CN1132829C - N－乙酰基神经氨酸衍生物结晶及其制备方法 - Google Patents

N－乙酰基神经氨酸衍生物结晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶体。尤其以其低纵横比结晶存在的水合物，或以其高纵横比结晶存在的水合物。

Description

N-乙酰基神经氨酸衍生物结晶及其制备方法
本发明涉及N-乙酰基神经氨酸衍生物和其在医学中的应用。更具体而言，此发明关于5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(enopyranosonic acid)(DANA的4-胍基类似物；也被称为5-(乙酰氨基)-2，6-脱水-3，4，5-三脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯酸(enonic acid))的特殊物理形式，药物制剂及其在治疗中的应用。
PCT/AU 91/00161(公开号WO 91/16320)描述若干5-乙酰氨基-2，3，5-三脱氧- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(2，3-二脱氧-2，3-二脱氢- N-乙酰基-神经氨酸；DANA)的衍生物，其中包括DANA的4-胍基类似物。DANA的4-胍基类似物的制备方法是由O-酰基保护的DANA的4-氨基类似物与S-甲基异脲反应，继以脱保护，用色谱法和冷冻干燥法纯化。
DANA的4-胍基类似物的结构如下所示。
DANA的4-胍基类似物
我们现在已经发现，可以得到通式(1)化合物的结晶体。
因此本发明的第一个方面是提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶体。
我们进一步发现，在特定条件下结晶化，可得到通式(1)化合物的结晶水合物(下文中的水合物I)。水合物I以低纵横比的结晶体存在，例如，平片状结晶。它们有利于药物制剂，因为它们的物理性质，例如好的流动性，水合物I的水含量与相对湿度(RH)有关，水合物I的水吸收变化如下，在RH0％时为0，在RH90-100％时升至10％。
通式(1)化合物也可被结晶化成二水化合物(下文中的水合物II)。水合物II以高纵横比的结晶体存在，例如针状结晶在一个较宽的相对湿度范围内(RH大约10-90％)。这些结晶的水含量基本上保持稳定。水合物II稳定的水含量代表此结晶体在制药方面应用的一个优点。
本发明的另一个方面是提供低纵横比的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶体，例如平片状结晶。
本发明的另一方面是提供高纵横比的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶体，例如针状结晶。
虽然平片状结晶被认为水合物I的代表，针状结晶被认为水合物II的代表，但应该理解，在特定环境下，水合物I或水合物II存在其他的结晶形态的可能性不能被排除。应该理解，所有这些其他的结晶形态在被包括在本发明范围内。
本发明也提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的另一种结晶体，此结晶体在宽湿度范围内保持稳定的水含量，例如RH10-90％。
水合物I在大约80-90℃基本上损失它所有结晶水，分解发生于299℃。
水合物II在大约84-90℃损失一摩尔结晶水，在大约135-143℃之前再损失一摩尔结晶水。
本发明的另一方面提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的一种结晶水合物，此种结晶水合物在80-90℃基本上损失它所有的结晶水。
本发明的又一方面提供5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的另一种结晶水合物，此种结晶水合物在84-90℃损失一摩尔结晶水，在135-143℃再损失一摩尔结晶水。
本发明的优选方面是提供这里定义的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物I，基本上不含这里定义的水合物II。
本发明的另一优选方面提供，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物II，基本上不含这里定义的水合物I。
“基本上不含”的含义为，含有少于5％的另一种水合物，诸如少于2％，例如少于1％的另一种水合物。
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶体，可通过水溶液中其化合物的结晶化而制备。
每一个基本不含另一种水合物的水合物I和水合物II可由控制结晶化时溶液的浓度和温度而制得。
一般，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物I体的制备方法可为，在高于大约50℃，优选50-55℃的水溶液中，使此化合物结晶化。
一般，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物II的制备方法可为，在低于大约40℃，优选大约20-30℃的水溶液中，使此化合物结晶化。
在大约40-50℃的水溶液中，5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶化典型产生平片状结晶和针状结晶的混合物。这样的混合物不利于制备药物制剂。药物水合物I和水合物II具有不同的物理特性，尤其是它们的流动性不同。
把水合物I或水合物II的结晶作为晶种，放入5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水溶液中，可导致作为晶种的水合物的结晶化，因此，水合物I或水合物II的制备，必须在没有非期望水合物晶种的情况下进行。相应地，水合物I的制备可为，以水合物I结晶为晶种放入5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水溶液中；水合物II的制备可为，以水合物II结晶为晶种放入5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖的水溶液中。
对于制备水合物II，优选使用相对稀的水溶液，诸如5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸在15-30体积水中的溶液，比如20体积水的溶液。水合物I可从相对浓的水溶液中被方便地结晶出，诸如5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸在12-20体积水中的溶液，比如12-15体积的水的溶液。
我们已发现，水合物II可在含水悬浮液或饱和溶液中被转化为水合物I。此种互化可因水合物II的含水悬浮液或饱和溶液的延缓老化而受影响，诸如数天的老化，比如超过10天，如大约15天。另外，互化可因碱的存在而受影响，例如一种叫作咪唑的有机碱。
通过加入一种合适的反萃溶剂，从水溶液中重获水合物I或II可被加速。合适的反萃溶剂为水溶性溶剂，在此种溶剂中，通式(1)化合物有弱溶解性。这种反萃溶剂是一种酮较为方便，如丙酮，或一种链烷醇，如丙-2-醇，优选的反萃溶剂为丙酮。
我们也已经发现，把5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水溶液加到相同体积的如上文定义的反萃溶剂中，将导致水合物II的沉淀。例如，把5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸在12-15体积水中的溶液加到12-20体积的丙酮中，可得到水合物II的结晶。
这里所述的制备结晶物质的方法，尤其是制备水合物I和水合物II的方法，构成本发明的其它方面。
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶体可被用作如WO 91/16320中所述的抗病毒剂，在此引入作为参考。
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的结晶体可被配制成一种药物组合物，用来作为如WO 91/16320中所述的抗病毒剂。
优选的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的药物制剂包括粉剂和水溶液或悬浮液，粉剂的制备要求药物的微粒化。水合物I良好的流动性使它特别适用于微粒化。水合物II有适当的流动性在水中也具有特别迅速的溶解度。这些特性使得水合物II特别有利于制备水溶液/悬浮液。
水合物I和水合物II已受过X-射线粉剂衍射的研究。用Seimens D-500衍射化和CuKα辐射，得到衍射痕迹。使用闪烁计数器，每隔5分钟增加0.02°，可测得X-射线的强度，其值为5～55°2θ。得到的水合物I和水合物II的d-空间和直线强度，分别如表1和II所示。
           表1
d(A)           1(％)
10.06           30.25
6.77            69.81
6.63            89.61
6.35            12.69
6.05            54.56
5.38            25.11
5.05            98.58
4.61            12.58
4.42            100.00
4.31            8.28
4.17            11.67
3.98            75.00
3.90            52.61
3.77            20.33
3.69            36.17
3.48            26.53
3.41            53.25
3.37            17.61
3.16            18.39
3.02            31.08
2.98            9.25
2.92            6.28
2.87            13.58
2.82            10.78
2.78            6.78
2.74            18.03
2.69            15.33
2.65            6.25
2.63            6.44
2.59            11.44
2.49            14.31
2.45            18.81
2.41            8.64
2.35          11.36
2.19          5.42
2.13          12.25
2.11          6.56
2.02          8.33
1.98          5.47
       表II
d(A)         1(％)
16.88         66.34
10.38         50.60
9.50          16.08
8.47          40.46
7.12          100.00
5.84          11.78
5.33          18.83
5.21          33.99
4.78          12.94
4.57          75.81
4.32          16.37
4.25          18.49
4.14          43.26
3.96          10.33
3.76          22.11
3.64          25.16
3.57          37.04
3.52          15.69
3.40          16.85
3.34          21.20
3.17          13.52
3.13          17.04
3.06          7.48
2.94          10.19
2.92          8.45
2.86          9.17
2.76          9.56
2.72          9.22
2.67          6.81
2.64          8.06
2.60          5.46
2.58          6.52
2.51          5.31
2.49          6.66
2.45          5.55
2.43          5.89
2.39          15.93
2.38          10.38
2.31          8.40
2.22          5.94
2.16          5.36
2.11          6.28
2.03          7.24
1.91          6.57
以下实施例说明本发明，但不是用来做为对本发明的限制。所有温度用℃表示。
实施例1
水合物I的制备
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(5.0g)和水(60ml)的混合物在100°加热，得澄清溶液。此溶液在30分钟内被冷却到55°，然后在55°-50°保持4小时，得结晶悬浮液。在90分钟内加入丙酮(80ml)，温度保持在48-55°。搅拌生成浆1小时，温度降至约20°，使此悬浮液在周围温度中静止17小时。用真空过滤收集产物，滤饼用4∶1的丙酮/水(2×10ml)和丙酮(10ml)依次冲洗。洗后的产物在周围温度和湿度中风干，得到水合物I(平片状结晶)(4.5g)。PMR(D2O)2.04(3H，s)，3.67(2H，m)，4.23(1H，m)，4.42(2H，m)，5.63(1H，d，J，2.5Hz)IR(液体石蜡)3248，3338，3253；NH，OH
        1692，1666，1646，1619，1575；CO(CH3CONH，CO2)，CN水含量      8.4％w/w；计算值为C12H20N4O7.1.7H2O
实施例2
水合物I的制备
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(15.0g)和水(180ml)的混合物在100°加热，得澄清溶液。此溶液用真空过滤通过滤纸澄清，然后冷却到约55°，保持在55°-50°4小时，允许产生结晶，在2小时内搅拌下加入丙酮(210ml)，温度保持在48-55°。搅拌生成的悬浮液，冷却到30℃，然后在周围温度中保持17小时。过滤得到的固体，再用4∶1丙酮/水(2×30ml)和丙酮(30ml)依次冲洗。洗后的固体在周围温度和湿度中风干，得到水合物I(平片状结晶)(12.0g)。
特征如上。
实施例3
水合物II的制备
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(10.0g)和水(100ml)的混合物加热到95°。生成的溶液用真空过滤澄清，然后冷却到30°，在5分钟内搅拌下加入丙酮(250ml)。生成的白色粘稠悬浮液在周围温度中保持20小时，用真空过滤收集得到的固体，并用4∶1丙酮/水(2×20ml)和丙酮(20ml)依次冲洗。洗后的固体在35°的真空炉中干燥24小时，然后在周围温度和湿度中与大气湿度平衡，得到水合物II(针状结晶)(8.16g)。
特征如上。
水含量10.6％w/w；计算值为C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
实施例4
水合物II的制备
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(10.0g)和水(400ml)的混合物在2小时内加热到20°。生成的溶液用真空过滤澄清，加入丙酮(110ml)，开始结晶出固体。生成的悬浮液在20°搅拌2.5小时，用真空过滤收集得到的固体，再用4∶1v/v丙酮/水(2×20ml)和丙酮(20ml)依次冲洗。洗后的固体在30°的真空炉中干燥，然后在周围温度和湿度中与大气湿度平衡，得到水合物II(针状结晶)(7.7g)。
特征如上。
水含量11.1％w/w；计算值为C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
实施例5
水合物II的制备
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(50g)和水(1150ml)的混合物加热到75°。生成的溶液用真空过滤澄清，再用水(100ml)冲洗。此溶液经过1小时冷却到7°，然后加入丙酮(500ml)，缓慢搅拌此溶液0.5小时，在此期间结晶出固体。用2小时加入丙酮(750ml)至悬浮液中，温度保持在5-10°。用真空过滤收集得到的固体，再用4∶1v/v丙酮/水(2×100ml)和丙酮(100ml)依次冲洗。洗后的固体在周围温度和湿度中风干，得到水合物II(针状结晶)(46.0g)。
水含量9.8％w/w；计算值为C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
XRD：水合物II相符(＞99％)
实施例6
水合物II的制备
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(50g)和水(600ml)的混合物加热到100°。生成的澄清热溶液用8分钟加到丙酮(700ml)中，同时在周围温度中迅速搅拌，导致混合物的温度从20°上升至56°，沉淀出固体。搅拌冷却生成的是悬浮液至20°。用真空过滤收集得到的固体，再用4∶1丙酮/水(2×100ml)和丙酮(100ml)依次冲洗。洗后的固体在周围温度和湿度中风干，得到水合物II(针状结晶)(47.9g)。
水含量10.0 w/w；计算值为C12H20N4O7·2H2O 9.8％w/w。
XRD：水合物II相符(＞99％)
实施例7
水中水合物I的结晶化
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(35.7g)和水(350ml)的混合物在95°加热，得澄清溶液。用乙酸水溶液(100μl，10％v/v)调整其PH值至PH7.0(从PH6.4)。生成的溶液搅拌冷却至周围温度，得晶体悬浮液。用真空过滤收集生成物，然后在周围温度中真空干燥，得到水合物I(平片状结晶)(28.9g)。
IR与水合物I相符。
实施例8
由种晶制备水合物II
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(30.0g)和水(540ml)的混合物在75°加热，得溶液。此溶液用真空过滤澄清，再用水(54ml)冲洗。洗后的溶液加热到100°，再冷却到40°，然后放入水合物II(0.3g)的晶种，在温度进一步降至周围温度时开始结晶。在周围温度中搅拌生成浆1小时，冷却至5°，然后用1.5小时加入丙酮(600ml)，用真空过滤收集得到的固体，再用4∶1v/v丙酮/水(2×60ml)和丙酮(60ml)依次冲洗。洗后的固体在周围温度和湿度中风干，得到水合物II(针状结晶)(26.5g)。
XRD：90-95％水合物II(5-10％水合物I)
实施例9
由老化使水合物II向水合物I的转化
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(10.0g)和水(200ml)混合物在100°加热，得溶液。此溶液迅速冷却至30°，放入水合物II(0.05g)的晶种，然后在无搅拌情况下留置过夜。光学显微镜只显示水合物II特征性的针形。得到的悬浮液不搅拌，在周围温度中老化11天(当光学显微镜显示有水合物I结晶的存在时)，然后搅拌3天。加入丙酮(200ml)，搅拌生成浆1小时。用真空过滤收集生成的固体，再用4∶1v/v丙酮/水(2×20ml)和丙酮(20ml)依次冲洗。洗后的固体在周围温度和湿度中风干，得到水合物I(平片状结晶)(9.0g)。
XRD：与水合物I相符(＞99％)。
实施例10
用碱使水合物II向水合物I的转化
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(5.0g，水合物II)在包含咪唑(2.96g)的30ml水中的悬浮液，在30°搅拌加热40小时。余下的固体用真空过滤收集，再用水(2×1ml，2×5ml)冲洗，然后在周围温度和湿度中风干，得到水合物I(平片状结晶)(3.98g)。
IR与水合物I相符。
实施例11
由种晶制备水合物I
5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸(5.0g)和水(60ml)的混合物在100°加热，得溶液。此溶液用真空过滤澄清，得到的固体冷却至大约50°，放入水合物I的晶种，在50-55°留置1小时，不搅拌，然后在50-55°搅拌1小时。当温度保持在48-55°时，加入丙酮(70ml)。在50-55°搅拌生成浆1小时。然后在周围温度中老化过夜，不搅拌。用真空过滤收集得到的固体，再用4∶1v/v丙酮/水(2×10ml)和丙酮(2×10ml)依次冲洗。洗后的固体真空干燥，再在周围温度和湿度中重新平衡，得到水合物I(平片状结晶)(3.8g)。
XRD：与水合物I相符(＞99％)。

Claims (31)

1.以具有一或二摩尔结晶水的结晶体形式的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物。
2.根据权利要求1的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物结晶体，该水合物结晶体具有一摩尔结晶水。
3.根据权利要求2的结晶体，其中该结晶是平片状的。
4.根据权利要求2结晶体，其中所有的结晶水在80-90℃损失。
5.根据权利要求2的结晶体，其中该结晶体的X-射线数值如下表所示：
d(A)           (1％)
10.06           30.25
6.77            69.81
6.63            89.61
6.35            12.69
6.05            54.56
5.38            25.11
5.05            98.58
4.61            12.58
4.42            100.00
4.31            8.28
4.17            11.67
3.98            75.00
3.90            52.61
3.77            20.33
3.69         36.17
3.48         26.53
3.41         53.25
3.37         17.61
3.16         18.39
3.02         31.08
2.98         9.25
2.92         6.25
2.87         13.58
2.82         10.78
2.78         6.78
2.74         18.03
2.69         15.33
2.65         6.25
22.63        6.44
2.59         11.44
2.49         14.31
2.45         18.81
2.41         8.64
2.35         11.36
2.19         5.42
2.13         12.25
2.11         6.56
2.02         8.33
1.98         5.47
6.根据权利要求1的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物结晶体，该水合物结晶体具有二摩尔结晶水。
7.根据权利要求6中的结晶体，其中该结晶体是针状的。
8.根据权利要求1的结晶体，其中其含水量是恒定在10-90％的湿度范围内。
9.根据权利要求6的结晶体，其中在温度为84-90℃时损失1摩尔结晶水，在温度为135-143℃时损失另一摩尔结晶水。
10.根据权利要求6的水合物结晶体，其中该结晶体的X-射线数值如下表所示：
d(A)         (1％)
16.88         66.34
10.38         50.60
9.50          40.46
8.47          100.00
7.12          11.78
5.84          18.83
5.21          33.99
4.78          12.94
4.57          75.81
4.32          16.37
4.25          18.49
4.14          43.26
3.96          10.33
3.76          22.11
3.64          25.16
3.57          37.04
3.52          15.69
3.40          16.85
3.34         21.20
3.17         13.52
3.13         17.04
3.06         7.48
2.94         10.19
2.92         8.45
2.86         9.17
2.76         9.56
2.72         9.22
2.67         6.81
2.64         8.06
2.60         5.46
2.58         6.52
2.51         5.31
2.49         6.66
2.45         5.55
2.43         5.80
2.39         15.93
2.38         10.38
2.31         8.40
2.22         5.94
2.16         5.36
2.11         6.28
2.03         7.24
1.91         6.57。
11.根据权利要求2-5中任一项权利要求的水合物结晶体，其中含有低于5％的权利要求6-10中的任一项权利要求的水合物结晶体。
12.根据权利要求6-10中任一项权利要求的水合物结晶体，其中含有低于5％的权利要求2-5中的任一项权利要求的水合物结晶体。
13.权利要求2-5的任一项权利要求的以结晶体形式的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸水合物的制备方法，该方法包括使5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸水合物在温度高于50℃时从其水溶液中结晶化。
14.根据权利要求13的方法，其中水溶液的温度为50-55℃。
15.根据权利要求13的方法，其中向水溶液中放入权利要求2-5的任一项权利要求的结晶体作为晶种。
16.根据权利要求14的方法，其中向水溶液中放入权利要求2-5的任一项权利要求的结晶体作为晶种。
17.权利要求6-10中的任一项权利要求的以结晶体形式的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸水合物的制备方法，该方法包括在低于40℃的温度将5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氢-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸水合物从水溶液中结晶。
18.根据权利要求17的方法，其中水溶液的温度为20-30℃。
19.根据权利要求16的方法，其中向水溶液中加入权利要求6-10的任一项权利要求的结晶体作为晶种。
20.根据权利要求17的方法，其中向水溶液中加入权利要求6-10的任一项权利要求的结晶体作为晶种。
21.根据权利要求13的方法，包括在水溶液中加入反萃溶剂。
22.根据权利要求17的方法，包括在水溶液中加入反萃溶剂。
23.根据权利要求21的方法，其中反萃溶剂是一种酮或链烷醇。
24.根据权利要求23的方法，其中反萃溶剂是丙酮。
25.一种制备权利要求2-5的任一项权利要求的结晶体形式的方法，该方法包括在一种水悬浮液或饱和溶液中通过老化或在碱存在下将权利要求6-10中任一项权利要求的结晶体形式转化来制备。
26.一种制备权利要求6-10中任一项权利要求的结晶体形式的方法，该方法包括把5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基-D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸水溶液加到与该水溶液具有相同体积的反萃溶剂中。
27.权利要求26的制备方法，该方法包括将12-15体积的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸水溶液加到12-20体积的反萃溶液中。
28.根据权利要求26的方法，其中反萃溶剂是丙酮。
29.根据权利要求27的方法，其中该反萃溶剂是丙酮。
30.一种药物组合物，该药物组合物包括在权利要求1中所定义的以结晶体形式的5-乙酰氨基-2，3，4，5-四脱氧-4-胍基- D-甘油基- D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸的水合物和一种适于在药物中应用的载体。
31.根据权利要求30的药物组合物，该药物组合物为粉剂形式。
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