FI96681C - Menetelmä 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon rasemaattipilkkomiseksi - Google Patents

Description

96681

Menetelmä 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon rase-maattIpilkkomlseksi

Keksintö koskee menetelmää optisesti puhtaan 2,2-5 dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon valmistamiseksi ra- semaattipilkkomisella.

2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon amidi on tärkeä välituote entsyymi-inhibiittorin Cilastatinin (EP-0 048 301) synteesissä.

10 Erityisesti valmistettaessa farmaseuttisia tehoai neita on toivottavaa voida käyttää 2,2-dimetyylisyklopro-paanikarboksyylihappoa optisesti puhtaassa muodossa eli puhtaan (S)-(+)- tai puhtaan (R)—(-)-enantiomeerin muodossa. Koska 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon ke-15 miallinen synteesi tuottaa yhdisteen rasemaattinsa muodos sa, on välttämätöntä pilkkoa tämä rasemaatti. Tällaiset rasemaattipilkkomiset suoritetaan tavallisesti siten, että pilkottava enantiomeeriseos muutetaan ensin optisesti aktiivisen apuaineen avulla diastereomeeristen johdannaisten 20 seokseksi, joka diastereomeerien erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien ansiosta voidaan erottaa komponenteikseen jakokiteyttämällä tai kromatografioimalla. Näin erotetuista diastereomeereistä vapautetaan sitten ideaalitapauksessa kulloinkin erotettavan yhdisteen puhdas enantiomeeri ja ....: 25 optisesti aktiivinen apuaine.

Kulloinkin käytettävän apuaineen avulla, vaikka se olisikin optisesti täysin puhdas, voidaan käytännössä kui-^ tenkin yleensä erottaa täysin vain yksi puhdas enantomeeri eli jäljelle jää seos, joka pääasiassa muodostuu toisesta • · · \ * 30 enantiomeeristä. Epäedullisemmissa tapauksissa ei pystytä • * · • \i eristämään kumpaakaan enantiomeeriä puhtaana. Rasemaatin pilkkomisessa käytetään usein karboksyylihappojen johdannaisina optisesti aktiivisten emästen, erityisesti amiinien kanssa muodostuvia suoloja. Tällaisten suolojen etuna 35 on, että ne muodostuvat erittäin helposti ja nopeasti ja ___ -. 1“ - 96681 2 voidaan jälleen pilkkoa lisäämällä vahvaa happoa. 2,2-di-metyylisyklopropaanikarboksyylihapon rasemaattipilkkomi-sessa on jo käytetty (S)-(-)-1-fenyyli-etyyliamiinia (GB-patenttijulkaisu 1 260 847), (-)-N-metyyliefedriiniä (JP-5 hakemusjulkaisut 60 56 936 ja 60 56 847), kiniiniä (EP-ha- kemusjulkaisu 0 161 546) ja erilaisia 1,2-difenyylietyy-liamiineja (EP-hakemusjulkaisu 0 039 511).

1-fenyylietyyliamiinilla ei voitu saavuttaa tyydyttävää saantoa eikä riittävää optista puhtautta. Kiniinillä 10 saatiin enantiomeeri, jonka optinen puhtaus oli hyvä, mutta saanto huono, N-metyyliefedriinillä saadusta saannosta ei mainita mitään. 1,2-difenyylietyyliamiinilla saanto oli tyydyttävä ja optinen puhtaus erittäin hyvä, mutta rea-genssi on kuten N-metyyliefedriinikin erittäin kallis.

15 Lisäksi on tunnettua, että 2,2-dimetyylisyklopro- paanikarboksyylihappo voidaan erottaa enantiomeereikseen diastereomeeristen mentyyliesterien avulla, jotka ovat muodostettavissa happokloridista ja (+)- tai (-)-mentolista (US-patenttijulkaisu 4 487 956). Tässä menetelmässä 20 saanto ja optinen puhtaus ovat tosin tyydyttäviä, mutta menetelmän edellyttämä työstö on kuitenkin suhteellisen työläs ja siinä tarvitaan suhteellisen kallista mentolia.

Käsiteltävänä olevan keksinnön tehtävänä onkin tarjota menetelmä 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon ..... 25 rasemaattipilkkomiseksi, joka on helppo toteuttaa ja joka halpojen optisesti aktiivisten apuaineiden avulla mahdol- • · · listaa molempien enantiomeerien saamisen hyvin saannoin ja . optisesti hyvin puhtaina.

• · Tämä tehtävä on keksinnönmukaisesti ratkaistu pa- • * *·’ ' 30 tenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä.

Havaittiin, että optisesti aktiivinen l-(3-metoksi- • · **' fenyyli)etyyliamiini muodostaa raseemisen 2,2-dimetyyli- syklopropaanikarboksyylihapon kanssa diastereomeerisiä suoloja, joiden liukoisuudet ovat olennaisesti erilaisia 35 siten, että niukkaliukoisempi diastereomeeri voidaan saada 3 96681 varsin puhtaana ja hyvin saannoin jo yhden uudelleenkitey-tyksen jälkeen.

Optisesti aktiivinen l-(3-metoksifenyyli)etyyli-amiini voidaan valmistaa rasemaattipilkkomalla (+)-1-(3-5 metoksifenyyli )etyyliamiini optisesti aktiivisilla hapoilla kuten omenahapolla (JP-hakemusjulkaisu 58 041 847, C.A.

99 194 949b). ( + )-1-(3-metoksifenyyliJetyyliamiini voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin 3-metoksiasetofenonista [E. Schlittler ja J. Miiller, Helv. Chim. Acta. 31 (1948) 914 -10 924).

Raseemisen 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyyli-hapon ja optisesti aktiivisen 1-(3-metoksifenyyli)etyyli-amiinin välinen suolanmuodostus toteutetaan edullisesti sopivassa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat kaikki 15 liuottimet, joihin molemmat aineet liukenevat riittävästi ja jotka eivät itse reagoi jommankumman aineen kanssa, eli vesi ja kaikki neutraalit orgaaniset liuottimet ja näiden seokset. Edullisesti käytetään liuottimia, joihin muodostuneet suolat ovat jossain määrin liukoisia, jolloin jäl-20 kimmäiset voidaan myös kiteyttää uudelleen niistä. Erityi sen edullinen on pelkkä vesi tai seos, joka muodostuu vedestä ja 25 tilavuusprosenttiin saakka yhdestä tai useammasta, 1-3 hiiliatomia sisältävästä alkoholista, kuten metanoli, etanoli, 1-propanoli tai 2-propanoli, erityises-..... 25 ti metanoli. Kuten suolanmuodostuksessa yleensä, reaktio- lämpötila ei ole kriittinen ja reaktio toteutetaan siten • · < edullisesti suunnilleen huoneenlämpötilassa.

. Käytettäessä edullisia vesi/alkoholi-seoksia reak- • · · • 1 tioväliaineena valitaan liuottimen määrä siten, että jääh- * 30 dytettäessä reaktioseos esim. n. 0 °C:seen olennaisesti I*·’: vain niukkaliukoinen diastereomeeri saostuu kiteytymällä.

• ·

Kyseessä on tällöin diastereomeeri, jossa hapon ja amiinin asymmetrisillä hiiliatomeilla on vastakkainen konfiguraatio eli käytettäessä (R)-(+)-1-(3-metoksifenyyliJetyyli-35 amiinia(S)-(+)-2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon 4 96681 kanssa muodostuva suola ja käytettäessä (S)-(-)-amiinia (R)-(-)-hapon kanssa muodostuva suola. Tällöin on yleensä yksi uudelleenkiteytys riittävä ja kiteytyksessä käytetään edullisesti samaa liuotinta kuin suolanmuodostuksessa 5 tuotteen saamiseksi, jonka optinen puhtaus on n. 95 %.

Näin saadusta diastereomeerisestä suolasta vapautetaan vastaava 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihapon enantiomeeri lisäämällä vahvaa happoa. Vahvana happona käytetään edullisesti suolahappoa tai (vedellistä) rikki-10 happoa.

Tämä vaihe toteutetaan edullisesti vedessä, jolloin veden määrä valitaan sopivasti siten, että vahvan hapon ja amiinin muodostama suola liukenee täysin.

Tämän jälkeen optisesti aktiivinen 2,2-dimetyyli-15 syklopropaanikarboksyylihappo erottuu suurimmaksi osaksi öljynä ja vesifaasiin liuennut osa voidaan eristää uuttamalla poolittomalla liuottimena. Poolittomana liuottimena käytetään edullisesti 5-8 hiiliatomia sisältävää alkaa-nia eli esim. pentaania, heksaania, heptaania, oktaania, 20 iso-oktaania, sykloheksaania tai metyylisykloheksaania, joka on helposti erotettavissa 2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksyylihaposta tislaamalla. Erityisen edullinen on (n-)heksaani. Näin saatu optisesti aktiivinen 2,2-dimetyy-lisyklopropaanikarboksyylihappo voidaan valinnaisesti ...·· 25 muuttaa tunnetuin menetelmin vastaavaksi amidiksi esim.

antamalla haposta tionyylikloridilla saadun happokloridin • · « reagoida ammoniakin kanssa.

. Kiteytysvaiheiden emäliuoksissa oleva diastereo- • · · * · » meeriseos käsitellään edullisesti samalla tavoin, jolloin • · 1 30 emäliuoksista saadaan 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyy- I’· : lihapon molempien enantiomeerien seos, johon kiteisen suo lan mukana erottunut enantiomeeri on rikastunut voimakkaasti. Tätä enantiomeeriseosta voidaan nyt käyttää joko toisen puhtaan enantiomeerin saamiseksi antamalla sen rea-35 goida l-(3-metoksifenyyli)etyyliamiinin toisen enantiomee- 5 96681 rin kanssa ja toimitaan siten keksinnönmukaisen menetelmän mukaisesti tai muutetaan sinänsä tunnettuun tapaan enan-tiomeeristen happokloridien seokseksi, joka rasemoidaan täysin kuumentamalla 100 - 200 eC:seen.

5 Jälkimmäisessä tapauksessa raseeminen 2,2-dimetyy li syklopropaanikarboksyylihappo voidaan saada takaisin hydrolysoimalla raseeminen happokloridi ja palauttaa se keksinnönmukaiseen menetelmään siten, että lopuksi rase-maatti on pakosta syntyvää hukkaa lukuun ottamatta muutet-10 tu kokonaisuudessaan yhdeksi puhtaaksi enantiomeeriksi.

Lopuksi voidaan optisesti aktiivinen apuaine l-(3-metoksifenyyli)etyyliamiini saada tunnetuin menetelmin talteen lisäämällä vahvaa emästä 2,2-dimetyylisyklopropaa-nikarboksyylihapon erottamisen jälkeen jääneeseen suola- 15 liuokseen ja uuttamalla.

Seuraavat esimerkit selventävät keksinnön mukaisen menetelmän toteutusta.

Esimerkki 1 (R)-1-(3-metoksifenyyli)etyyliammonium-(S)-2,2-di-20 metyylisyklopropaanikarboksylaatti

Seokseen, jossa oli 750 ml vettä ja 7,5 ml metano-lia, liuotettiin 55 eC:ssa 75,9 g (R)-(+)-1-(3-metoksife-nyyli)etyyliamiinia ([a]p° = +22,0 °C, (c = 10, MeOH), optinen puhtaus (ee): 98,3 %) ja 57,3 g (+)-2,2-dimetyyli-..... 25 syklopropaanikarboksyylihappoa ja jäähdytettiin 0 eC:seen.

Saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, kuivattiin 65 • · · °C:ssa [kuivapaino 45,3 g, [a]^: +101,6 °C (c = 3, meta-noli)], liuotettiin seokseen, jossa oli 314 ml vettä ja 3,1 ml metanolia, kiteytettiin uudelleen jäähdyttämällä

• I

* 30 0 °C:seen, eristettiin suodattamalla ja kuivattiin. Uudel- :** : leenkiteytyksessä saatu emäliuos käytettiin seuraavan pa noksen liuottamiseksi suolanmuodostusta varten. Saanto 28,4 g, sulamispiste 148 - 150 °C, [a]^: +130,6 °C (c = 3, metanoli).

6 96681

Esimerkki 2 (S)-(+)-2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihappo

Lietettiin 28,4 g (R)-l-(3-metoksifenyyli)etyyliam-monium-(S)-2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksylaattia 5 (esimerkistä 1) 60 ml:aan vettä ja lisättiin 11,5 g 32-prosenttista suolahappoa. (S )-( + )-2,2-dimetyylisyklopro-paanikarboksyylihappo erottui öljynä ja uutettiin kahdesti 50 ml:n annoksilla heksaania. Heksaanifaasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös tislattiin lämpötilassa 95 10 °C/20 torr. Saanto 12,0 g (20,9 % käytetystä rasemaatista laskettuna), [α]η0: +140,4 °C (c = 1, CHC13), optinen puhtaus (GC) 93 %.

Esimerkki 3

Emäliuoksen työstö ja rasemointi 15 Esimerkin 1 ensimmäisestä kiteytyksestä saatuun emäliuokseen (844,8 g) lisättiin 45,1 g 32-prosenttista suolahappoa ja uutettiin kolmasti 50 ml:n annoksilla heksaania. Kun liuotin oli postettu tislaamalla heksaanifaasista, saatiin 39,4 g epäpuhdasta (R)-(-)-2,2-dimetyyli-20 syklopropaanikarboksyylihappoa (pitoisuus (GC) 90 %, [a]|;0: -51,8 °C (c = 1, CHClj) vastaten optista puhtautta 39 %) värittömänä nesteenä. Tämä laimennettiin 33,4 g:11a heksaania, kuumennettiin 75 °C:seen ja lisättiin 30 minuutin aikana tiputtaen 55,5 g tionyylikloridia 15,6 g:ssa hek- *:··; 25 saania. Kun oli sekoitettu 2,5 tuntia 75 eC:ssa, heksaani • ’i’; poistettiin tislaamalla normaalipaineessa ja jäännöstä kuumennettiin 2 tuntia 135 °C:ssa. Näin saatu raseeminen . . . happokloridi jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan, hyd- • 4 · ’•y rolysoitiin lisäämällä 140 g 20-prosenttista natriumhyd- 30 roksidiliuosta ja kuumennettiin tunti 80 eC:ssa.

• 1 ♦ • V Näin saatu suolaliuos jäähdytettiin huoneenlämpö- tilaan, lisättiin 41,1 g 32-prosenttista suolahappoa ja uutettiin kolmasti 50 ml:n annoksilla heksaania.

Kun liuotin oli poistettu tislaamalla ja jäännös 35 tislattu vakuumissa, saatiin 29,6 g (83,5 % käytetystä 7 96681 enantiomeeriseoksesta laskettuna) raseemista 2,2-dimetyy-lisyklopropaanikarboksyylihappoa värittömänä nesteenä.

Esimerkki 4 (R)-(+)-1-(3-metoksifenyyli)etyyliamiinin talteen-5 otto

Vesifaasit, jotka saatiin esimerkistä 2 (87,4 g) ja esimerkistä 3 (854,4 g) l-(3-metoksifenyyli)etyyliammo- niumsuolojen suolahapolla hajottamisen ja heksaanilla uu-ton jälkeen, yhdistettiin ja lisättiin 94 g 25-prosenttis-10 ta natriumhydroksidiliuosta. Puhdas amiini uutettiin kolmasti 100 ml:n annoksilla dikloorimetaania. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla ja jäännös tislattu vakuumissa, saatiin 62,1 g (R)-(+)-1-(3-metoksifenyyli)etyyliamiinia (pitoisuus (GC) 100 %, [α]£°: +22,0 °C (c = 10, metanoli)) 15 värittömänä nesteenä.

• · • · · • · « • « · • « · • · · + · • < · • » · • · · « · • · 1 · ·

Claims (12)

96681

1. Menetelmä 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyyli-hapon rasemaattipilkkomiseksi muodostamalla suola optises- 5 ti aktiivisen amiinin kanssa, jakokiteyttämällä muodostuneet diastereomeeriset suolat, antamalla sitten diastereo-meeristen suolojen reagoida vahvan hapon kanssa ja vapauttamalla optisesti aktiivinen 2,2-dimetyylisyklopropaani-karboksyylihappo, tunnettu siitä, että optisesti 10 aktiivisena amiinina käytetään l-(3-metoksifenyyli)etyyli-amiinia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolanmuodostus suoritetaan liuottimessa, jona on vesi, johon on lisätty 0-25 tila- 15 vuusprosenttia yhtä tai useampaa 1-3 hiiliatomia sisältävää alkanolia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jakokiteytys suoritetaan liuottimesta, jona on vesi, johon on lisätty 0-25 tila- 20 vuusprosenttia yhtä tai useampaa 1-3 hiiliatomia sisältävää alkanolia.

4. Patenttivaatimusten 2 ja 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolanmuodostus ja jakokiteytys suoritetaan samalla liuottimena. ·:**: 25

5. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 2-4 mu- kainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkanolina käytetään metanolia.

6. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-5 mu- i · · kainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahvana • · * ’. 30 happona käytetään suolahappoa tai rikkihappoa. • · · • V

7. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-6 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että optisesti aktiivinen 2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksyylihappo eristetään uuttamalla poolittomalla liuottimena ja tämän 35 jälkeen tislaamalla. 96681

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että poolittomana liuottimena käytetään 5-8 hiiliatomia sisältävää alkaania.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että alkaanina käytetään heksaa-nia.

10. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2,2-di-metyylisyklopropaanikarboksyy1ihapon kulloinkin soveltu- 10 maton enantiomeeri rasemoidaan muuttamalla se happoklori-diksi, kuumentamalla 100 - 200 °C:seen ja lopuksi hydrolysoimalla ja palautetaan menetelmään.

11. (R)-l-(3-metoksifenyyli)etyyliammonium-(S)-2,2-dimetyylisyklopropaanikarboksylaatti. 15 12.(S )-1-(3-metoksifenyyli)etyyliammonium-(R)-2,2- dimetyylisyklopropaanikarboksylaatti. • ·· ♦♦ • · • I ♦ : : : • ♦ • ♦ a « / • a » · « M « • · « • · » · ·»* 96681