -etildifenilmetano A. 3-bromo-4' -etilbencilhidrol Virutas de magnesio secas (4.4 g, 0.178 mol) bajo atmósfera de argón fueron agitadas toda la noche después de lo cual se agregaron 100 mi de éter dietílico anhidro, seguido por la adición en 1 hora de p-bromoetilbenceno (22 g, 0.119 mol) en 20 mi de éter dietílico. (En el caso en que la reacción no comenzó, se agregaron 0.5 mi de 1 , 2 -dibromoetano) . Después de agitar toda la noche, se agregó lentamente m-bromobenzaldehído (11 g, 0.06 mol) en 20 mi de éter dietílico. La solución clara resultante se monitorizó mediante HPLC en el periodo de aproximadamente 4 a 6 horas para determinar cuando estaba completa. La reacción después de apagarse con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron utilizando un evaporador rotatorio. El aceite amarillo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 5% de acetato de etilo/hexano para eluir las impurezas no polares y 7 a 9% de acetato de etilo/hexano para eluir 12.4 g (71%) de 3 -bromo- ' - etilbenzhidrol como un aceite amarillo claro. B . 3-bromo-4' -etildifenilmetano A una solución agitada a -30°C del 3-bromo-4 ' -etilbenzhidrol de la Parte A (12.4 g, 0.0426 mol) en 120 mi de MeCN se agregó BF3Et20 (6.04 g, 0.0426 mol) seguido por Et3SiH (9.9 g, 0.852 mol). La reacción oscura después de agitar por 1 hora a -30°C fue calentada lentamente a -5°C. Cuando estuvo completa por TLC, la reacción se apagó por la adición de carbonato de potasio acuoso saturado. Después de la adición de 100 mi de agua, la mezcla se extrajo 3 veces con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la concentración utilizando un evaporador rotatorio, se obtuvo el 3-bromo-4 ' -etildifenilmetano (11.17 g, 95%) como un aceite amarillo claro que fue utilizado sin purificación adicional. EJEMPLO 9 Preparación del metil-l-C- ( ' -etildifenilmetan-3-il) -ct-D- glucopiranosido 895.0 g de 3 -bromo-4' -etildifenilmetano (obtenido de Austin Chemicals of Chicago, Illinois), 1.6 litros de tetrahidrofurano y 6.5 litros de tolueno se agregaron a un recipiente de reacción de 20 litros bajo una atmósfera inerte de nitrógeno y se enfrió a -80°C. Se agregó 1.4 litro de n-butil-litio en 30 minutos al recipiente de reacción mientras que se mantenía la temperatura de reacción aproximadamente a -80°C. La mezcla de reacción se agitó mientras que se mantenía la atmósfera inerte hasta que la reacción se completó para obtener con esto el 3-litio-4 ' -etildifenilmetano . La mezcla de reacción se combinó con la solución de 2,3,4, 6-tetra-O- (trimetilsilil) -D-glucono-1, 5-lactona preparada en el Ejemplo 7, y se agitó por 30 minutos a -80°C en -una atmósfera inerte . El compuesto intermediario litiado preparado anteriormente se combinó en 30 minutos con una solución de 443.0 g (4.61 mol) del ácido metansulfónico y 7.2 litros de metanol mientras que se mantenía la temperatura del recipiente de reacción a menos de -60°C para producir el metil-l-C- (4 ' -etildifenilmetan-3-il) -a-D-glucopiranósido a un rendimiento de 76.9%. EJEMPLO 10 Preparación de la metil-2 , 3 , 4 , 6-tetra-O-acetil-l-C- (4 ' - etildifenil-metan-3 -il) -a-D-glucopiranosa 550 mi de una solución a 60.2 mg/ml de metil-l-C- (4' -etildifenilmetan-3-il) -a-D-glucopiranósido en tolueno, preparada de acuerdo con el Ejemplo 9 y se agregó 0.1 g de 4- (dimetilamino) iridina al recipiente de reacción bajo agitación en una atmósfera de nitrógeno inerte seguido por la adición de 84 mi de ?,?' -diisopropiletilamina (DIPEA) y 40.9 mi de anhídrido acético, mientras que se mantenía la temperatura a no más de aproximadamente 35°C. La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 4 a 7 horas para producir metil-2, 3,4, 6-tetra-O-acetil-l-C- (4 ' -etildifenil-metan-3-il) a-D-glucopiranosa. La mezcla de reacción se apagó luego con 330 mi de ácido fosfórico al 17% hasta que el pH de la fase acuosa inferior fue no mayor de 3. La fase acuosa inferior que contenía ácido en exceso fue enviada al desecho. La fase orgánica superior rica fue lavada con 325 mi de agua. La fase orgánica se concentró a presión atmosférica para producir el metil-2 , 3 , , 6-tetra-0-acetil-l-C- (4' -etildifenilmetan-3-il) -a-D-glucopiranósido. Después de esto se agregaron 232 mi de acetonitrilo en 1.5 mi de agua (1 equivalente) al recipiente de reacción a una temperatura no mayor de 15°C. Después de esto se agregaron 40 mi de trietilsilano y 21.1 mi de eterato de trifluoruro de boro al recipiente de reacción en 20 minutos, al tiempo que se mantenía la temperatura de reacción a no más de 25 °C, y agitando los reactivos en 4 a 7 horas, para obtener con esto el 2 , 3 , , 6-tetra-O-acetil-l-C- (4 ' -etildifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa a un rendimiento de 86%. EJEMPLO 11 Preparación de la 1-C- ( ' -etildifenilmetan-3 -il) -ß-?- glucopiranosa 2.0 g de 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O-acetil-l-C- (4 ' -edildifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa preparada de acuerdo con el Ejemplo 10 se agregó a 20 mi de etanol a una temperatura de 20°C, seguido por la adición de 0.83 g de hidróxido de litio monohidratado . La mezcla se agitó toda la noche, seguida por la adición de 10 mi de agua. El pH se ajustó a 5.5 por la adición de 2 mi de ácido clorhídrico 6 N. La solución resultante se evaporó a 5 mi del volumen (en su mayor parte etanol) para producir l-C-(4'-etildifenilmetan-3-il- ) ß-D-glucopiranosa .

EJEMPLO 12 Preparación del Complejo de 1-C- (4 ' -etildifenilmetan-3-il) -ß- D-glucopiranosa-L-fenilalanina La 1-C- (4' -etildifenilmetan-3-il-) ß-D-glucopiranosa en solución como se preparó de acuerdo con el Ejemplo 11 se combinó con 0.63 g de L-fenilalanina y 45 mi de agua. La mezcla se calentó a 83 °C y luego se enfrió bajo agitación a 60°C. Los cristales de siembra del complejo de L-fenilalanina fueron agregados para cada caída de 2°C en la temperatura hasta que la solución originalmente clara se volvió una suspensión delgada con presencia evidente de sólidos . La suspensión resultante se agitó por cuatro horas a 40°C a 42 °C y luego a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión se filtró luego, se lavó y se secó a 40 °C para producir el complejo de 1-C- (4 ' -etildifenilmetan-3-il- ) ß-D-glucopiranosa-L- fenilalanina . EJEMPLO 13 Preparación de la 1-C- (6-cloro-4' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß- D-glucopiranosa Utilizando esencialmente los mismos procedimientos que se describen en los Ejemplos 9-12, excepto que el 5-bromo-2-cloro-4 ' -etoxidifenilmetano es sustituido por el 3-bromo-4 ' -etildifenilmetano, la 1-C- (6-cloro-4 ' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa y el complejo de L-fenilalanina correspondiente del mismo, son obtenidos. Alternativamente, puede ser preparada la l-C-(6-cloro- ' -etoxidifenilmetan-3-il ) -ß-D-glucopiranosa de acuerdo a los métodos descritos en los Ejemplos 14 al 21. EJEMPLO 14 Preparación del cloruro del ácido 2-cloro-5-bromobenzoico 8.00 kg del ácido 2-cloro-5-bromobenzoico se suspendieron en 80.00 litros de cloruro de metileno (KF de cloruro de metileno < 0.1% de H20) y 0.02 litros de D F fueron agregados a 20 °C. Se agregaron lentamente 5.18 kg de cloruro de oxalilo y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 25 °C. La adición fue ligeramente exotérmica; ocurrió desprendimiento de gas de HCl y C02. La reacción fue corrida a 20-25 °C toda la noche; se obtuvo una solución clara. La mezcla se concentró a vacio hasta obtener un residuo aceitoso y se desgasificó a 40°C a vacio. El rendimiento del cloruro del ácido 2-cloro-5-bromobenzoico fue de 8.63 kg (33.98 mol, 100% de rendimiento).

EJEMPLO 15 Preparación de la 2-cloro-5-bromo-4 ' -etoxibenzofenona Se cargaron 65.32 litros de cloruro de metileno a un reactor, y luego se agregaron 7.44 kg de cloruro de aluminio. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregaron lentamente 6.81 kg de fenetol mientras se mantuvo la temperatura a 0-5 °C. Después de la adición completa, la mezcla se enfrió a 0°C y se agitó 15 a 20 minutos antes de proceder. En un reactor separado se diluyeron 14.16 kg del cloruro del ácido 2-cloro-5-bromobenzoico con 25.49 litros de cloruro de metileno. Se tomo una muestra para el análisis de HPLC. Esta solución se agregó a la mezcla preparada anteriormente a una velocidad tal que la temperatura es mantenida a 0-5°C. Se obtuvo una solución roja. La mezcla se agitó a 0-5°C y se tomaron muestras para el análisis de HPLC y se apagó con metanol cada 45 minutos. La reacción fue considerada completa si el éster metílico estaba por debajo de 1 AP (pureza del porcentaje de área) . La mezcla de reacción fue apagada mediante la adición de ésta, con agitación vigorosa y enfriamiento, a una mezcla de 32.66 litros de HC1 2M y 16.33 kg de hielo. La temperatura se mantuvo por debajo de 25°C. La mezcla se agitó a 20-25°C por 20 minutos y luego se separaron las fases. La fase orgánica fue ligeramente turbia. La fase orgánica se lavó con 26.13 litros de HC1 2 M, y las fases acuosas combinadas sé extrajeron con 13.06 litros de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas de los pasos anteriores fueron lavadas dos veces con 39.19 litros de solución saturada de bicarbonato de sodio después de agitar cada vez por al menos 30 minutos. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron luego con 13.06 litros de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron finalmente con 19.6 litros de salmuera. La fase orgánica se concentró hasta sequedad a vacío y el residuo se disolvió a 50-60°C con 32.66 litros de etanol . Se agregaron lentamente 13.06 litros de agua, punto en el cual comenzó la cristalización. La suspensión se agitó a 20-25°C por 1 hora y luego se agregaron otros 6.53 litros de agua con agitación continua por 1 hora. El precipitado se recolectó y la torta se lavó con un total de 23.52 litros de agua/etanol (2:1, pre-enfriada a -5°C) en porciones. El producto se secó hasta un contenido de agua final menor de 0.1%, con un rendimiento de 17.31 kg (91.3%) de la benzofenona del título. El producto fue una mezcla de un para- y orto-isómero (proporción 93:7). El orto-isómero no deseado fue eliminado en el paso de reacción subsecuente. EJEMPLO 16 Preparación de 2-cloro-5-bromo-4 ' -etoxidifenilmetano Se disolvieron 10.81 kg de 2-cloro-5-bromo- ' -etoxibenzofenona en 109.72 litros de o y la solución se enfrió a 10°C. Se agregaron 9.99 kg de trietilsilano, y se tomó una muestra para HPLC. Se agregaron lentamente 12.18 kg de eterato de trifluoruro de boro y la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 20 °C. (En general, después de la adición la temperatura pudo incrementarse a 20-25°C sin calentamiento) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura con enfriamiento casual.,, y se tomó una muestra para el análisis de HPLC cada hora hasta que la reacción fue completa. Durante la reacción se formó un precipitado. La reacción fue considerada completa si la cantidad del material inicial remanente era menor de 0.1 AP (después de 4-6 horas) . Se agregaron 47.01 litros de MTBE a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó dos veces con 47 litros de solución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 15.67 litros de MTBE; las fases orgánicas combinadas se lavaron con 15.67 litros de salmuera. La fase orgánica se concentró hasta sequedad a vacio. El residuo semisólido fue luego disuelto en 21.55 litros de etanol con calentamiento. La solución se sembró y se dejó cristalizar mientras que se enfriaba toda la noche a 20-25°C. Al final de este paso, la suspensión se agitó a 0°C por 1 hora. El precipitado se recolectó y la torta se lavó dos veces con 3.92 litros de etanol pre-enfriado (-5-0°C) . El producto se secó a vacio a 40°C hasta peso constante (contenido final de agua: KF<0.08%) rendimiento: 7.80 kg del compuesto del titulo (2.3.97 mol, 75.3%) . EJEMPLO 17 Preparación de la metil-l-C- (2-cloro- ' -etoxidifenilmetan-3- il) -a-D-glucopiranosa Una solución de 11.97 g de 2-cloro-5-bromo- ' -etoxi-difenilmetano se cargó a un primer reactor que contenía 120 litros de THF . Se tomó una muestra para HPLC y luego la solución se enfrió a -78°C. En un segundo reactor se disolvieron 17.16 kg de 2,3,4,6-tetra-O- trimetilsilil -D-gluconolactona en 87 litros de heptano y la solución se enfrió a -78°C. Al primer reactor se agregaron 23.15 kg de s-BuLi (12% en ciclohexano) a una velocidad tal que la temperatura de reacción no excedió -68°C. Después de la adición completa la mezcla se agitó a -78°C por 1 hora, luego fue tomada una muestra para HPLC. Se tuvo cuidado en evitar el contacto con humedad durante el muestreo. (En este punto, si el contenido de materiales iniciales es determinado como menor de 3 AP, la reacción puede ser continuada al siguiente paso; o si no, puede ser necesario s-BuLi adicional) . El contenido del reactor 1 fue agregado vía una línea enfriada (-78°C) al segundo reactor enfriado (-78°C) a una velocidad tal que la temperatura no excedió -68°C. Después de la adición completa, la mezcla en el segundo reactor fue agitada a -78°C por 30 minutos, luego se tomó una muestra para HPLC. El muestreo se repitió cada hora hasta la terminación. La reacción fue considerada completa si no se observaban cambios en AP en dos muestras consecutivamente tomadas. La mezcla fue calentada a -40°C, luego se agregaron 100 litros de agua muy cuidadosamente. La mezcla se agitó vigorosamente por 10 minutos y luego las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con 35 litros de TBE . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 35 litros de salmuera. La fase orgánica se concentró luego hasta obtener un residuo aceitoso y se desgasificó cuidadosamente a 40°C a vacío para eliminar todos los materiales volátiles. El residuo aceitoso se disolvió en 100 litros de metanol y se agregó lentamente 1.72 kg de ácido metansulfónico . (En esta etapa, la temperatura de reacción puede incrementarse a 30°C) . La mezcla de reacción se agitó a 20-25°C por aproximadamente 12 horas, luego se calentó a 40°C por 3 horas., .-y se tomó una muestra para HPLC. En el cromatograma de HPLC se observaron 2 picos en una proporción de 95:5 a 90:10. El compuesto mayor identificado asi correspondió con el producto. Se agregaron 2.49 kg de trietilamina y la mezcla se concentró a vacío hasta obtener un residuo aceitoso. Este residuo se disolvió en 150 litros de acetato de etilo y la solución se lavó dos veces con 50 litros de agua. La fase orgánica se concentró a vacío hasta obtener un residuo aceitoso y se desgasificó cuidadosamente para eliminar todos los materiales volátiles. El residuo aceitoso se disolvió en 37 litros de tolueno y la solución de tolueno se agregó lentamente a 300 litros de heptano. El producto precipitó; la suspensión se agitó por 3 minutos. El precipitado se recolectó y la torta se lavó con muy poco heptano. Esta se secó luego en aire circulante hasta peso constante. Rendimiento: 12.63 kg del compuesto del titulo (28.78 mol; 78.3%). EJEMPLO 18 Preparación de la metil-2, 3, , 6-tetra-O-acetil-l-C- (2-cloro- 4' -etoxidifenilmetan-3-il) -g-D-glucopiranosa 6.0 kg de metil-l-C- (2-cloro-4' -etoxidifenilmetan- 3-il) - -D-glucopiranósido se disolvieron en 30 litros de THF y se agregaron 13.04 kg de DIPEA y 0.06 kg de D AP. Se tomó una muestra de HPLC. La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se agregaron 9.14 kg de anhídrido acético a una velocidad tal que la temperatura no excedió +5°C. Después de la adición completa, la mezcla se agitó a 0-5°C por 1.5 horas, luego se tomó una muestra para HPLC. La agitación fue continuada a 0- 5°C por otras 1.5 horas, luego se tomó una muestra para HPLC.

Se agregaron 30 litros de MTBE pre-enfriado (5°C) y la mezcla se lavó con 30 litros de agua con hielo y luego se agitó por aproximadamente 30 minutos a 5°C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 12 litros de MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con 12 litros de ácido fosfórico acuoso al 10%, luego dos veces con 12 litros de solución saturada de bicarbonato de sodio y con 8 litros de salmuera. El solvente se evaporó a 40 °C a vacio y el residuo aceitoso se desgasificó cuidadosamente para obtener el compuesto del titulo: Rendimiento 7.52 kg (12.39 mol, 90.6%) . EJEMPLO 19 Preparación de la 2 , 3, 4, 6-tetra-O-acetil-l-C- (2-cloro-4' - etoxidifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa 5.01 kg de metil-2 , 3, 4 , 6-tetra-O-acetil-l-C- (2-cloro-4' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranósido (cuidadosamente desgasificado, sin MTBE residual) se disolvieron en 25 litros de acetonitrilo. (Típicamente, el contenido de agua de la solución debe ser de 0.02-0.07% por .F.; un contenido más alto puede requerir corrección para el agua). La mezcla se enfrió a 10°C y se agregó 0.15 litro de agua. Se agregaron 3.04 kg de trietilsilano , luego se tomó una muestra para HPLC. Se agregaron 2.34 kg de eterato de trifluoruro de boro a una velocidad tal que la temperatura interna no excedió 15°C. (Después de la adición completa la temperatura se incrementa típicamente a aproximadamente 25°C. El calentamiento o enfriamiento casuales pueden ser requeridos, y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 18-20 horas) . La agitación se continuó hasta que al menos 90% del material inicial fue convertido. (Nota: Puede ser necesario TES y BF3-Et20 adicionales) . La mezcla se enfrió a 15°C, y se agregaron 25 litros de MTBE y 14.7 litros de solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se agitó por 20 minutos, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con otros 14.7 litros de solución de bicarbonato de sodio. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 6 litros de MTBE, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 9 litros de salmuera. La fase orgánica se concentró hasta obtener un residuo sólido. El residuo se disolvió luego a 50-60°C en 40 litros de etanol . Se agregó 0.5 kg de carbono activado y la mezcla se agitó a reflujo por 10 minutos. La solución caliente fue filtrada y la torta de filtro prensa lavada con 4.4 litros de etanol caliente. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente dentro de 3 horas, luego se enfrió a 0°C y se agitó por 1 hora. El precipitado se recolectó y la torta se lavó con 8.8 litros de etanol frió (0-5°C) . El producto se secó a 40DC a vacio a peso constante. Rendimiento: 3.10 kg del compuesto del titulo (5.36 mmol, 65%). EJEMPLO 20 Preparación de la 1-C- (2-cloro- ' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß- D-glucopirañosa A una solución agitada de ß-C-glucósido tetraacetilado (27.2 g, 49 mmol) preparado, por ejemplo de acuerdo al Ejemplo 19, en 480 mi de THF/metanol/agua 2:3:1 se agregó hidróxido de litio monohidratado (2.3 g, 57 mmol) a 20°C. Después de agitar toda la noche, los materiales volátiles se eliminaron utilizando un evaporador rotatorio. El residuo, después de ser disuelto en 300 mi de acetato de etilo, se lavó 1 vez con 150 mi de salmuera, 1 vez con 50 mi de salmuera que contenia 10 mi de KHSO4 acuoso al 5% y finalmente con 50 mi de salmuera antes de secar sobre sulfato de sodio. Los materiales volátiles se eliminaron utilizando un evaporador rotatorio y el aceite resultante se reevaporó a partir de una cantidad mínima de cloruro de metileno para producir 20.4 g del C-arilglucósido del título deseado, como un sólido blanquecino vidrioso. EJEMPLO 21 A. Preparación Condensada de la 2 , 3 , 4 , 6-tetra-O-acetil-l-C- (4' -etoxidifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa 35 kg de D-glucono-1 , 5-lactona fueron cargados en un reactor hastelloy equipado con un termopar, agitador mecánico y un embudo de adición. Luego se agregaron 344.8 kg de THF (anhidro). Subsecuentemente, se cargaron 146.5 kg de 4-metilmorfolina (aproximadamente 8 equivalentes) a la misma mezcla de reacción y la suspensión se enfrió a 5°C. Se agregaron 110.9 kg de cloruro de trimetilsililo (6 equivalentes) y la suspensión se agitó por 15 minutos, después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a 30-35°C en 0.5 horas. Después de 5 horas, la reacción se completó (determinada por GC) . La mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C y se agregaron luego 454.1 kg de tolueno. La reacción se apagó luego con 700 kg de agua. La mezcla de reacción se agitó por 10 a 15 minutos y las fases se dejaron para separar. La capa acuosa inferior fue luego removida. A la solución orgánica se cargó una solución de 13.0 kg de NaH2P04 en 260 kg de agua. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos y luego las fases se separaron nuevamente. La capa acuosa inferior se retiró y a ésta se agregaron 273 kg de agua. La mezcla se agitó por 10 minutos y la fase acuosa resultante se separó nuevamente. La solución orgánica se destiló a 40-60°C bajo presión reducida (típicamente 584-635 mmHg (23-25 pulgadas de Hg) , mientras que se agregaba tolueno hasta que la solución del producto sililado en tolueno tenga un KF menor de 0.05% de agua. La concentración del producto sililado fue ajustada aproximadamente a 0.1 g/ml mediante la adición de tolueno anhidro o destilación, como fuera necesario. El rendimiento de la 2 , 3 , 4 , 6 - tetra-O- trimetilsilil-D-gluconolactona del primer paso estuvo en el intervalo de 91 a 98%, como se midió por el ensayo de GC basado en la curva estándar del producto (método GC) o mediante la eliminación del solvente bajo presión reducida hasta sequedad. A otro reactor equipado con un termopar, agitador mecánico y un embudo de adición se cargaron 44.8 kg de 5 -bromo- 4 '- etildifenilmetano . Se agregaron luego 78.8 kg de THF anhidro, seguido por 281 Kg de tolueno. El reactor se enfrió a <-70°C. Se agregaron aproximadamente 48.9 kg de n-BuLi (2.5 M en hexanos) . La solución se agitó a <-70°C bajo atmósfera de nitrógeno hasta que se determinó que la litiación estaba completa, mediante análisis de HPLC. Esta solución de anión litiado derivada de 5 -bromo-4 ' -etildifenilmetano se agregó luego a la solución enfriada de 2 , 3 , 4 , 6 - tetra-O- trimetilsilil -D -gluconolactona preparada anteriormente, a una velocidad tal que la temperatura permaneciera <-70°C. La mezcla se agitó a <-70°C por al menos 30 minutos, y se tomó una muestra de HPLC para confirmar la terminación de la reacción. Se cargaron 22.2 kg de la solución de CH3S03H (1.4 equivalente) en 334 kg de metanol, mientras que se mantenía la temperatura a <-60°C. Se tomó una muestra para confirmar la terminación de la glucosidación del metilo al tomar 50 µ? de la mezcla de reacción y apagarla con 10 mi de CH3NC por el análisis de HPLC. Cuando se determinó que la reacción estaba completa, ésta se apagó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso (11 kg de NaHCo3 en 220 kg de agua) . La capa orgánica rica que contenía el producto se lavó con 220 kg de agua, las fases se separaron y luego las fases acuosas se combinaron. La capa acuosa combinada se extrajo con 223 kg de acetato de etilo (este paso es realizado como sea necesario) . Las capas orgánicas ricas en el producto se combinaron y el solvente se destiló a 35-60°C bajo presión reducida (típicamente aproximadamente 635 mmHg (25 pulgadas de Hg) ) hasta que la KF de la solución fue <0.07 de agua y la cantidad de acetato de etilo fue <1% con relación al tolueno como se determinó mediante análisis de GC . El rendimiento del producto proveniente del acoplamiento realizado utilizando este proceso está en el intervalo de 72 a 89 M%; esta concentración es determinada por un ensayo de HPLC basado en una curva estándar del producto . A la solución del metilglucósido se cargaron 0.11 kg de DMPA, 64.33 kg de diisopropiletilamina, y 45.56 kg de anhídrido acético. La solución se agitó a =35°C hasta que se determinó que la reacción era completa mediante análisis de HPLC. La reacción se juzgó como completa cuando la proporción de área porcentual (AP) de la especie acetilada intermediaria era 2% del área del producto tetra-acetilado . Los tiempos de reacción típicos para este paso fueron de 4 a 7 horas . Se cargó luego una solución de H3P04 (48.44 kg en 528 kg de agua) al reactor. El pH de la capa acuosa inferior resultante fue <3. (Si el pH no es <3 , puede ser agregado H3P04 adicional hasta que se alcance el pH deseado) . La reacción fue agitada por 10 minutos, luego se dejó separar en fases. La fase acuosa inferior fue separada y la fase orgánica se lavó con 245.54 kg de agua, después de lo cual la capa de lavado acuosa se separó. La solución orgánica se concentró a presión atmosférica a un volumen de 4-6 litro/kg de metil - 1- C- ( 4 ' -etildifenilmetan- 3 -il) - a-D-glucopiranosa (intermediario acetilado) . El reactor que contenía el intermediario acetilado fue luego cargado con 174.8 kg de acetonitrilo y 1.6 kg de agua (1 equivalente mol con respecto al intermediario acetilado) . La mezcla fue luego enfriada a <15°C y se agregaron 30.3 kg de Et3SiH. Luego se cargaron 24.5 kg de BF3Et20 (2.1 equivalentes) en al menos 20 minutos, mientras que se mantenía la temperatura a <15°C. La mezcla de reacción se agitó hasta la terminación, como se juzgo mediante el análisis de HPLC, aproximadamente 4-7 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a <20°C. La cantidad requerida de 2 , 2 , -dime toxipropano estuvo basada en el ensayo de GC para determinar la cantidad de Et3SiH remanente y KF para determinar la cantidad de H20 remanente. La mezcla de reacción se agitó hasta la desaparición completa del Et3SiH como se determinó mediante el análisis de GC , típicamente <2 horas. Una solución acuosa de bicarbonato de sodio (12.02 kg de NaHC03 en 120.17 kg de agua) se agregó a temperatura ambiente hasta que el pH de la fase acuosa fue >_6. La mezcla se agitó luego por al menos 10 minutos, y las fases se dejaron asentar, punto en el cual la fase acuosa inferior fue retirada. Se cargó cloruro de sodio al 20% (24.03 kg de NaCl en 120.17 kg de agua) a la capa orgánica, y la fase acuosa se separó. La fase orgánica rica en el producto se destiló luego a presión atmosférica hasta que se eliminó la mayor parte del acetoni trilo . Se cargaron 223.49 kg de tolueno y la destilación continuó hasta que la temperatura del recipiente alcanzó al menos 112°C y se alcanzó una concentración de 4-6 litros/kg de metil-l-C- ( 4 ' - etildifenilmet an-3 -il ) -a-D-glucopi anósido . Mientras que se mantenía la temperatura a >70°C, se agregaron 240 kg de heptano. La solución se enfrió luego aproximadamente a 60°C en al menos una hora y la suspensión se mantuvo a 60 ± 10 °C por al menos una hora * Después de esto, la suspensión se enfrió a una temperatura de 20 ± 10 °C en al menos una hora. Esta se filtró luego en una Centrífuga Robatel y la torta se lavó con al menos 2 volúmenes de heptano (57.7 kg) . La torta húmeda fue secada a vacío a <60°C, a una LOD < de 0.2%, rendimiento >40 kg del compuesto del título, (86%, Lab HPLC: 99 AP) . B. Preparación del Complejo de 1-C- ( 4 ' -etildifenilmetan-3- il) -ß-D-glucopiranosa-L-fenilalanina 1:1:1 L-Fen!fa!anina: HjO Se cargaron 68.70 kg de agua a un reactor equipado con un agitador mecánico y entrada de gas nitrógeno. Se cargaron 64.40 kg de 2 , 3 , , 6-tetra-O-acetil-l-C- ( ' -etildifenil-metan-3 -il) -ß-D-glucopiranosa al mismo reactor. Se agregaron 62.44 kg de etanol (prueba de SDA-3A 190) y la suspensión se agitó con agitación mínima a temperatura ambiente (20 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidróxido de sodio acuoso 0.1 N (57.02 kg) a temperatura ambiente (agitación del medio) y se calentó lentamente a 40-50°C, después de lo cual la mezcla se agitó por 1 a 2 horas hasta que la AP por HPLC en proceso del producto desacetilado en la solución, se midió a >97% (excluyendo el frente del solvente y los picos del sistema) . La solución se enfrió a 20°C y luego se agregaron 154.56 kg de agua desionizada a temperatura ambiente; la temperatura de la solución fue luego ajustada a 18-25°C. La reacción se agitó por 1 hora (solución turbia) . Se agregó luego HC1 concentrado (37%, aproximadamente 123.44 kg) para ajustar luego el pH a 6.3. Se agregaron 20.20 kg de L-fenilalanina, seguido por una carga de agua de 141.68 kg. La suspensión se calentó a 75°C y la solución clara pasó a través- de un filtro de pulido. Se cargaron 51.52 kg de agua desionizada caliente (75°C) para enjuagar el matraz de filtración, y el lavado fue luego agregado a la mezcla de reacción para ajustar la composición del solvente aproximadamente a 12% en volumen de etanol en solución. La suspensión se calentó a 75 °C y luego la solución clara se enfrió aproximadamente a 57°C. Se agregaron luego 322 g de cristales de siembra del compuesto del título. La suspensión se enfrió a 40°C en 1 hora y la temperatura del recipiente se mantuvo a 40°C por 4 horas. La suspensión se enfrió a 18-25 °C en 2 horas, y se agitó a su temperatura por 12-16 horas, después de lo cual ésta se filtró a través de un filtro de Centrifuga Robatel . La torta de filtro prensa fue lavada con 322 kg de agua fría (<10°C) para eliminar los sub-productos cloruro de sodio y acetato de sodio. El lavado con agua fue continuado hasta que la conductividad del lavado fue menor de 0.001 O"1. La torta de filtro prensa se lavó con 290 kg de acetato de etilo para eliminar el producto en exceso. La torta de filtro prensa se secó a vacío a 18-25°C por al menos 4 horas, luego a 40°C por al menos 12 horas. El secado se detuvo cuando la lectura de KF de una alícuota fue de 2.8-3.6% de agua. El complejo de 1-C- (4 ' -etildifenilmetan-3-il) -ß-D-glucopiranosa -y L-fenilalanina se aisló como un sólido blanco (54-58 kg, 80-88%) . La discusión anterior describe y detalla modalidades meramente ejemplares de la presente invención. Una persona de experiencia en la técnica reconocerá fácilmente a partir de tal discusión, y a partir de los dibujos anexos y reivindicaciones, que pueden ser realizados diversos cambios, modificaciones y variaciones en ésta sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el qué resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula (I) o un complejo farmacéuticamente aceptable del mismo en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH , y (CH2)n donde n es 1 a 3 , y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Ra no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Ri sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Rx en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Rx en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, el método está caracterizado porque comprende : a) la formación de un compuesto de la Fórmula (IV) a partir de una lactona protegida con un grupo protector lábil al ácido b) la glucosidación del compuesto de la Fórmula (IV) con la eliminación simultánea del grupo protector lábil al ácido para formar un compuesto de la Fórmula (V) : c) la reacción del compuesto de la Fórmula (V) con un agente de acilación para formar un compuesto de la Fórmula (VI) :

(VI) d) la reducción del compuesto de la Fórmula (VI) para proporcionar un compuesto de la Fórmula (VII); y e) la eliminación del grupo protector de acilo del compuesto de la Fórmula (VII), para proporcionar un compuesto de la Fórmula ( I ) ; en donde Ri, R2 , A, p y q son como se definieron anteriormente, y AC es un grupo protector de acilo. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 1 a 2.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 1 a 2.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cloro y flúor.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque p es 1, y ¾ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, cloro y metilo.

6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ri está en la posición 4.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi y un grupo alquiltio.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque q es 1, y R2 se selecciona del grupo que consiste de etilo, etoxi y metiltio.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 está en la posición 4.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (C¾) localizado en la posición 3.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (IA) : en donde: Ri se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo, y cloro; y R2 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es hidrógeno y R2 es etilo.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es cloro y R2 es etoxi.

14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ri es metilo y R2 es metiltio.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (I) con al menos un reactivo formador del complejo de aminoácido, para producir el complejo farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) .

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el aminoácido es L-fenilalanina .

17. Un método para formar compuestos de C-aril-glucósido, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con un reactivo reductor; en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo alquiltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es un número entero de 1 a 5 ; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es un número entero de 1 a 3 , y con las condiciones de que cuando A esté en la posición 4, Ra no es bromo; con la condición de que cuando uno de Ri sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A esté en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ri en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alqueniltio; y AC es un grupo protector acilo; para formar un compuesto de la Fórmula (VII)

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente reductor se selecciona del grupo que consiste de hidruros de sililo.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente reductor es un hidruro de alquilsililo .

20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la reacción entre el compuesto de la Fórmula (VI) y el agente reductor se lleva a cabo en presencia de un grupo de activación .

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el grupo de activación se selecciona del grupo que consiste de ácidos de Lewis .

22. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque comprende además el hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) en donde Ri, R2, R3, p, q y A son como se definieron de conformidad con la reivindicación 18, con un reactivo de acilación para formar el compuesto de la Fórmula (VI) .

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el reactivo de acilación se selecciona del grupo que consiste de derivados de acilo, haluros de acilo, cloruro de acetilo, anhídridos de ácido, anhídrido acético, anhídrido propiónico y combinaciones de los mismos.

24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende el hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) en donde Ri, R2, A, p y q son como se definieron anteriormente, y ALG es un grupo protector lábil al ácido, con un reactivo de glucosidación para formar el compuesto de la Fórmula (V) .

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el producto protector lábil al ácido se selecciona del grupo que consiste de éter metoximet ilico , éter metiltiometilico, éter 2 -metoxietoximetilico , éter bis ( 2 -cloroetoxi ) metílico, éter tetrahidropiranilico, éter tetrahidrotiopiranilico, éter 4-metoxitetrahidropiranilico , éter 4- tetrahidrofuranilico, éter tetrahidrotiofuranilico, éter 1-etoxietílico, éter l-metil-l-metoxietilico, éter 2- ( fenilselenil ) etílico , éter t-butílico, éter alilico, éter trifenilmetilico, éter -naftildifenilmetilico, éter metílico de p-metoxif enildifenilo, éter de trialquilsililo, tal como éter trimetilsilílico y éter trietilsililico, éter isopropildimetilsililico, éter t-butildimet ilsililico y éter t-but ildi fenil sililico , y combinaciones de los mismos.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el grupo protector lábil al ácido se selecciona del grupo que consiste de éter metoximet ilico , éter 2-metoxietoximetílico, éter t et rahidropiranilico , éter trimetilsilílico, éter isopropildimetísilílico, éter t-butildimetilsilílico, éter t-but ildifenilsilí lico y combinaciones de los mismos.

27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende además el hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) (11) en donde ALG es como se definió anteriormente, con un compuesto de la Fórmula (III) en donde Ri, R2, A, p y q son como se definieron anteriormente, e Y es un metal, para formar el compuesto de la Fórmula (IV) .

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de metales alcalinos, y metales alcalinotérreos .

29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende además el hacer reaccionar la D-glucono-1, 5-lactona con un grupo protector lábil al ácido, proporcionando el reactivo para formar el compuesto de la Fórmula (II) .

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el grupo protector lábil al ácido que proporciona el reactivo, se selecciona del grupo que consiste de cloruro de trimetilsililo, ácido trimetilsililtrifluorometansulfónico, cloruro de metoximetilo, dihidrofurano, cloruro de benciloximetilo, cloruro de trietilsililo y tetrahidropirano .

31. Un método para preparar un compuesto intermediario de la Fórmula (IV) en donde Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5 ; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Ri no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Rx sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ri en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor; y ALG es un grupo protector lábil al ácido, el método está caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) en donde ALG es como se definió anteriormente, con el compuesto de la Fórmula (III) anteriormente en la presente, e Y es un metal, para formar compuesto de la Fórmula (IV) .

32. Un método para preparar un compue intermediario de la Fórmula (V) en donde : Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alquenil tio ; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Rx no sea bromo; con la condición de que cuando uno de R2 sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Rx en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos R en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, el método está caracterizado porque comprende: la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) en donde Rír R2, A, p y q son como se definieron anteriormente, y ALG es un grupo protector lábil al ácido, con un reactivo de glucosilación para formar el compuesto de la Fórmula (V) .

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende además el aislamiento del compuesto de la Fórmula (V) a partir de la mezcla de reacción.

34. Un método para preparar un compuesto intermediario de la Fórmula (VI) en donde: Rx se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alqueniltio; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Rx no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Rx sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ri en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5 , y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ri en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor; y AC es un grupo protector de acilo, caracterizado el método porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) en donde Ri, R2, R3, A, p y q son como se definieron anteriormente, con un reactivo de acilación para formar el compuesto de la Fórmula (VI) .

35. Un método para preparar un compuesto intermediario de la Fórmula (VII) en donde : Ri se selecciona del grupo que consiste .de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; í½ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alqueniltio; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Ra no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Rx sea bromo; y si A está en la posición 3 6 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Rx en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor; y AC es un grupo protector de acilo, caracterizado el método porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) en donde Ri, R2, R3, A, AC, p y q son como se definieron anteriormente, para formar el compuesto de la Fórmula (VII) .

36. Un compuesto de la Fórmula (IV) caracterizado porque: Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 · 5 ; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando ? esté en la posición 4, Ri no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Ra sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 6 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ra en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y ALG es un grupo protector lábil al ácido.

37. Un compuesto de la Fórmula (V) caracterizado porque: Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5 ,-R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquil tio, donde q es 1 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alquenil t io ; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Ri no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Rx sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos x en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ra en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor.

38. Un compuesto de la Fórmula (VI) caracterizado porque: ¾ se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiltio y un grupo alqueniltio; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, 0, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3, y con la condición de que cuando A esté en la posición 4, Rx no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Ri sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos Ri en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 ó 6, entonces los grupos Ri eñ las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor; y AC es un grupo protector de acilo.

39. Un compuesto de la Fórmula (VII) caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un grupo hidroxilo, bromo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, y un grupo ariltio, donde p es 1 a 4, y con la condición de que el bromo, el cloro y el flúor cuando estén presentes, estén únicamente presentes en al menos una de las posiciones 3, 4 y 5; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, grupo hidroxilo, cloro, flúor, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, y un grupo alquiltio, donde q es 1 a 5; y A se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, NH, y (CH2)n donde n es 1 a 3 , y con la condición de que cuando A esté en la posición 4 , Ri no sea bromo; con la condición de que cuando uno de Ri sea bromo; y si A está en la posición 3 ó 6, entonces el bromo está en la posición 5, si A está en la posición 2 ó 5, entonces el bromo está en la posición 3, y cuando el bromo está en la posición 3, y A está en la posición 2 ó 5, entonces los grupos R% en las posiciones 4 y 6 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, y cuando el bromo está en la posición 5, y A está en la posición 3 6 6, entonces los grupos R2 en las posiciones 2 y 4 son los mismos y no son bromo, cloro o flúor, AC es un grupo protector de acilo.

40. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los pasos (a) al (e) son realizados in situ.