HUT60705A - Process for the resolution of cis-3-amino-4-/2-(2-furyl)-eth-1-yl/-1-(methoxycarbonyl methyl)-azetidin-2-one - Google Patents

Description

Egy jelentős klinikai kipróbálás alá kerülő vegyület a (6R,7S)-7-(R)-fenil-glicil-amido-3-klór-l-azabiciklo[4.2.0jokt-2-én-8-on-2-karbonsav (loracarbef) különböző eljárásokkal szintetizálható. Az egyik legjelentősebb totálszintézist a loracarbef vegyület előállítására Evans és Sjogren a 4,665,171 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Írták le. Az Evans és Sjogren féle eljárás királis 2+2 (ketén és imin) cikloaddiciós reakciót alkalmaz, és ennek megfelelően a királis cisz-B-laktámok széles körének előállítására alkalmas. Az Evans és Sjogren féle eljárás a (III) általános képletű királis közbenső terméket alkalmazza a 2 + 2 cikloaddiciós reakcióban, amelyet egy Schiff bázissal végeznek, ahol az általános képletben

X’ jelentése klóratom, brómatom, trifluor-acetoxi-csoport vagy -0P(=)X2 általános képletű csoport, ahol

X jelentése halogénatom.

A királis közbenső terméket hét lépéses reakcióuton, L-fenil-glicinből kiindulva állítják elő. Az eljárásban a cikloaddiciós reakció terméke a (17) általános képletéi vegyület, ahol az általános képletben

Ar jelentése fenilcsoport, 1-4 szénatomszámu. alkil-fenil-csoport, halo-fenil-csoport, 1-4 szénatomszámu alkoxi-fenil-csoport, naftilcsoport, • · · · tienilcsoport, furilcsoport, benzotienilcsoport vagy benzofurilcsoport;

R jelentése fenilcsoport, 1-4 szénátóraszámú alkil-fenil-csoport, 1-4 szénatomszámu alkoxi-fenil-csoport vagy haló-fenil-csopőrt;

Y jelentése etenilidéncsoport vagy etenilesoport; és

R’ jelentése fenilcsoport, 1-4 szénátóraszámú alkil-fenil-csoport, 1-4 szénatomszámu alkoxi-fenil-csoport, halo-fenil-csoport, furilcsoport vagy naftilcsoport.

Az Evans és Sjogren féle eljárás nyilvánvaló hátránya, hogy az igen drága kiindulási L-fenil-glicin anyagot alkalmazza, és a királis közbenső terméket számos lépésben lineáris eljárással állítja elő; ezen túlmenően, a királis közbenső terméket litium-(ammónium)-t-butoxid, Li^IH^t-C^H^OH alkalmazásával eltávolítja, és eldobja a szabad 3-amino-azetidinon előállítása so-

Egy akirális eljárást irt le Hatanaka és munkatársai [Tetrahedron Letters. Vol. 24, 49, 4837 - 4838 (1983)] közleményében, amelyben a 3-hidroxi-(+)-l-karbacefalosporint 2+2 cikloaddiciós reakcióval állítja elő

I az Evans és Sjogren eljáráshoz hasonlóan, de királis közbenső termék, ketén forrás alkalmazása nélkül.

A Hatanaka-féle eljárás az Evans és Sjogren féle szintézishez hasonló közbenső termékeken keresztül történik, azonban ezek akirális formájuak. Az akirális szintézis előnye a lépések gazdaságossága és a kiindulási anyag olcsósága. Azonban reszolválási lépésre van szükség, hogy a kivént β,β-izomert nyerjük az a ,cc-izomer-szennyezés nélkül.

A cisz-3-amino-^-[2-(2-furil)-et-l-il] -1-metoxi-karbonil-metil-azetidin-2-ont a találmány szerinti eljárással císz-cc,cí és cisz-β,β enantiomer komponenseire reszolvsljuk, amelynek során a nem-kivánt cisz-cc,cc enantiomert oldatból szelektíven kristályosítjuk, (-)-2,3:t,6-di-0-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav-hidrát (DAG) segítségével, és igy nagyobb mennyiségű kívánt cisz-β,β enantiomert tartalmazó anyalugot állítunk elő.

A találmány tárgya eljárás az (I) (β,β) és (II) (cc,cc) általános képletű cisz-cc ,α/β, fí-azetidinon enantiomer keverék reszolválássra és tiszta optikai izomerek, amelyek egymástól mentesek, előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) és (II) elegy szerves oldatát legalább 0,5 mólekvivalens mennyiségű (-)-2,3:4,6-di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav-hidráttal (DAG) v · 4 ··· · ·« elegyítjük, és igy a (II) általános képletű vegyület oldhatatlan sóját képezzük, amelyet eltávolítunk, és ennek következtében nagyobb (I) általános képletű vegyület-tartalmu oldatot állítunk elő.

Ennélfogva a találmány szerinti eljárás olyan módszer, amelyben kereskedelemben kapható (-)-2,3:^,6-di-0-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav-hidrátot (DAG) (Hoffman-LáRoche Inc., Nutley, EJ) alkalmazunk, és igy nagy termeléssel és tisztaságban a (II) fenti általános képletű vegyület sóját kristályosítjuk, amelyet ezután szűréssel eltávolithatunk, és igy egy olyan oldatot nyerünk, amely nagyban javított (I) általános képletű fenti izomer-tartalmú. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az (I) és (II) általános képletű vegyületek racém keverékének részletét poláros, szerves oldószerben, mint például metanolban, etanolban, 2-propanolban, tetrahidro-furánban, dimetoxi-etánban vagy acetonitrilben oldjuk, körülbelül 1-2 mól koncentrációban, majd ezt az oldatot 0,5 - 1,0 ekvivalens DAG ugyanilyen oldószerben készült

1-2 mólos oldatával elegyítjük. Előnyösen alkalmazható oldószer az izopropanol, és ezen túlmenően 50 % mennyiségig nem-poláros higitóanyagot, mint például heptánt adagolhatunk az elegyhez, hogy a kristályosítást elősegítsük. A kapott oldatot ezután előnyösen a (II)' általános képletű vegyület DAG sójának oltókristályával «·«·

4·· ·· 4 ··» beoltjuk. Azonban az amin-só szelektív kristályosodása beoltás nélkül is megtörténik. A kapott elegyet hagyjuk kristályosodni, majd a kapott (II) általános képletű vegyület DAG sót kinyerjük. Általában a (II) általános képletű vegyület sóját magas termeléssel, igen nagy enantiomer tisztaságban nyerjük, és igy az anyalug nagyban javított (I) általános képletű anyag-tartalrau. A reszolvált (I) általános képletű szabad amint a kapott oldatból a szokásosan alkalmazott eljárások segítségével nyerhetjük ki.

Egy szakirodalomban leirt eljárásban az (I) általános képletű vegyület oldatával L-(-r)-borkősav víz és izopropanol elegyében készült tömény oldatát elegyítik, és az (I) általános képletű vegyület L-(+)-borkősavas sója nagy enantiomer tisztasággal kristályosodik. Az eljárást a O7/3s6,66A számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le^-.

A fent leirt eljárásban a (II) általános képletű vegyület diasztereomer sóját a reszolválási elegyből elválaszthatjuk, és a szabad amino-azetidinont a só formából szokásos eljárással nyerhetjük. Például, az elválasztott sót vizes közegben, bázissal reagáltathatjuk, és igy szabad amint képezhetünk, amelyet a vizes fázisból vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extrahalhatunk. Az eljárásiét enantiomer azetidinon nagyfokú elválasztását'eredményezi, amelyet a termék enantiomer feleslege (ee) is mutat.

LIás eljárás szerint az (I) általános képletű. vegyület oldatát is alkalmazhatjuk az ezt követő feldolgozás céljára. így a jelen találmány szerinti eljárás

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk

1. példa

0,58^6 g (0,002 mól) 2,3,4,6-a.i-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav-hidrátot (DAG) mérünk 20 ml-es ampullába. Ezután 0,5 g (0,002 mól) racém cisz-3-amino-4-[2-(2-furil)-et-i-il]-1-metoxi-karbonil-metil-azetid.in-2-on 2 ml etanolban készült oldatát adjuk hozzá, majd további 2 ml etanollal elegyítjük. Az elegyet

40°C hőmérsékleten melegítjük, és tiszta, sárgaszinü oldatot nyerünk. Lehűtéskor nagymennyiségű csapadék vélik ki. Az elegyet

hagyjuk, majd a kristályokat vákuumszüréssel leszűrjük, és kevés mennyiségű jegesen hütött etanollal mossuk, majd vákuumban megszáritjuk. 0,1879 g (0,0003568 mól), 17j8í> £ termelés (ahol a maximális várt termelés 50 £) terméket kapunk. A királis próba 0,2 % β,β-izomer és

99,8 # a,cc-izomer jelenlétét mutatja, amely (-) 99,6 ¢enantiomer felesleget jelent.

I'Tagyobb méretben végrehajtott kísérletben

8,63 g (0,03^2 mól) racém cisz-amino-azetidinont 20 ml etanolban oldunk, és az oldatot 10 g (0,03½ mól) DAG kO ml etanolban készült oldatához csepegtetjük. Az ele gyet éjszakán át keverjük, de nem képződik kristály.

Az elegyet az első kísérletből származókristályokkal beoltjuk, és 3 órán át 0°C hőmérsékleten hűtőszekrény ben tartjuk. Az elegy megszilárdul. A kristályokat leszűrjük, és kismennyiségü, jegesen hűtött etanollal mossuk, majd megszorítjuk. 6,27 g (0,0119 mól, 34,8 ¢termelés, maximális 50 terméket kapunk. Királis próba: 0,7 % β,β; 99,3 % a,a; enantiomer felesleg (-) 98,6 5Í.

2. példa

38,58 g (0,132 mól) DAC- anyagot 150 ml izopropanolban oldunk úgy, hogy az oldatot körülbelül 40°C hőmérsékletre melegítjük. A DAG-oldathoz 0,2 mól cisz-3-amino-4-[2-(2-furil)-et-l -il] -1 -metoxi-karbonil-metil-azétidin-2-on 200 ml izopropanolban készült oldatát adjuk.

Az oldatot autentikus cisz-cc ,cí-3~aniino-4-[2-(2-furil)et-l-il]-l-metoxi-karbonil-metil-azetidin-2-on DAG sóval beoltjuk. Az oldatot ezután 45°0 hőmérsékletre rnele gitjük, és további 50 ml izopropanolt adunk hozzá. Ezután az elegyet hagyjuk 2 óra időtartam alatt lassan

30°C hőmérsékletre lehűlni, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni. Ezután az oldatot 1 óra időtartamra 10°C hőmérsékletre hütjük, majd leszűrjük. A kapott szilárd anyagot sorrendben 100 ml hideg izopropanollal, 100 ml 1 : 1 izopropanol/hexán eleggyel, majd 100 ml hexánnal mossuk, és 45,69 g finom fehér, szilárd anyagot nyerünk (86,8 % termelés, királis próba (-) 100 hatóképesség-próba 102 % a,cc-izomer).

A kapott anyalugot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és ml vizet rétegezőnk fölé.

A vizes fázis pH-értékét telitett nátrium-karbonát-oldattal 7 értékre állítjuk be

A kapott szerves fázist ezután sorrendben 30 ml vízzel, amely 1 ml nátrium-karbonát-oldatot tartalmaz, többször mossuk. A diklór-metános fázist vákuumban bepároljuk, és

31,1 g olajos terméket kapunk (SÍ,8 % enantiomer-felesleg); hatásosság-próba = 84,1 £ β,β-izomer.

3. példa

A β,β-izomer borkősavas sóként történő izolálása

69,7 g (0,2 mól) rácén cisz-3-amino-4-[2-(2-f ur i1)-e t-1-i1]-1-me t oxi-karbo ni1-ne t i1-az t idin-2-on oxalátsót körülbelül 69 ml 40 /-os, vizes kálium-karbonát-oldattal reagáltatunk 300 ml diklór-metán és 50 ml víz elegyében. A végső pH értéke körülbelül 7,4. Az alsó, szabad, rácéra cisz-3-amino-4-[2-(2-furil)-et-l-ilj-1-metoxi-karbonil-metil-azetidin-2-ont tartalmazó réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 55,81 g olajos anyagot kapunk, amelyet meleg (45°C) izopropanolban (70 ml) oldunk. Az oldatot 32,5 g (0,11 mól) (-)-2,3,^, 6-d.i-0-izopropilid.én-2-keto-L-gulonsav-hidrát 100 ml izopropanolban készült, Á5°C hőmérsékletű, meleg oldatához adjuk, majd meleg izopropanollal mossuk (kétszer 50 ml). Az oldatot meleg (45°C) heptánnal (180 ml) hígítjuk, majd beoltjuk. Körülbelül 5 perc múlva erős kristályosodás indul meg, és az oldatot lassan (körülbelül Á óra alatt) 5°C hőmérsékletre hütjük, majd leszűrjük. A cisz-cc,cc-3-amino-k-[2-(2-furil)-et-l-il]-l-netoxi-karbonil-metil-azetidin-2-on (II) szürőlepényt hideg, 180 ml izopropanol és 80 ml heptán elegyével mossuk kis részletekben, hogy a β,β-izomerben (I) gazdag anyalugot eltávolitsuk. A DAG sót vákuumban megszorítjuk, és 46,22 g (87 terméket kapunk. Hatásosság-próba 105 királis próba 0,7 % β,β, 99,3 # α,α, enantiomer-felesleg (-) 98,6

Az izomerben gazdag anyalugot 142 g súlyúra töményitjük, majd 13 ml víz és 50 ml izopropanol elegyében készült meleg (45°C) L(+)-borkősav-oldathoz adjuk. Az oldatot 50 ml meleg izopropanollal mossuk, és további 40 ml izopropanolt adunk hozzá, amíg az oldat 44°C hőmérsékleten zavarossá válik. Ezután az oldatot beoltjuk, 1í-5°C hőmérsékletre melegítjük, hogy a zavarosságot eltüntessük. Amikor a kristályosodás jól elindul körülbelül 20 percen belül, további, körülbelül 10 ml izopropanolt csepegtetünk az elegyhez, majd azt körülbelül 3»5 óra időtartam alatt 5°C hőmérsékletre hütjük. A cisz-B,B-3~amino-4-[2-(2-furil)-et-i-il]-1-metoxi-karbonil-metil^azetidin-2-on L(+)-tartarátsóját hideg, k· #-os víztartalmú, izopropanollal (100 ml), majd hideg izopropanollal (100 ml), és végül hepténnal (50 ml) mossuk, és vákuumban megszáritjuk. 36,24 g (89 #) terméket kapunk; hatásosság-próba 96,3 királis próba 96,2 % β,β, 3,8 ¢- cc,cc, enantiomer-felesleg

92,4 ti.

4. példa

300 gallon térfogatú reaktorba 77 1 vizet és

288 1 diklór-metánt mérünk. Az elegyhez 64,3 kg (haté

-[2-(2-furil)-et-l-ilj-1-metoxi-karbonil-metil-azetidin-2-on-oxalstsót adunk, és 20 - 25°C hőmérsékleten 1,9 a szilárd anyagot végső 6,5 pH-érték mellett olajuk.

A két folyadékréteget hagyjuk elválni, és az alsó di klór-metános réteget, amely a racém amino-azetidinon torba visszük. A maradék vizes fázist további 60 1 cli— klór-metánnal extraháljuk, amelyet az eredeti diklór

-metános oldattal egyesitünk. Az egyesitett diklór-metános oldatot vákuumban bepároljuk, és az oldószert maximálisan 34°C reaktor-hőmérséklet mellett elpárologtatjuk. A folyadék-maradékot 46 1 izopropanolban oldjuk, és körülbelül 30°C hőmérsékleten 1,9 psi nyomás mellett ismét vákuumban desztilláljuk. A kapott racém cisz-szabad amin-maradékot 76 1 izopropanolban ismét oldjuk, és az oldatot 42 - 45°C hőmérsékletre melegítjük.

100 gallon térfogatú reaktorba 152 1 izopropanolt és 36,6 kg (125 mól} DAG anyagot mérünk, majd az elegyet 42 - 45°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt az oldatot hozzáadjuk a racém cisz-szabad arain oldatához, majd 26 1 további izopropanollal bemossuk, miközben a

- 45°C hőmérsékleten tartjuk.

elegyhez ezután 170 1 heptánt adunk, és az oldatot oltókristállyal beoltjuk. A kristályosodás körülbelül percen belül megkezdődik.

perc keverés után a sékletet hűt eni kezdjük, és

20°C hőmérsékletre

2,25 óra alatt a hőniércsökkentjük. További 2 óra keverés után a cisz-a,α-amino-azetidinon-izomer DAG sóját leszűrjük, 36” átmérőjű, egyszeres lemezű szűrőn leszürjük. A szürőlepényt 80 1 izopropanol és 53 1 heptán-eleggyel több részletben mossuk, majd 57 1 lieptánnal mossuk, és levegőszáritóban megszorítjuk,

- 14 35_tk kg (77,7 $, királis próba: β,β 0,8 %, a,a 99,2 enantiomer-felesleg 98Λ #).DAG sót kapunk.

A kívánt cisz-B,B-amino-azetidinon-izomer nagy részét tartalmazó anyalugot vákuumban bepároljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az alkalmazott végső hőmérséklet 0,5 psi nyomás mellett 22°C érték. Az olajos amino-azetidinon + felesleg DAG maradékot 192 1 diklór-metán és 43 1 víz elegyében oldjuk, majd a pH-értéket 4,2 értékről 7,6 értékre állítjuk, 5,6 kg trietil-amin adagolásával. A rétegeket elválasztjuk, és az alsó, szabad cisz-amino-azétidinont (amely β,β-izomerben gazdag) tartalmazó réteget 300 gallon térfogatú reaktorba visszük. A felső, DAG-tartalmu vizes fázist további 50 1 diklór-metánnal mossuk, amelyet az első extraktummal egyesitünk. Az egyesített diklór-metános oldatot 15 1 vízzel mossuk. Az alsó réteget 200 gallon térfogatú reaktorba visszük, az oldat enantiomer-feleslege számítás alapján 77,9 • · t

5. példa

Az alábbi általános eljárásban és az ezt követő táblázatban a találmány szerinti eljárás optimális paramétereit mutatjuk be.

1-es, háromnyaku gömblombikban, amelyet mechanikus keverővei és hőmérővel láttunk el, 0,55 ekvivalens, 0,275 mól, 80,38 g DAG-ot és 2,75 ml izopropanolt mérünk. Az elegyet ^5°C hőmérsékletre mele gítjük, hogy az anyagot feloldjuk. Külön edényben

0,5 mól, 128 g racém cisz-3-amino-^-[2-(2-furil)-et-1-il] -1-metoxi-karbonil-metil-azetidinont [(I) és (11) általános képletű vegyület] /0,5 mól, amelyet

0,5 mól, 173,23 g, 98,8 tisztaságú (I) és (II) ál talános képletű vegyület oxalátsó-keverékből nyerünk, diklór-metán és vizes trietil-amin segítségével/ és

150 ml izopropanolt mérünk, majd az oldatot hü^oc hőmérsékletre melegítjük. 40 - 45°C hőmérsékleten az ol datot a DAG/izopropanol oldathoz adagoljuk. A szabad bázis oldatét 250 ml izopropanol segítségével bemossuk. A kapott oldatot 45°C hőmérsékleten a (II) általános képletű vegyület DAG sójával beoltjuk, és 33 - 45°C hőmérsékleten h50 ml heptánt adunk hozzá 2 perc időtartam alatt. A DAG só gyorsan kristályosodik. Az iszapos keveréket 10 percig 45°C hőmérsékleten tartjuk, majd 2 óra alatt hagyjuk 30°C hőmérsékletre hülni.

• · « « • · « « » · • · · · · ··· ·· · · ·

- 16 Az iszapos elegyet ezután 1,5 óra időtartam alatt 5°C hőmérsékletre hütjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A DAG sót leszűrjük, és a lombikhói kétszer 25 ml 3 : 2 izopropanol/heptán 5°C hőmérsékletű eleggyel kimossuk. A szürőlepényt kétszer 150 ml 3 : 2 izopropanol/heptán 5°C hőmérsékletű elegyével, majd

vegyület, DAG só.

ee = -96,8 op.: 119 - 121°C.

Az ee = -100,0 3 esetében az op.: 12^,0 - 12^,5°C.

A DAG szürletet 40°C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, és 92,63 g olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot 500 ml diklór-metán és kQ ml viz elegyében 1 1-es, háromnyaku gömblombikba oldjuk (pH = Az oldathoz körülbelül lk- ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk, és a pH értékét 7,1-re állítjuk be.

Az alsó fázist elválasztjuk, a maradék vizes fázist ml diklór-metánnal extraháljuk, és az alsó fázist ismét elválasztjuk. A két szerves oldatot egyesitjük, és ^5 ml vízzel extraháljuk. Az alsó szerves oldatot, amely a kívánt, szabad bázis izomert tartalmazza, elválasztjuk. A szerves fázis súlya 730,0 g (sűrűség 1,27 g/ml, számított: 72,8 g tiszta, szabad bázis, oldószer nélkül; ee = hatásosság = 80,5 • ··· ·· ·· · ··· • · · · · * ··· ·· · ♦ · ··· ·· ·* ·

- 17 Az alábbi táblázatban bemutatjuk a reszolv lási eljárás számos ismétlése során kapott eredményeket.

A 24 - 30. példákban izopropanol/diklór-metán azeotrópot alkalmaztunk, az oldatból a viz eltávolítására.

• · ✓; !

'Φ >

Ν Ν •Η Q >

d ο j ι—I · φ φ β Ξ α

'φ

Ν >5 ej

Φ •Γ-3 tj

Φ

Hl '2 £2

Γ~ ί

I Φ Ό

Η γ—1 Φ Ο Μ

Ώ

Ο C ej Ρ a φ Φ ι—1 φ

ÍH :Α ·»

Nt3.

Q

Ό α φ φ ύ •0 c.'d ι

Ν ω

_Ρ η

Ώ Ό 'φ ®Η ΐΛ Φ

Ο S 'Ή

Ρ d 'd r-t ό PH

> > r-H eo	kJ	kJ r—l
fH Jh rH Ah	p	0
:d :d o	JJ)	.p
N w 0 o	h	Q
Q d 03	o	O
P.O		r~*
0 0 O d
Φ Φ H 1	S	E
-p -p p.	5	o
φ φ O r	p	0
ι—ΐ ι—I L4 £4
AJ AJ -Η O	-P	-p
'Φ'Φ pj	rí	>2
CQ Ώ Q Ό Ό	£	rj
'Φ IH 0 -H C2	vo	'Φ
ÍH Ό Ό O '0	P-«	P
:d fi 8 '0 -:-3	o	O
N Ό Ό r-l -H	í—1	r—1
Q ü Η H	V0	*3
•Η O	h	8
0 O U -P >	: j	:5
ΠΟ Ο N '.P	N	N
Q Ο Ο Π -P	CQ	a
d Η Ή OH
Hl I Ή O	d	0

o

o

o

o

o

o

o

o o

cn

o c

O

o

on

en

CM

CM

CM

cn

cn

CM

CM

CM esi

CM

04 04

CM

CM

CM

CM

CM

Ol

»—«

r-t

CM CM

CM

r-

co

r-H

r-t

cn cn

r*

H>

4-1

4J

4->

•M 4J

4->

a

a

&

&

a a

&

QJ

OJ

<u

<υ

Cl u

<L

CS K

M W

K

w

o o

3 m

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

< <

<

PP CH

CH

CH

a

a

a

a

a

fu

CH

Pj

Pm

CH CH

CH

1

1—t

t—1

>—1

M

l-H

h-Η

J—1

h-i

1—

1-4

1—1 M

h-

•rl C

o

10

kO

\ű

KO

r-l

rH

r-i r-t

r*

ko un

KO

\O

KO

un

KO

10

KO

KO

KO

un

10

un m

co

kő un

KO

KO

K0

un

o

o

o

O

o

o

O

o o

o

o o

o

o

o

o

o

KO

o

CM

co

00

K0

o o

<í

\o

KO

co

CM

<r

un

\0

KO

<r

KO

c\

O

< <

un

O CM

r-t

KO

<

co

CO

co

00

r*

r*

CO

CO 00

co

co co

00

CO

CO

co

KO	ο	ο		<τ	ο	CM	ο	Ο	κο	ΚΟ	ο
σϊ	ο	ο	σ\	cn	C0	τ—<	ο	<Μ	σ%		ο
σ>	ο	ο	σ%	σ>	c\	un	ο	C0	σ\	ο	ο
ι	Μ	r-l		ι	1		r-l		ι	1	r-t

II I I \Ο ο <ί οο σ- ο σι ο ο ο σ>

I r-l I I

I

00 04 00 ιη κο γ-- νο οο οο co οο α ο ο η t-l r-l 04 04 • * · ·

·\<ρ

OJ · 01 ι—I g •Η O r—1 > OJtí KAI Μ O i-l '0 d

02	<2	fi
'0	'0'	Ό
P	P	A
ej	•rl	P
-p	t—1	o
02	o	o
O	>	02
p	'0	d

i—1 -r³

r-ΐ r4
/ I	0	o a
A	& d
0	Ό	04
02	ÍH	o
02	P	A
Ό	O	04
tí	0	o
r-l	02	02
O	d	Ή

			1 r—1		1 Ό		1 Ό		1 '0	'0
			Φ 1		i—1 i—1		i—1 i—1 I		P	P
			Ό 0		d d !		tí tí A		Ό -H rH	Ό ·Η r—1
	0		•Η Ό d		!> A		i> d		•rl rH Ό	•H rH'O
	'0		OPP		ό d		ό -p		ο ο p	O OP
	P		ό d		•rl i—1 P		•rl r—1		'0 > 00	'0 i> td
	fi		r-Η > P		ΟΌ,ρ		Ο Ό P		r—1'0 0	rH'0 tí
GJ	0		r-H 02		'0 p la		'0 Λ2 02		rH -P	rH P >4
	Λ		•rl i—1 Ή		r—l 1 -rl		r—1 I ·Η		•H r-l £í	•rl rl fi
1			ΡΌ 02		HÖ ti		HŰN		P 0 0	-p 0 tí·
	<4		02 /2 '0		•rl tí '0		•H <1'0		02	02
PH	Fh		02 1 Q		-p AO		•P QH		02 01 tí	02 01 O
H	HH		0 O		02		01		0 -H tí	Φ -H tí
			tí tí tí		02 02 <4		02 02 *		tí f> Q	tí i> Q
O	0		Q		0 ·Η d		0 -H d
•Γ3	•rs		02		tí 1> A		tí i> Γη		Ώ Cj ti	02 tí ej
'0	'0		O 02 d		'0		'0		O -P	0 -p
Fh	Fh		i—i ·Η ri		rl ti ül		rH Cj 02		rH d 02	r—1 O 02
ö	0		Ο > '0		O '0		O '0		O 02 Ώ	O 02 02
02	02		0 02		0 oj-p		0 a-p		d '0 ·Η	0'0 -H
o	o		ej d '0	d	d 02 -H	d	d 02 ·Η	tí	d 02 -p	tí 01 -P
		0	04 -P Ο ·4·γ1	02	P?0 rH	01	04'0 rH	02	04 0	04 tí
CM	CM	A	02	O 02 O	01	O 02 O	02	O g 0	O g 0
H	r-l	í>>	rl r—Ni—1	ej	A tí >	d	A tí >	d	A rH	Cl rH
O	o	tí	04 <J O	s	Ά Ξ 'Cj		04 g '0	P	fi d d	04 tí tí
CM	CM	0	O pH > r-H	OrIPH	O r—1 P	1—l	Ο A4 A	O Q A
’—1 t—|	1—< J--1	ι—1	02 H '0	d	01 tírH	d	01 tí rH	d	02 1—1	02 rH '05
o	o	0	•rl —'P P	H.y 0	P	•Η P 0	-P	•rH tí 02	•rl tí 02

¹ ?

I rH M '0 CíÍⁿ

-P 02

Ό ·Η ΗΌ'¹³ •H r—1Ό •H'f³ O OP O'H Ό > í j-rjb-* Η'ΰ 0rH° i—l-P f>—1ζ /-4 HH 0-Η/Ό +5 Φ tip·^ A. , 02 - Ν'^-1 Qű .

N Ü Q ö d ο ·η <: ο >> tí > ptí N ώ •H (J 02 tí d 02 > O -P o o t—1 tí 02 rH «<

O 02 02 0'0 -ri d 02 P &d o g d íhH q, d d oAM ri

Sri '0 d tí ö^C2ö dpp

O 02« í^d íd 04

O HP 02 d •rl d 02 -H A4 í J

VO	O	CO	O	0	O	0	0
	«X	«X	•X	«X	rx	rx
CM	Cp	CM	CP	(P	(P	cp	cp

	CM		CM	CM	CM	CM	CM	vl
	··		« ·	• ·	··	··	• ·	44
	CP		cp	cp	Cp	cp	cp	Cp
	HJ		-p	.p			-P	-P
	04		04	0·	04	04	Q	0
	0		O	0	O	O	O	0
	Q		p	r-H		r|		t-4
			P,					\
<1	^-•1		•r!		____ '-1	__H		<1
0|	PH	PH	pH	P-i	p4	PH	PH	rH
H	H	H	H	H	H	H	H	H

rd
r—I	'Uj
'0
04	0’
•	rU
CO	r-l
CP	O

kO

IP	20	20		20	10	20	4-2. —<
20	20	20	20	20	20	20	t-	L—
♦X	ox	Λ	•x		r.	<x		«X
0	0	o	0	0	O	0	0	0

©	00	-A.	MO	-X·”	vo	CM	CM	o
«X	ex	rx	*x	«X	»x	rx	<x	<x
!>	r-	'0	CP		t-	-X?	t>-	Cp
t-	co	co	c-	co	CO	co	ω	ω

CJ	<0	CM	CM	CJ	0	vo	0	CM
•X	•X	•X	«X	•X	«X	*x	rx	ex
03	t-	co	vH	ω	0	03	vo	c-
CP	CP	CP	CP	CP	0	CP	co	CP
1	1	1	1	1	Ή	1	I	1

I

CP	CP	CO	vH	t-	o	CP	,____1	12-
rx	«4	«X	rx	•4	•X	rx	rx	rx
M3	CO	-4.	co	vo	ω	M3	CP	co
12-	co	ω	co	ω	CO	CO	CP	C3

CM	CP	—X. —-4	20	V3	(2-	C3	CP	O
CM	CM	CM	CM	CJ	CM	CM	CM	CP

• · ·

- 20 ··« · * * * ö ^ro r-1

A

CO

I a '.-3 _;o

-P >: r-1

O A

-Ρ 30 ·*·Ρ

C Η Ο ΌΌ -ρ •Ρ Η Ή Ρ ω S :ο Ε'3 ρ Ρ Ν

Ο Ώ -Ρ -Ρ

Ö II ΌΐΛ Α Ο Ό

Q ”

Ρ Ρ Ο ω ν 5 C2 0'0 tj Α •rl A

Ο *O A **

Φ 0 i-ι a φ '0 ^C,H r-1 tj'0 »· O r-1 ω Ξ Ο o a A-ri’c?

Φ	φ	0	0	o	0	0	0
Φ	o	0	o	o	0	0	Φ
Έ4	Vi					V-
39	CJ	CO	CO	CO	•*4	—i. •*4	O
							«X
A	03	co	CM	CM	<r	CM	G)
03	03	03	03	03	03	03	A
«V	ex	•X	rx	rx	rx	•X	ex
	V-					V·
	A	co	03	w.	vl	•ΞΓ	30
30	A	•őj*	CO	CO	CO	03	03
a	A	A	CO	co	co	CO	CO
ex	ex	rx	rx	rx	ex	.X
o	o	o	o	o	0	0	rx
CJ	CM	CM	CM	CM	CM	CM	>“H
AH	>—l	1------f	J—!	H-l	A-1	A-!
	•A	5	A.			•A	0
í-H	Pl	Í-H	<-s	'···<		«—* A
o	o	o	PH	A	A	A	A.
•r-j		1	H	H	H	H
							pH
«X	rx	•x	•X	ex	•X	•x	H
	-P	-P	►p	_p	-P	-p
'03	\ -0		'0	\ —·	'0	'0	ex
P	L	p	P	p	P	P	A
0	cd	ti	ti	ti	Cj	Cj	\Tj
J-3	JO	.o	-P	-P	-P	P	A
P	A	P	P	P	ÍH	P	ti
ti	C3	rö	CJ	0	ti	0
4°	•P	Ή		-P	Ή	-P	0
Oh	Cd	CO	CO	co	co	CO	00
•x	•X	«X	rx	ex	rx	ex	ex
CJ	CM	CM	CM	CM	CJ	CM	CM
vi	CM	CM	CM	CM	CJ	CJ	CJ
co	A	A	CO	CO	CO	CO	co
4°	.p	_p	-p	A	-P	JO	-p
A	Pl	A	P.	A	A	A	A
o	o	0	0	0	0	0	0
r-^	Λ1	r~<	<—í	<a	r-J		<-H
		*A	A.^	A.		A	A
<--<		•A’*	.0?		,__<	«-*	,-r*
pH	r- .	PH	A	PH	Ü_j	A	PH
H	H	H	Η1	H	H	H	ÍH
A	·-	A	10	1-0	10	1O	CM
30		03	1-0	to	V*3	1-0	1O
ex	♦X	rx	rx	rx	rx	«X
o	o	o	o	0	0	0	0
o	o	co	co	-J.	CJ	CJ	30
ex	<x	rx	•x	rx	ex	ex	ex
Oh	10	30	1-0		30	30	CO
co	CO	CO	A	13-	A	A	A
			o	O	O	O	ö
•“«w	30	CO	co	30	•i*	30	O
ex	ex	rx	ex	ex	ex	ex	Cx
03	03	03	co	03	A	co	co
σ'.	03	03	03	03	03	03	03
s	1	1	1	1	I	1	1
03	ν’»	03	co	30	CO	Ή	A
<x	•X	rx	rx	•X	rx	«X	ex
30	co	co	30	10	13-	A	1Γ3
co	co	CO	CO	co	CO	CO	co
Η	CM	CO	<r	10	30	A	co
m	CO	CO	co	CO	CO	co	co

I—i o ö 0

Claims (3)

1. SZABADAM! IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás cisz-cca/BB-3-amino-ií—[2-(2-furil)-et-l-ilj -1-metoxi-karbonil-metil-azetidin-2-on reszolválására enantiomer komponenseire, azzal jellemezve, hogy

   a) a cisz-acc/BB-racemát valamely oldószerben készült oldatát legalább körülbelül 0,5 raólekvivalens (-)-2,3:,6-di~0-izopropilidén-2-keto-L-gulonsav-hidráttal reagáltatjuk; és

   b) az oldhatatlan kapott α,α-izomer (-)-2,3:^-:-,6-di-0-izopropilidén-2-ke t o-L-gulonsavval képzett sóját elválasztjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott poláros, szerves oldószer izopropanol.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott poláros, szerves oldószer heptán és izopropanol elegye.