NO175251B - Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre - Google Patents
Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyreInfo
- Publication number
- NO175251B NO175251B NO913447A NO913447A NO175251B NO 175251 B NO175251 B NO 175251B NO 913447 A NO913447 A NO 913447A NO 913447 A NO913447 A NO 913447A NO 175251 B NO175251 B NO 175251B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- methoxyphenyl
- solvent
- optically active
- dimethylcyclopropanecarboxylic acid
- Prior art date
Links
- BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(O)=O BFNMOMYTTGHNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 title claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- CJWGCBRQAHCVHW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- RLXXUDRFRSEKPI-FGVGDJRVSA-N (1s)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate;[(1r)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]azanium Chemical group CC1(C)C[C@@H]1C([O-])=O.COC1=CC=CC([C@@H](C)[NH3+])=C1 RLXXUDRFRSEKPI-FGVGDJRVSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- RLXXUDRFRSEKPI-JXJGXUGVSA-N (1r)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate;[(1s)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]azanium Chemical group CC1(C)C[C@H]1C([O-])=O.COC1=CC=CC([C@H](C)[NH3+])=C1 RLXXUDRFRSEKPI-JXJGXUGVSA-N 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 3
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- BFNMOMYTTGHNGJ-BYPYZUCNSA-N (1r)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)C[C@H]1C(O)=O BFNMOMYTTGHNGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BFNMOMYTTGHNGJ-SCSAIBSYSA-N (1s)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(O)=O BFNMOMYTTGHNGJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CJWGCBRQAHCVHW-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for racematspalting av 2,2- dimetylcyklopropankarboksylsyre ved saltdannelse med et optisk aktivt amin i et løsnings-middel, fraksjonert krystallisasjon av en løsning av de dannede diastereomere salter, påfølgende omsetning av de diastereomere salter med en sterk syre og isolering av den frigjorte optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre, samt mellomproduktene deri som er henholdsvis (R)- og (S)--1-(3-metoksyfenyl)etylammonium, henholdsvis (S)- og R-2,2-dimetylcyklopropankarboksylat.
Amidet av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre er et viktig mellomprodukt for syntese av enzyminhibitoren cilastatin (EP 0 048 301).
Spesielt for fremstilling av farmasøytiske virkestoffer er det ønskelig å ha 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre i optisk ren form, dvs. i form av den rene S+ eller den rene R-enantiomer til disposisjon. Da den kjemiske syntese av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre leverer forbindelsen i form av dens racemat, er det nødvendig å gjennomføre en spalting av dette racemat. Slike racematspaltinger bevirkes vanligvis ved at man først ved hjelp av en optisk aktiv hjelpesubstans overfører den enantiomerblanding som skal separeres til en blanding av diastereomere derivater, som på grunn av diastereomerenes forskjellige fysikalske egenskaper lar seg separere ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi. Utifrå de således separerte diastereomerer blir deretter i idealtilfellet en ren enantiomer av den forbindelse som skal separeres og den optisk aktive hjelpesubstans satt i frihet.
I virkeligheten lykkes for det meste bare en ufullstendig separasjon av en ren enantiomer med en gitt hjelpesubstans, også når denne er optisk fullstendig ren, slik at det blir tilbake en blanding som overveiende består av den andre enantiomer. I mindre gunstige tilfeller kan ingen av de to enantiomerene isoleres i ren form. Som derivater av karboksyl-syrer med formål racematspalting anvendes hyppig deres salter med optisk aktive baser, spesielt aminer. Disse salter har den fordel at de dannes svært lett og hurtig, og også lar seg spalte igjen ved tilsetning av en sterk syre. Til racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre ble tidligere anvendt (S)-(-)-1-fenyletylamin (GB-PS 1 260 847), (-)-N-metylefedrin (JP-søknad 60 56 936 og 60 56 942), kinin (EP-søknad 0 161 546) og forskjellige 1,2-difenyletylaminer (EP-søknad 0 039 511).
Med 1-fenyletylamin kunne oppnås hverken et tilfredsstillende utbytte eller den nødvendige optiske renhet. Kinin gav en enantiomer med god optisk renhet, men med dårlig utbytte, for N-metylefedrin ble det ikke angitt noe utbytte. Med 1,2-difenyletylamin er utbyttet tilfredsstillende og den optiske renhet svært god, men reagenset er imidlertid, som også N-metylefedrin, svært dyrt. Dessuten er det kjent at 2 , 2-dimetylcyklopropankarboksylsyre kan separeres i enantiomerene over de diastereomere mentylestere, som kan oppnås utifrå syrekloridet med (+) - henholdsvis (-) -mentol (US-PS 4 487 956). Denne fremgangsmåte gir riktignok brukbare utbytter og optisk renhet, men er imidlertid relativt omsten-delig ved opparbeidingen og behøver den relativt dyre mentol.
Det var derfor en oppgave for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre, som er enkel å gjennomføre, og med rimelige optisk aktive hjelpesubstanser tillater gjenvinning av begge enantiomerer i godt utbytte og med høy optisk renhet.
Ifølge oppfinnelsen løses denne oppgave gjennom fremgangsmåten isom er innledningsvis nevnt ved at det som optisk aktivt amin anvendes 1-(3-metoksyfenyl)etylamin.
Det ble funnet at optisk aktivt 1-(3-metoksyfenyl)-etylamin med racemisk 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre danner diastereomere salter som adskiller seg vesentlig i løselighet, slik at den tyngre løselige diastereomer allerede ved en gangs omkrystallisasjon kan oppnås i høy grad ren og med godt utbytte.
Optisk aktivt 1-(3-metoksyfenyl)etylamin kan fremstilles ved racematspalting av (±)-1-(3-metoksyfenyl)etylamin med optisk aktive syrer, f.eks. eplesyre (JP-søknad 58 041 847, CA. 99, 194949b). (±) -1- (3-metoksyfenyl) etylamin kan fremstilles av 3-metoksyacetofenon ifølge kjente fremgangsmåter (E. Schlittler og J. Muller, Heiv.Chim.Acta 31, 914-924
(1948)).
Saltdannelsen av den racemiske 2,2 dimetylcyklopropankarboksylsyre med det optisk aktive 1-(3-metoksyfenyl)etylamin gjennomføres fordelaktig i et egnet løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er alle løsningsmidler hvori begge substansene er tilstrekkelig løselige og som ikke selv inngår en reaksjon med en av de to substanser, altså vann og alle nøytrale organiske løsningsmidler samt deres blandinger. Fortrinnsvis anvendes slike løsningsmidler hvori også de oppståtte salter har en viss løselighet, slik at det er mulig også å omkrystal-lisere sistnevnte derfra. Spesielt foretrukket er vann alene eller i blanding med inntil 25 volum % av en eller flere alkoholer med 1 til 3 C-atomer, altså metanol, etanol, 1-propanol eller 2-propanol, spesielt metanol. Som vanlig ved saltdannelser er reaksjonstemperaturen ikke kritisk, fortrinnsvis gjennomføres derfor reaksjonen omlag ved romtemperatur.
Ved anvendelse av de foretrukne vann/alkohol-blandinger som reaksjonsmedium velges løsningsmiddelmengden fortrinnsvis slik at ved avkjøling av reaksjonsblandingen til eksempelvis ca. 0°C i alt vesentlig bare den tyngre løselige diastereomer utkrystalliserer. Herved dreier det seg om den diastereomer hvori de asymmetriske C-atomer i syre og amin gir motsatte konfigurasjoner, altså ved anvendelse av (R)-(+)-1-(3-metoksyfenyl) etylamin saltet med (S)-(+)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre og ved anvendelse av (S)-(-)-aminet saltet med (R)-(-)-syren. Det er derfor som regel tilstrekkelig med en omkrystallisasjon hvorved det fortrinnsvis anvendes det samme løsningsmiddel som for saltdannelsen, for å oppnå et produkt med en optisk renhet på ca. 95 %.
Av det således oppnådd diastereomere salt frigjøres den tilsvarende enantiomer av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren ved tilsetning av en sterke syre. Som sterk syre anvendes fortrinnsvis saltsyre eller (vandig) svovelsyre.
Dette trinn gjennomføres fortrinnsvis i vann, hvorved vannmengden hensiktsmessig velges slik at det oppstått salt av den sterke syre med aminet blir løst fullstendig.
Hovedmengden av den optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre utskilles deretter som olje, og den del som er løst i den vandige fase kan gjenvinnes ved ekstraksjon med et upolart løsningsmiddel. Som upolart løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis et alkan med 5 til 8 C-atomer, altså eksempelvis pentan, heksan, heptan, oktan, isooktan, cykloheksan eller metylcykloheksan, som ved destillasjon lett kan adskilles fra 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren. Spesielt foretrukket er (n-)heksan. Den således oppnådd optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre kan eventuelt overføres i det tilsvarende amid ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved omsetning av det fra syren med tionylklorid oppnådd syreklorid med ammoniakk.
Den diastereomerblanding som moderlutene fra krystallisa-sjonstrinnene inneholder blir fordelaktig underkastet den samme behandling, slik at det derav oppnås en blanding av begge enantiomerene av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren, hvori den med det krystallinske salt utskilte enantiomer er sterkt anriket. Denne enantiomerblanding kan nu enten omsettes med den andre enantiomer av 1-(3-metoksyfenyl)etylaminet for gjenvinning av den rene andre enantiomer og derved underkastes fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, eller på i og for seg kjent måte overføres i en blanding av de enantiomere syre-klorider og racemiseres fullstendig ved oppvarming til 100-200°C.
I siste tilfellet kan den racemiske 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre igjen oppnås ved hydrolyse av det racemiske syreklorid og tilføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, slik at den samlede mengde av racematet, bortsett fra uunngåelige tap, tilslutt kan omvandles til en ren enantiomer.
Den optisk aktive hjelpesubstans 1-(3-metoksyfenyl)-etylamin kan tilslutt gjenvinnes ifølge kjente metoder ved tilsetning av en sterk base til den gjenværende saltløsning etter separasjon av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren og ekstraksjon.
De etterfølgende eksempler skal tydeliggjøre gjennom-føringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
( R)- 1-( 3- metoksyfenyl) etylammonium-( S)- 2. 2- dimetylcvklo-propankarboksylat
I en blanding av 750 ml vann og 7,5 ml metanol ble løst 75,9 g (R)-( + )-l-(3-metoksyfenyl)etylamin ([a]D20= +22,0 (c=10, MeOH), optisk renhet (ee): 98,3 %) og 57,3 g (±)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre ved 55 'C og avkjølt til 0 "C. De utfelte krystaller ble frafiltrert, tørket (tørrvekt: 45,3 g, [a]356<20:><+>101,6° (c=3, metanol)], løst i en blanding av 314 ml vann og 3,1 ml metanol med 65 °C, igjen utkrystallisert ved avkjøling til 0°C, frafiltrert og tørket. Moderluten fra omkrystallisasjonen ble i neste omgang igjen anvendt som løsningsmiddel for saltdannelsen.
Utbytte: 28,4 g
Smeltepunkt: 148-150°C
[a]365<20><:> +130,6° (c=3, metanol)
Eksempel 2
( S)-(+)- 2. 2- dimetylcvklopropankarboksylsyre
I 60 ml vann ble oppslemmet 2 8,4 g (R)-1-(3-metoksyfenyl) etylammonium-(S)-2,2-dimetylcyklopropan-karboksylat (fra eksempel 1) og tilsatt 11,5 g 32 %-ig saltsyre. (S)-(+)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren skilte seg ut som olje, og ble ekstrahert 2 ganger med 50 ml heksan hver gang. Heksanfasen ble inndampet i vakuum, og resten destillert ved 95°C/20 torr.
Utbytte: 12,0 g (20,9 %, beregnet på det anvendte racemat)
[a]D<20>: +140,4° (c=l, CHC13)
Optisk renhet (GC) : 93 -%
Eksempel 3:
Opparbeiding av moderluten og racemisering
Moderluten fra den første krystallisasjon i eksempel 1 (844,8 g) ble tilsatt 45,1 g 32%-ig saltsyre, og ekstrahert 3 ganger med 50 ml heksan hver gang. Av heksanfasen fikk man etter avdestillering av løsningsmidlet 39,4 g rå (R)-(-)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre (innhold): 90%,
[a]D<20>= -51,8 ° (c=l, CHC13) tilsvarende 39 % optisk renhet) som fargeløs væske. Denne ble fortynnet med 33,4 g heksan, oppvarmet til 75 °C og i løpet av 3 0 minutter dråpevis tilsatt 55,5 g tionylklorid i 15,6 g heksan. Etter 2,5 timers omrøring ved 75°C ble heksanen avdestillert ved normaltrykk, og resten oppvarmet i 2 timer ved 135°C. Deretter ble det således oppnådd racemiske syreklorid avkjølt til romtemperatur, tilsatt 14 0 g 2 0%-ig natronlut for hydrolyse og oppvarmet 1 time ved 80°C.
Saltløsningen oppnådd på denne måten ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt 41,1 g 32%-ig saltsyre og ekstrahert 3 ganger med 50 ml heksan hver gang. Etter avdestillering av løsningsmidlet og vakuumdestillasjon av resten fikk man 29,6 g
(83,5%, i forhold til den anvendte enantiomerblanding)
racemisk 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre som fargeløs væske.
Eksempel 4
Gjenvinning av ( R)-(+)- 1-( 3- metoksyfenyl) etylaminet
De vandige fasene fra eksempel 2 (87,4 g) og eksempel 3 (854,4 g) etter spaltingen av 1-(3-metoksyfenyl)etyl-ammoniumsaltene med saltsyre og ekstraJcsjon med heksan ble slått sammen og tilsatt 94 g 2 5%-ig natronlut. Det rene amin ble ekstrahert 3 ganger med 100 ml diklormetan hver gang. Etter avdestillering av løsningsmidlet og vakuumdestillasjon av resten fikk man 62,1 g (R)-(+)-1-(3-metoksyfenyl)etylamin (innhold (GC): 100%, [a]D2<0>: +22,0° (c=10, metanol)) som fargeløs væske.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2- dimetylcyklopropankarboksylsyre ved saltdannelse med et optisk aktivt amin i et løsningsmiddel, fraksjonert krystallisasjon av en løsning av de dannede diastereomere salter, påfølgende omsetning av de diastereomere salter med en sterk syre og isolering av den frigjorte optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre, karakterisert ved at det som optisk aktivt amin anvendes 1-(3-metoksyfenyl)etylamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at saltdannelsen gjennom-føres i vann med en tilsetning av 0-25 volum% av en eller flere alkanoler med 1 til 3 C-atomer som løsningsmiddel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at at den fraksjonerte krystallisasjon gjennomføres med vann med en tilsetning av 0-25 volum% av én eller flere alkanoler med 1 til 3 C-atomer som løsningsmiddel.
4. Fremgangsmåte ifølge patentkravene 2 og 3, karakterisert ved at saltdannelsen og den fraksjonerte krystallisasjon gjennomføres med det samme løs-ningsmiddel .
5. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av patentkravene 2 til 4,
karakterisert ved at det som alkanol anvendes metanol.
6. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det som sterk syre anvendes saltsyre eller svovelsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at isoleringen av den optisk
aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre gjennomføres ved ekstraksjon med et upolart løsningsmiddel og påfølgende destillasjon.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert ved at det som upolart løsnings-middel anvendes et alkan med 5 til 8 C-atomer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
karakterisert ved at det som alkan anvendes heksan.
10. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 9, karakterisert ved at den ikke anvendbare enantiomer av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren racemiseres ved overføring til syrekloridet, oppvarming til 100-200°C og påfølgende hydrolyse, og tilbakeføres til fremgangsmåten.
11. Forbindelse,
karakterisert ved at den er (R)-1-(3-metoksyfenyl) etylammonium- (S) -2,2-dimetylcyklopropankarboksylat.
12. Forbindelse,
karakterisert ved at den er (S)-1-(3-metoksyfenyl )etylammonium-(R)-2,2-dimetyl-cyklopropankarboksylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH286690 | 1990-09-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913447D0 NO913447D0 (no) | 1991-09-03 |
| NO913447L NO913447L (no) | 1992-03-05 |
| NO175251B true NO175251B (no) | 1994-06-13 |
| NO175251C NO175251C (no) | 1994-09-21 |
Family
ID=4243346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913447A NO175251C (no) | 1990-09-04 | 1991-09-03 | Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5166417A (no) |
| EP (1) | EP0474200B1 (no) |
| JP (1) | JPH072727A (no) |
| AT (1) | ATE115535T1 (no) |
| CA (1) | CA2050560A1 (no) |
| DE (1) | DE59103874D1 (no) |
| DK (1) | DK0474200T3 (no) |
| ES (1) | ES2064840T3 (no) |
| FI (1) | FI96681C (no) |
| NO (1) | NO175251C (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ529625A (en) * | 2001-05-18 | 2006-02-24 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium |
| EP1489066B1 (en) * | 2002-03-06 | 2010-08-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for production of optically active carboxylic acid |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2388688A (en) * | 1941-07-18 | 1945-11-13 | Purdue Research Foundation | Resolution of enantiomorphs |
| GB1260847A (en) * | 1968-12-06 | 1972-01-19 | Nat Res Dev | Esters of cyclopropane carboxylic acids |
| BE755498A (fr) * | 1969-09-12 | 1971-02-01 | Sumitomo Chemical Co | Preparation d'acide chrysanthemique optiquement |
| GB1596033A (en) * | 1978-04-25 | 1981-08-19 | Boots Co Ltd | (-)-(2-methoxyphenyl) ethylamine |
| DE2965744D1 (en) * | 1978-10-27 | 1983-07-28 | Ici Plc | Process for separating optical isomers of substituted cyclopropane carboxylic acids; amine salts of substituted cyclopropane carboxylic acids; a substituted cyclopropane carboxylic acid |
| DE48301T1 (de) * | 1980-09-24 | 1983-01-20 | Merck & Co., Inc., 07065 Rahway, N.J. | 2-(cyclopropancarboxamido)-2-alkensaeuren, deren ester und salze und daraus bestehende bakterienhemmende zusammensetzungen mit einer verbindung des typs thienamycin. |
| JPS5841847A (ja) * | 1981-09-07 | 1983-03-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性アミンの製造方法 |
| JPS6025952A (ja) * | 1983-07-20 | 1985-02-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法 |
-
1991
- 1991-08-27 US US07/750,659 patent/US5166417A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-02 FI FI914116A patent/FI96681C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 JP JP3221545A patent/JPH072727A/ja active Pending
- 1991-09-03 NO NO913447A patent/NO175251C/no unknown
- 1991-09-03 DK DK91114867.4T patent/DK0474200T3/da not_active Application Discontinuation
- 1991-09-03 AT AT91114867T patent/ATE115535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-03 EP EP91114867A patent/EP0474200B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 DE DE59103874T patent/DE59103874D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-03 ES ES91114867T patent/ES2064840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-03 CA CA002050560A patent/CA2050560A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0474200B1 (de) | 1994-12-14 |
| NO913447D0 (no) | 1991-09-03 |
| NO175251C (no) | 1994-09-21 |
| EP0474200A3 (en) | 1992-07-01 |
| FI914116A (fi) | 1992-03-05 |
| DK0474200T3 (da) | 1995-01-30 |
| NO913447L (no) | 1992-03-05 |
| FI96681C (fi) | 1996-08-12 |
| CA2050560A1 (en) | 1992-03-05 |
| EP0474200A2 (de) | 1992-03-11 |
| FI914116A0 (fi) | 1991-09-02 |
| FI96681B (fi) | 1996-04-30 |
| JPH072727A (ja) | 1995-01-06 |
| US5166417A (en) | 1992-11-24 |
| ES2064840T3 (es) | 1995-02-01 |
| DE59103874D1 (de) | 1995-01-26 |
| ATE115535T1 (de) | 1994-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7002037B2 (en) | Process for the preparation on enantiomerically enriched compounds | |
| EP0116257B1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid | |
| EP0213785B1 (en) | Method for optical resolution of dl-cysteine and (r,s)-1-(1-naphthyl)ethylamine | |
| KR20010112223A (ko) | 트라마돌을 분별하기 위한 방법 | |
| US4546201A (en) | Process for the optical resolution of (±)2-(6'methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid | |
| NO175251B (no) | Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| US4229593A (en) | Method to prepare (+)-cis-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| US4345090A (en) | Process for preparing menthyl esters of enantiomers of chiral 3-(2,2-dichloro- and -dibromo-vinyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acids | |
| JP3209041B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| EP0093511B1 (en) | Method for producing and optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| US6342636B1 (en) | Process for preparing optically active amines and optically active carboxylic acids, and intermediates for preparation | |
| KR101465025B1 (ko) | 입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 | |
| US4985575A (en) | Process for preparing optically active tetrahydro-2-furoic acid | |
| EP2545028A1 (en) | A novel stereospecific synthesis of (-) (2s,3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol | |
| US4376213A (en) | Method for optical resolution of 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid | |
| EP0461541B1 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von 2,2-Dimethylcyclopropancarbonsäure | |
| JPH0558970A (ja) | 含窒素ペルフルオロカルボン酸の光学活性体及びその製造方法 | |
| US11555023B2 (en) | Process for the differential solubility-driven asymmetric transformation of substituted 2H-chromene-3-carboxylic acids | |
| JPS5846045A (ja) | ラセミ化合物（１ｒｓ，２ｓｒ）−２−アミノ−１−フエニル−プロパン−１−オ−ルの分割法 | |
| EP0441979B1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of ( )-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| JP3694923B2 (ja) | 光学活性 １−（２，４−ジクロロフェニル） エチルアミンの製造方法 | |
| US5367091A (en) | Optical resolution of DL-3-acetylthio-2-methylpropionic acid using L-(+)-2-aminobutanol as resolving agent | |
| JPS6142A (ja) | 光学活性なアルフア置換フエニル酢酸類の製法 | |
| GB2394473A (en) | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |