CZ281203B6 - Způsob racemizace opticky aktivních amidů aminokyselin - Google Patents

Způsob racemizace opticky aktivních amidů aminokyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ281203B6
CZ281203B6 CS91418A CS41891A CZ281203B6 CZ 281203 B6 CZ281203 B6 CZ 281203B6 CS 91418 A CS91418 A CS 91418A CS 41891 A CS41891 A CS 41891A CZ 281203 B6 CZ281203 B6 CZ 281203B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino acid
optically active
water
salt
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CS91418A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelmus Hubertus Joseph Boesten
Original Assignee
Stamicarbon B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stamicarbon B.V. filed Critical Stamicarbon B.V.
Publication of CS9100418A2 publication Critical patent/CS9100418A2/cs
Publication of CZ281203B6 publication Critical patent/CZ281203B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Postup racemizace opticky aktivních amidů aminokyselin reakcí amidu aminokyseliny s kyselinou karboxylovou v přítomnosti rozpouštědla a alde- hydu, při kterém se do reakční směsi přidává voda, výhodně v množství odpovídajícímu 0,5 až 3 ekvivalentům vzhledem k množství použitého amidu, přičemž množství aldehydu odpovídá 0,5 až 4 ekvivalentům vzhledem k množství amidů aminokyseliny. Místo opticky aktivního amidu aminokyseliny a aldehydu je možno použít jako výchozí látky odpovídající opticky aktivní Schiffovy báze.ŕ

Description

Způsob přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin, meziprodukty tohoto postupu a použiti
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin, při kterém se směs amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin nebo Schiffových bází odpovídajících amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin převede v přítomnosti aldehydu a vhodného rozpouštědla částečné nebo zcela účinkem opticky aktivní karboxylové kyseliny na sůl amidu aminokyseliny a karboxylové kyseliny a část, kterou tvoří hlavně jeden z diastereoizomerů této soli, se oddělí z takto získané reakční směsi. Do rozsahu vynálezu náleží také meziprodukty tohoto postupu a použití amidů aminokyselin připravených tímto shora uvedeným postupem k přípravě aminokyselin.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, potom je možno uvést, že tento postup, který se označuje jako asymetrická transformace, a který je popsán například v publikaci Enantiomers, Racemates and Resolutions, Jean Jacques, André Collet, Samuel H. Wilen; John Wiley & Sons, New York (1981), str. 239 ff., je dostatečně dobře znám a podrobně popsán například v patentu Spojených států amerických č. A-4072698, přičemž v tomto patentu se popisuje možnost přípravy opticky čistých nitrilů, amidů nebo Schiffových bázi nitrilů nebo amidů za použití opticky aktivních kyselin v přítomnosti ketonu nebo aldehydu. Postup popisovaný v tomto patentu je zejména zaměřen na přípravu optických čistých nitrilů, zejména 2-amino-2-(popřípadě p-substituovaných)-fenylacetonitrilů, za použití opticky čisté kyseliny vinné a ketonu.
Ovšem výtěžek soli nitrilů a kyseliny vinné v příkladu, který je uveden v popisné části tohoto patentu, je relativné malý, to znamená, že tento výtěžek není vyšší než 85 %. Pokud se týče amidů aminokyselin a Schiffových bází neuvádí se v tomto patentu žádné experimentální výsledky, ani nejsou v tomto patentu nárokovány žádné postupy přípravy využívající tyto uvedené sloučeniny jako výchozí látky.
Podstata vynálezu
Cílem uvedeného vynálezu je vyvinout postup přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin, při kterém by bylo dosahováno vysokého výtěžku tohoto produktu.
Uvedený vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivních amidů aminokyseliny, jako je například fenylglycinamid, hydroxyfenylglycinamid, methioninamid a homofenylalaninamid, při kterém se
- směs amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin v přítomnosti aldehydu ze skupiny aromatických aldehydů a alifatických aldehydů,
- nebo směs Schiffových bází odpovídajících amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin a 1 ekvivalentu vody, vztaženo na množství Schiffovy báze,
-1CZ 281203 B6 v přítomnosti vhodného rozpouštědla převede zcela nebo zčásti za pomoci opticky aktivní karboxylové kyseliny s hodnotou pKa v rozmezí od 3 do 5 na sůl amidu aminokyseliny a karboxylové kyseliny a část sestávající hlavně z jednoho z diastereomerů této soli se z takto získané reakční směsi oddělí, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakční směsi přidává nadekvivalentní množství vody, to znamená množství vyšší, než by odpovídalo stechiometrickému poměru, což platí pro případ, kdy se použije Schiffovy báze nebo 0,1 až 4 ekvivalenty vody, vztaženo na množství amidu aminokyseliny, v případě, že se použije jako výchozí látky tohoto amidu aminokyseliny.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se voda přidává na počátku reakce.
Ve výhodném provedší podle vynálezu »je uvedeným amidem aminokyseliny fenylglycinamid, p-hydroxyfenylglycinamid a methioninamid.
Jako opticky aktivní karboxylové kyseliny se použije ve výhodném provedení podle vynálezu kyseliny L-mandlové nebo D-mandlové nebo kyseliny 2-pyrrolidin-5-karboxylové.
Uvedená karboxylové kyselina se výhodné použije v ekvimolárním množství vzhledem k množství amidu aminokyseliny nebo odpovídající Schiffovy báze.
Uvedená reakce se podle výhodného provedení postupu podle vynálezu provádí při teplotě v rozmezí od 75 do 100 ’C.
Sůl amidu aminokyseliny a opticky aktivní karboxylové kyseliny se podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu zpracovává před oddělením z reakční směsi minerální kyselinou.
Do roztoku uvedeného vynálezu také náleží meziprodukty tohoto shora uvedeného postupu, přičemž konkrétními výhodnými meziprodukty tohoto postupu jsou LD-sůl nebo DL-súl fenylglycinamidu a mandlové kyseliny, LD-sůl nebo DL-súl p-hydroxyfenylglycinamidu a mandlové kyseliny, LL-sůl nebo DD-sůl methioninamidu a 2-pyrrolidinon-5-karboxylové kyseliny a LD-sůl nebo DL-sůl homofenylalaninamidu a L-Z-aspartové kyseliny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití amidů aminokyselin připravených shora uvedeným postupem k přípravě aminokyselin.
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelné zjištěno, že při tomto postupu, při kterém se vychází z amidů aminokyselin a z aldehydů, jestliže se nepoužije voda, respektive jestliže se do procesu nepřidává voda, potom se dosahuje velice špatné účinnosti (neboli výtěžku) reakce. I když postup podle vynálezu není možno omezovat na nějaká teoretická zdůvodněni, respektive teoretické zdůvodnění není pro prokázání účinku postupu podle vynálezu rozhodující, předpokládá se, že vzhledem k přítomnosti vody dochází k menšímu počtu vedlejších reakci, takže jsou nižší ztráty. Například je možno uvést, že účinnost tohoto stejného postupu, při kterém se nepřidává do reakční směsi voda a při kterém se vychází z p-hydroxyfenylglycinamidu a benzaldehydu, je pouze
-2CZ 281203 B6
81,3 %, zatímco při stejném postupu, při kterém se používá přídavku jednoho ekvivalentu vody do reakční směsi, je účinnost
92,5 %. Jestliže se vychází z fenylglycinamidu a benzaldehydu, potom je účinnost tohoto postupu 87,7 % (v postupu bez použití vody) a 96,0 % (v procesu s přídavkem vody). Tato skutečnost týkající se přídavku vody do uvedené reakční směsi je naprosto překvapující, protože podle zkušeností z dosavadního stavu techniky se předpokládalo, že přítomnost vody bude mít negativní účinek na celkovou účinnost daného procesu, přičemž tato domněnka vycházela z toho, že asymetrická transformace probíhá přes Schiffovu bázi a tvorbu této Schiffovy báze je inhibována přítomností vody. Kromě toho je třeba poznamenat, že se všeobecné předpokládalo podle dosavadního stavu techniky, že přítomnost vody má negativní účinek na ustavení rovnováhy při procesu tvorby Schiffovy fáze.
Dále je nutno uvést, že vzhledem ke skutečnostem všeobecné známým z dosavadního stavu techniky a týkajících se té skutečnosti, že voda zvyšuje rozpustnost diastereoisomerních solí, které se získávají v pevné formě, se vyvozovalo, že v přítomnosti přidané vody je možno očekávat nižší výtěžky. Další negativní aspekt týkající se přidávání vody se podle dosavadního stavu techniky předpokládal z toho důvodu, že v mnoha případech se vytváří dvoufázový systém, který se těžko filtruje a promývá.
Přes tyto předsudky podle dosavadního stavu techniky bylo podle vynálezu prokázáno, že přidávání vody má příznivý vliv na provedeni reakce.
Pro porovnáni je možno například uvést, že z patentu Spojených států amerických č. 4 093 653 je znám postup přípravy opticky aktivního fenylglycinamidu, při kterém se směs L-fenylglycinamidu a D-fenylglycinamidu zpracovává opticky aktivní kyselinou v přítomnosti ketonu. Výtěžek tohoto postupu je ovšem nižší a požadovaný reakční interval delší než je tomu při provádění postupu podle uvedeného vynálezu.
V postupu podle uvedeného vynálezu se používají aldehydy, přičemž těmito aldehydy jsou například aromatické aldehydy, jako je například benzaldehyd, anisaldehyd, o-nitrobenzaldehyd, p-nitrobenzaldehyd nebo m-nitrobenzaldehyd, dále o-chlorbenzaldehyd, p-chlorbenzaldehyd nebo m-chlorbenzaldehyd, nebo to mohou být alifatické aldehydy, jako jsou například isobutyraldehyd nebo isovaleraldehyd. Množství aldehydu, které se přidává do reakční směsi, se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 4,0 ekvivalentů, vztaženo na množství amidu aminokyseliny, přičemž ve výhodném provedeni se používá množství v rozmezí od 1 do 2 ekvivalentů.
Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu je možno místo směsi amidů L-aminokyseliny a D-aminokyseliny a aldehydu použít jako výchozí látky Schiffovy báze odvozené od amidů L-aminokyseliny a D-aminokyseliny. V tomto případě není nezbytně nutné přidávat aldehyd v nadbytku. Za účelem dosažení optimálního výtěžku diastereomerní soli opticky aktivního amidu aminokyseliny a opticky aktivní karboxylové kyseliny je výhodné použit přinejmenším ekvimolárního množství vody vzhledem k množství Schiffovy báze. Použiti menšího množství než je ekvimolární množství vody se projeví v okamžitém proporciálním poklesu výtěžku. Například
-3CZ 281203 B6 je možno uvést, že při použití množství, které odpovídá 1,1 ekvivalentu vody při asymetrické transformaci Schiffovy báze tvořené fenylglycinamidem a benzaldehydem za použití opticky aktivní kyseliny mandlové se dosahuje výtěžku (neboli účinnosti procesu) asi 99,0 % přičemž v případě provedeni stejného uvedeného postupu, ale bez použití vody, se dosáhne výtěžku (neboli účinností reakce) asi 45,7 %.
Vzhledem k tomu, že přídavek velkých množství vody vede v mnoha případech k velkému množství rozpuštěné diastereomerní soli, a tím k poklesu množství diastereomerní soli, která může být získána v pevné formě, není množství vody při praktickém provádění tohoto postupu podle uvedeného vynálezu veliké, například je možno uvést, že se používá při praktickém provedení tohoto postupu množství menší než 20 ekvivalentů vody vzhledem k množství amidu aminokyseliny nebo vzhledem k množství Schiffovy báze odvozené od tohoto amidu aminokyseliny. Optimální množství vody, které se používá v daném konkrétním provedení tohoto postupu podle vynálezu se může libovolně měnit, což závisí na vybraném amidu aminokyseliny, přičemž toto množství může každý odborník pracující v daném oboru lehce určit. V obvyklém provedení se množství použité vody pohybuje v rozmezí od 0,1 ekvivalentu do 4 ekvivalentů, vzhledem k množství amidu aminokyseliny nebo k množství Schiffovy báze odvozené od tohoto amidu aminokyseliny, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se používá množství v rozmezí od asi 0,5 ekvivalentu do 3 ekvivalentů vody.
Při provádění postupu podle vynálezu nehraje žádnou roli to, zda je voda přidávána k reakční směsi na počátku reakce nebo v průběhu procesu konverze. Tuto vodu je možno přidávat jakýmkoliv vhodným a přijatelným způsobem, například je možno tuto vodu přidávat jako ředidlo použitých reakčnich složek nebo jako rozpouštědlo. Ve výhodném provedení tohoto postupu podle vynálezu se ale tato voda v dostatečném uvedeném množství přidává před provedením reakce.
Směsi amidů D-aminokyseliny a L-aminokyseliny je možno připravit všeobecné známým způsobem podle dosavadního stavu techniky, například reakci odpovídající esteru s amoniakem.
Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu se používají opticky aktivní karboxylové kyseliny. Obecné je možno uvést, že se používá takových kyselin, jejichž sila (čili hodnota pKa) se pohybuje v rozmezí od 3 do 5. Množství opticky aktivní karboxylové kyseliny, která se použije v postupu podle uvedeného vynálezu, se pohybuje v širokém rozmezí, přičemž obecně je možno uvést, že toto množství leží v rozmezí od 0,9 do 1,2 ekvivalentů karboxylové kyseliny vztažené na množství amidu aminokyseliny. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se používá ekvivalentního množství karboxylové kyseliny.
Výběr vhodné opticky aktivní karboxylové kyseliny se provede kromě jiného například podle specifického amidu aminokyseliny. Konkrétné je možno uvést, že teplota tání uvedené diastereoisomerní soli by měla být dostatečně vysoká, což je požadováno z toho důvodu, aby bylo možno účinným způsobem provést krystalizaci. Kromě toho je nutno poznamenat, že by v rozpustnosti jednotlivých diastereoisomerních solí v prakticky dostupných a používaných
-4CZ 281203 B6 rozpouštědlech měl být dostatečný rozdíl. Z technicko-ekonomického hlediska hraje pro výhodnost daného používaného roztoku také roli i krystalická forma oddělované pevné fáze, což souvisí se snadností provedeni filtrace a vyčištěni této pevné fáze promývací kapalinou. V případě fenylglycinamidu a p-hydroxyfenylglycinamidu je možno například dosáhnout dobrých výsledků za použití mandlové kyseliny a 2-pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny. Kromě toho je třeba poznamenat, že tyto opticky aktivní karboxylové kyseliny je možno velice snadno a téměř kvantitativně získat postupem extrakce, přičemž se používá například methyl-t-butyletheru, methylisobutylketonu, ethylacetátu, butylacetátu a amylalkoholu, nebo za pomoci iontovýménných látek. Při použití opticky aktivní mandlové kyseliny se dosáhne nej lepších výsledků pokud se týče využití kyseliny a připravené krystalové formy.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží i nové meziprodukty tohoto procesu, jak již bylo shora uvedeno, to znamená diastereoisomerní LD soli a DL soli L-mandlové kyseliny, respektive D-mandlové kyseliny, a D-fenylglycinamidu, respektive L-fenylglycinamidu, nebo p-hydroxyfenylglycinamidu, a DD-soli a LL-soli D-methioninamidu, respektive L-methioninamidu, a D-2-pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny, respektive L-2-pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny, a LD-soli a DL-soli L-homofenylalaminamidu, respektive D-homofenylalaninamidu a D-Z-aspartové kyseliny, respektive L-Z-aspartové kyseliny.
K provedení této shora uvedené asymetrické transformace se používají rozpouštědla, přičemž k tomuto účelu jsou vhodné například takové uhlovodíky, jako jsou cyklohexan, heptan a oktan, dále aromatické uhlovodíky, jako jsou například toluen, xylen a benzen, dále ethery, jako jsou například methyl-terč.-butylether, dioxan, tetrahydrofuran a anisol, dále estery, jako jsou například butylacetát a ethylacetát, dále ketony, jako jsou například aceton, butanon, methylisobutylketon, dále karboxylové kyseliny, aldehydy nebo směsi výše uvedených látek. Ze shora uvedeného je zřejmé, že pro provedení tohoto postupu podle vynálezu je třeba vybrat takové rozpouštědlo, které nevstupuje do irreversibilni chemické reakce s amidem aminokyseliny, s opticky aktivní karboxylovou kyselinou nebo s aldehydem.
Tlak, který se při provádění postupu podle uvedeného vynálezu používá, není důležitý, přičemž tato hodnota tlaku se pohybuje v rozmezí od 0,01 do 1 MPa. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tento postup provádí za atmosférického tlaku. Použitá teplota se pro tento postup podle vynálezu může pohybovat v širokých mezích, přičemž obvykle je vhodná teplota pohybující se v rozmezí od 70 do 120 °C. Reakční doba je v případě tohoto postupu podle vynálezu ve většině případů v rozmezí od 1 do 8 hodin, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tento interval v rozmezí od 1 do 4 hodin.
Koncentrace diastereoisomerní soli se pohybuje v uvedené suspenzi v rozmezí od asi 5 do asi 30 % hmot, přičemž ve výhodném provedeni podle vynálezu je tato koncentrace v rozmezí od 10 do 20 % hmot.
Opticky aktivní amid aminokyseliny je možno získat z oddělené diastereoisomerní soli rozpuštěním této soli ve směsi vody
-5CZ 281203 B6 a prakticky ekvimolárniho množství minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, přičemž potom následuje extrakce opticky aktivní karboxylové kyseliny za použití extrakčního činidla. Tímto vhodným extrakčním činidlem jsou v daném případě například ethery, alkoholy, ketony nebo estery jako je například methyl-terc.-butylether, methylisobutylketon, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové nebo amylalkohol.
Takto získaný opticky aktivní amid aminokyseliny je možno převést na odpovídající aminokyselinu známým způsobem hydrolýzou za použití zředěné minerální kyseliny, která se použije v přebytku, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná. Tato hydrolýza se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 60 do 100 ’C, zejména se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 85 do 95 ’C.
V obvyklém provedení postupu podle^ vynálezu se diastereoisomerní sůl oddělí z reakční směsi před provedením hydrolýzy a dalším zpracováním. Ovšem velice dobrých výsledků se také dosáhne, jestliže se hydrolýza provádí před odfiltrováním diastereoisomerní soli.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle uvedeného vynálezu bude v dalším blíže objasněn pomocí následujících praktických příkladů provedení, které rozsah tohoto vynálezu nijak neomezují. Každý z těchto postupů byl proveden pod atmosférou dusíku.
Pro analýzu získaných látek bylo použito metody chromatografie v tenké vrstvě (TLC) za použití: silikagelu jako nosičového materiálu, přičemž tímto silikagelem byl produkt Měrek 60 F 254;
jako detekční metody bylo použito metody UV (krátké vlny) a ninidrin;
Tři eluáty získané při chromatografickém postupu v tenké vrstvě a objemové podíly, ve kterých byly použity, byly následující:
A CHC13 - CH3OH - NH4OH (25 % hmot.)
45 20
B sekundární butanol-kyselina mravenči - voda
15 10
C n-butanol - kyselina octová - ethylacetát - voda
11
Selektivita, nebo enantiomerová čistota, byla definována následujícím způsobem:
-6CZ 281203 B6 x [α]2%
Selektivita = 50 % + ---------------- % max. [a]20 D
Hodnoty maximální specifické rotace u četných amidů aminokyselin a/nebo jejich solí je možno nalézt v publikaci Greenstein a Winitz, Vol. 2, str. 1196 až 2000, a také tak v publikaci; Belstein, 14 III, str. 1189.
Hodnoty maximální specifické rotace u některých amidů aminokyselin a/nebo jejich solí je možno také nalézt v patentu spojených států amerických č. 4 847 412: D-fenylglycinamid . HC1: -100,8’ (C=0,8; voda),
D-homofenylalaninamid . 1/2 H2SO4 : -15,7’ (c=l,0; voda), L-fenylalaninamid . 1/2 H2SO4 : + 17,8’ (c=l,0; voda).
Z vlastních pozorování přihlašovatele uvedeného vynálezu byla zjištěna hodnota maximální specifické rotace u D-p-hydroxyfenylglycinamidu jako: -121,5’ (c=l,0; 1,0 N kyselina octová).
Přiklad 1
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla do reakční nádoby, která byla opatřena míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, vložena směs obsahující 23,8 gramu (což odpovídá 0,10 molu) D-N-benzylidenfenylglycinamidu (selektivita : 99,5 %), dále 15,2 gramu (což odpovídá 0,10 molu) D,L-mandlové kyseliny, 200 mililitrů toluenu, 50 mililitrů ethylesteru kyseliny octové a 2,7 mililitru (což odpovídá 0,15 molu) vody, a tato směs byla potom promíchána po dobu 4 hodin při teplotě 85 ’C.
Po ochlazení této směsi na teplotu 25 ’C byl mandelát D,L-fenylglycinamidu zfiltrován a promyt na skleněném filtru 4 x 25 mililitru toluenu. Výtěžek chromatograficky čistého (chromá tografická metoda v tenké vrstvě) mandlátu D,L-fenylglycinamidu odpovídal 29,9 gramu, což odpovídá účinnosti 99,1 %.
V dalším postupu byl potom 1,0 gram tohoto mandlátu D,L-fenylglycinamidu přidán do směsi 10 mililitrů vody a 10 mililitrů 12 N kyseliny chlorovodíkové. Takto vytvořený hydrochlorid D,L-fenylglycinamidu byl zfiltrován a promyt na skleněném filtru 4x5 mililitry acetonu. Výtěžek chromatograficky čistého (chromatograf ický postup v tenké vrstvě) hydrochloridu D,L-fenylglycinamidu byl podle tohoto provedení 0,57 gramu (což odpovídá účinnosti 92,3 %). Hodnota specifické rotace takto získaného hydrochloridu D,L-fenylglycinamidu byla následující:
[a]20 D = -0,6’ (c = 0,8; voda).
Selektivita byla: 50, 3 % D-enantiomeru.
Porovnávací příklad A
Při provádění postupu podle tohoto provedeni byl opakován postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že nebyla přidána voda. Podle tohoto provedení byl získán mandlát D,L-fenylglycinamidu
-7CZ 281203 B6 v účinností 40,4 % (12,2 gramu). Hodnota specifické rotace takto získaného hydrochloridu D,L-fenylglycinamidu byla následující: [a]20 D = -0,3’ (c = 0,8; voda).
Selektivita byla : 50,1 % D-enantiomeru.
Příklady 2-8
Podle těchto provedení byl opakován postup podle příkladu 1 pro různé amidy nebo Schiffovy báze (SB). Jako rozpouštědla bylo použito směsi toluenu (t) a ethylesteru kyseliny octové (e), přičemž objemový poměr (t/e) těchto látek je uveden v následující tabulce č. 1. Jako aldehydu bylo použito benzaldehydu. Výchozí látky, přidávané látky a jejich množství, a také tak i dosažené výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
Tabulka č. 1
Příklad Rozpouštědlo Výchozí látka Voda (ekviv.) Aldehyd (ekviv.) Suspenze (konc.) (*) Teplota fC) Reakční doba (hodiny) Účinnost (») Selektivita (*)
2 t/e = 4/1 SB, L-valinamid 1,5 0 10 85 3 96,6 96,1
3 t/e = 4/1 SB, D-leucinamid 1,5 0 11 85 3 95,4 85,8
4 t/e = 4/1 SB, D-homofenylalaninamid 1,5 0 13 85 3 88,2 72,9
5 t/e = 3/1 SB, D-methioninamid 1,5 0 7 80 3 82,0 67,6
6 t/e = 4/1 SB, D-fenyl glycinamid 1,5 0 12 85 3 98,7 51,2
7 t/e = 4/1 D-p-hydroxyfenylglycinamid 2,5 1 13 85 3 97,5 61,7
8 t/e = 4/1 SB, L-fenylalaninamid 1,5 0 13 85 3 92,4 59,3
Příklady 9-13
Porovnávací příklad B
Při provádění těchto postupů bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž opticky aktivní fenylglycinamid nebo odpovídající báze odvozená od této sloučeniny (selektivita při t = 0 : 100 %) byla racemizována v různých směsích kyseliny
-8CZ 281203 B6 octové, benzaldehydu a vody jako štédla a výsledky získané při dané uvedeny v následující tabulce č. 2.
rozpouštědla. Složeni rozpoureakční době (t, minuty) jsou
Při vyšších teplotách a při přebytku karboxylové kyseliny se postup racemizace významně urychli. V případě nepřítomnosti benzaldehydu racemizace neproběhne.
Tabulka č. 2
Příklad Rozpouštědlo Výchozí látka Podíl PGA Π) a.e. (ekv.) Voda (ekv.) BA (ekv.) Teplota (•C) [fl k=o t (min.) Wt=t Selektivita (i)
9 a/w = 99/1 D-SB-PGA 4,0 95 3,0 0 25 -2,66Γ 90 -0,166’ 53,1
B a/w = 99/1 D-PGA 2,5 95 3,0 • 0 25 -4,075’ 30 -4,055’ 99,8
10 BA D-PGA 3,6 1 1,5 66,6 25 -0,555' 45 -0,548’ 99,4
11 BA D-PGA 3,6 1 1,5 66,6 80 -0,555· 20 -0,225’ 70,3
12 BA D-PGA 2,8 22 2,0 66,6 25 -0,375 90 -0,240’ 82,0
150 -0,175’ 73,3
Použité zkratky: a/w = kyselina octová/voda, objemový podíl ve směsi kyselina octová/voda
BA = benzaldehyd
a.e. = kyselina octová SB-PGA = Schiffova báze odvozená od fenylglycinamidu a benzaldehydu
V uvedené tabulce č. 2 je prokázáno, že přítomnost aldehydu, jako takového nebo ve formě Schiffovy báze, je nutná k provedení racemizace. Dále je v této tabulce ukázán vliv teploty na rychlost racemizačni reakce.
Příklady 13 - 19
Podle tohoto provedení byla Schiffova báze (SB) odvozená od různých amidů aminokyseliny (selektivita při t = 0 : 100 %), jak je uvedeno v následující tabulce č. 3, racemizována ve formě roztoku o koncentraci 2 % hmot, při teplotě 25 °C stejným způsobem jako v příkladu 1. Jako rozpouštědlo byla použita směs kyseliny octové a vody v poměru 99/1.
V následující tabulce č. 3 jsou také uvedeny úhel rotace [a]t a selektivita (sel.) po 30 minutách a po asi 1 200 minutách.
Také z těchto výsledků je patrné, že při nízké teplotě racemizace probíhá racemizace relativné velmi rychle.
-9CZ 281203 B6
Tabulka č. 3
Příklad SB ^t=o t [a]t=t sel.(%)
13 D-leucinamid -0,525’ 30 -0,492’ 96,9
1 210 -0,341’ 82,5
14 L-alaninamid +1,970’ 30 +1,450’ 86,9
1 200 +0,066’ 51,7
15 D-o-chlorfenylnylglycinamid -0,730’ 30 -0,500’ 84,2
1 150 -0,007’ 50,5
16 D-homogenyl- -0,095’ 30 -0,063 83,2
alaninamid 1 140 -0,050’ 76,3
17 L-methionin- -0,190’ 30 -0,078’ 70,5
amid 1 100 0,000 50,0
18 D-fenylalamin- +2,160’ 30 +1,790’ 91,4
amid 1 080 +0,327’ 57,6
19 D-fenylglycin- -1,626’ 30 -1,140’ 85,1
amid 1 070 0,000 50,0
Příklad 20
Podle tohoto příkladu byla prováděna asymetrická transformace D,L-fenylglycinamidu kyselinou mandlovou (racemizace in šitu).
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla do reakční nádoby, která byla opatřena míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, vložena směs obsahující 15,0 gramů (což odpovídá 0,10 molu) D,L-fenylglycinamidu, 15,2 gramu (což odpovídá 0,10 molu) kyseliny mandlové, 230 mililitrů rozpouštědla, přičemž tímto rozpouštědlem byla směs ethylesteru kyseliny octové a toluenu o objemovém podílu složek 1:3, dále 20,4 gramu anisaldehydu (což odpovídá 0,15 molu) a 1,8 gramu (což odpovídá 0,10 molu) vody, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 3,5 hodiny při teplotě 84 ’C.
Po ochlazení takto získané reakční směsi na 20 ’C (což bylo provedeno v intervalu 0,5 hodiny) byla získána diastereoisomerní sůl L-fenylglycinamidu a D-mandlové kyseliny (to znamená LD-súl), která byla přefiltrována a promyta na skleněném filtru 4 x 25 mililitry toluenu. Výtěžek chromatograficky čisté (chromatografický postup v tenké vrstvě) LD-soli po osušeni činil 29,2 gramu, což odpovídalo účinnosti reakce 96,7 %.
Hodnota specifické rotace opticky čisté LD-soli (po rekrystalizaci) je následující:
[a]20 D =+4,0’ (c = 1,0, voda).
Z takto získané diastereoisomerní LD-soli byl 1 gram suspendován v 10 mililitrech vody, přičemž potom bylo přidáno 10 mililitrů 12 N kyseliny chlorovodíkové za míchání. Tímto způsobem byl zís
-10CZ 281203 B6 kán krystalický hydrochlorid L-fenylglycinamidu, přičemž tato krystalická hmota byla zfiltrována a promyta 4 x 10 mililitry acetonu na skleněném filtru. Hodnota specifické rotace takto získaného chromatograficky čistého (chromatografický postup v tenké vrstvě) hydrochloridu L-fenylglycinamidu byla následující:
[a]20 D = +102,1’ (c=0,8; voda) výtěžek = 0,55 gramu; účinnost reakce = 88,7 %. Selektivita, to znamená optická čistota hydrochloridové soli fenylglycinamidu byla 99,8 %.
Příklad 21
Při provádění postupu podle tohoto přikladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 20, přičemž byly přidány 2 ekvivalenty isobutyraldehydu k reakční směsi podle tohoto provedení, a dále použitým rozpouštědlem byla směs ethylesteru kyseliny octové a toluenu v poměru 1/4. Míchání reakční směsi bylo prováděno po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Účinnost reakce byla nyní
92,4 %; selektivita byla 99,8 %·
Příklad 22
Podle tohoto příkladu byla provedena asymetrická transformace D,L-p-hydroxyfenylglycinamidu za pomoci kyseliny L-mandlové (racemizace in šitu).
Při provádění tohoto postupu byla do reakční nádoby opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, vložena směs obsahující 8,3 gramu (což odpovídá 0,05 molu) D,L-p-hydroxyfenylglycinamidu, 7,6 gramu (což odpovídá 0,05 molu) L-mandlové kyseliny, 125 mililitrů toluenu, 25 mililitrů dioxanu, 14,1 gramu (což odpovídá 0,1 molu) o-chlorbenzaldehydu a 0,9 gramu (což odpovídá 0,05 molu) vody, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 2,5 hodiny při teplotě 86 ’C.
Po ochlazení této směsi na 30 ’C (což probíhalo po dobu 3/4 hodiny) byla získána diastereoisomerní sůl D-p-hydroxyfenylglycinamidu a L-mandlové kyseliny (neboli DL-sůl), která byla zfiltrována a promyta na skleněném filtru 5 x 20 mililitry ethylesteru kyseliny octové. Výtěžek chromatograficky čisté (chromatograf ický postup v tenké vrstvě) DL-soli odpovídal 14,4 gramu, což znamená účinnost postupu 90,3 %. Hodnota specifické rotace opticky čisté DL-soli (po rekrystalování) byla následující: [a]20 D = -8,1’ (c = 1,0; voda).
Potom bylo 1,6 gramu této DL-soli rozpuštěno ve 20 mililitrech vody při teplotě 50 ’C, přičemž potom byl přidán 1 mililitr amoniaku o koncentraci 25 % hmot, na míchání. Potom byla směs ochlazena na 20 ’C, přičemž byly získány krystaly výsledného D-p-hydroxyfenylglycinamidu, které byly odfiltrovány a promyty 3 x 10 mililitry vody a 3 x 10 mililitry methanolu. Hodnota specifické rotace tohoto chromatograficky čistého (chromatografický postup v tenké vrstvě) D-p-hydroxyfenylglycinamidu byla:
-11CZ 281203 B6 [α]20 0 =-121’ (c = 1,0; 0,1 N kyselina octová); výtěžek = 0,8 gramu; účinnost = 95,8 %. Procentuální podíl D-enantiomeru byl 99,8 %.
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (15)

1. Způsob přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin, jako je například fenylglycinamid, hydroxyfenylglycinamid, methioninamid a homofenylalaninamid, při kterém se
- směs amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin v přítomnosti aldehydu ze skupiny aromatických aldehydů a alifatických aldehydů,
- nebo směs Schiffových bází odpovídajících amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin a 1 ekvivalentu vody, vztaženo na množství Schiffovy báze, v přítomnosti vhodného rozpouštědla převede zcela nebo zčásti za pomoci opticky aktivní karboxylové kyseliny s hodnotou pKa v rozmezí od 3 do 5 na sůl amidu aminokyseliny a karboxylové kyseliny a část sestávající hlavně z jednoho z diastereomerů této soli se z takto získané reakční směsi oddělí, vyznačující se tím, že se do reakční směsi přidává nadekvivalentni množství vody v případě, že se použije Schiffovy báze nebo 0,1 až 4 ekvivalenty vody, vztaženo na množství amidu aminokyseliny, v případě, že se použije tato výchozí látka.
2.
Způsob podle nároku 1, vyznačující že se voda přidává na počátku reakce.
se tím,
3. Způsob tím, podle nároků 1 nebo 2, v y z že uvedeným amidem aminokyseliny načující se je fenylglycinamid.
4.
Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznač tím, že uvedeným amidem aminokyseliny je glycinamid u j í c í se p-hydroxyfenyl
5. Způsob tím, podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se že uvedeným amidem aminokyseliny je methioninamid.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jako opticky aktivní karboxylové kyseliny se použije kyseliny L-mandlové nebo D-mandlové.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jako opticky aktivní karboxylové kyseliny se použije kyseliny 2-pyrrolidon-5-karboxylové.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se uvedená karboxylová kyselina použije
-12CZ 281203 B6 v ekvimolárním množství vzhledem k množství amidu aminokyseliny nebo odpovídající Schiffovy báze.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí při teplotě v rozmezí od 75 do 100 ’C.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se sůl amidu aminokyseliny a opticky aktivní karboxylové kyseliny zpracovává před oddělením z reakční směsi minerální kyselinou.
11. LD-sůl nebo DL-sůl fenylglycinamidu a mandlové kyseliny jako meziprodukt postupu přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin podle nároku 1.
• *
12. LD-SŮ1 nebo DL-sůl p-hydroxyfenylglycinamidu a mandlové kyseliny jako meziprodukt postupu přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin podle nároku 1.
13. LL-SŮ1 nebo DD-sůl methioninamidu a 2-pyrrolidinon-5-karboxylové kyseliny jako meziprodukt postupu přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin podle nároku 1.
14. LD-SŮ1 nebo DL-sůl homofenylalaninamidu a opticky aktivní Z-aspartové kyseliny jako meziprodukt postupu přípravy opticky aktivních amidů aminokyselin podle nároku 1.
15. Použití amidů aminokyselin připravených ze směsi amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin v přítomnosti aldehydu ze skupiny aromatických aldehydů a alifatických aldehydů, nebo ze směsi Schiffových bází odpovídajících amidů L-aminokyselin a D-aminokyselin a 1 ekvivalentu vody, vztaženo na množství Schiffovy báze, které se převedou v přítomnosti vhodného rozpouštědla zcela nebo zčásti za pomoci opticky aktivní karboxylové kyseliny s hodnotou pKa v rozmezí od 3 do 5 na sůl amidu aminokyseliny a karboxylové kyseliny a část sestávající hlavně z jednoho z diastereomerů této soli se z takto získané reakční směsi oddělí, přičemž se do reakční směsi přidává nadekvivalentni množství vody v případě, že se použije Schiffovy báze nebo 0,1 až 4 ekvivalenty vody, vztaženo na množství amidu aminokyseliny, v případě, že se použije tato výchozí látka k přípravě aminokyselin.
CS91418A 1990-02-16 1991-02-18 Způsob racemizace opticky aktivních amidů aminokyselin CZ281203B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9000386A NL9000386A (nl) 1990-02-16 1990-02-16 Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
SG13294A SG13294G (en) 1990-02-16 1994-01-26 Process for the preparation of an optically active amino acid amide.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9100418A2 CS9100418A2 (en) 1991-09-15
CZ281203B6 true CZ281203B6 (cs) 1996-07-17

Family

ID=26646659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS91418A CZ281203B6 (cs) 1990-02-16 1991-02-18 Způsob racemizace opticky aktivních amidů aminokyselin

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5306826A (cs)
EP (1) EP0442584B1 (cs)
JP (1) JP2854148B2 (cs)
KR (1) KR0179028B1 (cs)
AT (1) ATE97125T1 (cs)
CZ (1) CZ281203B6 (cs)
DE (1) DE69100598T2 (cs)
DK (1) DK0442584T3 (cs)
ES (1) ES2062660T3 (cs)
HU (1) HU212703B (cs)
NL (1) NL9000386A (cs)
SG (1) SG13294G (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346653A (en) * 1991-02-18 1994-09-13 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Non-linear optical material, method of manufacturing the same and optical wavelength converter
NL9201230A (nl) * 1992-07-09 1994-02-01 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
US5495012A (en) * 1992-12-28 1996-02-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor
JP2701685B2 (ja) * 1992-12-28 1998-01-21 田辺製薬株式会社 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法
BE1007296A3 (nl) * 1993-07-19 1995-05-09 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactamderivaat.
JPH08157437A (ja) * 1994-12-08 1996-06-18 Ajinomoto Co Inc Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
BE1010647A3 (nl) * 1996-09-24 1998-11-03 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een anorganisch zout van een optisch aktief fenylglycinederivaat.
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
TW200800954A (en) * 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102952029B (zh) * 2011-09-30 2015-07-08 北京海步国际医药科技发展有限公司 将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二-苯基丙酸消旋物及拆分方法
KR102055702B1 (ko) * 2017-12-12 2019-12-13 주식회사 아미노로직스 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법
CN115103836A (zh) * 2020-02-16 2022-09-23 艾雅拉制药公司 制备手性苯并二氮杂卓酮衍生物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
NL7514300A (nl) * 1975-12-09 1977-06-13 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van optisch actief fenylglycineamide.
US4072698A (en) * 1976-12-02 1978-02-07 The Upjohn Company Resolution of aminonitriles
DE2749203C2 (de) * 1977-11-03 1981-12-17 Riedel-De Haen Ag, 3016 Seelze Verfahren zur Racematspaltung von DL-alpha-Aminocarbonsäuren und diastereomere Salze
FR2430413A1 (fr) * 1978-07-07 1980-02-01 Anvar Procede de preparation d'alpha-aminoacides optiquement actifs, et leurs derives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69100598D1 (de) 1993-12-16
NL9000386A (nl) 1991-09-16
EP0442584A1 (en) 1991-08-21
SG13294G (en) 1994-06-10
US5306826A (en) 1994-04-26
KR0179028B1 (ko) 1999-05-15
HU212703B (en) 1996-10-28
DK0442584T3 (da) 1994-03-07
CS9100418A2 (en) 1991-09-15
DE69100598T2 (de) 1994-05-19
JP2854148B2 (ja) 1999-02-03
KR910021368A (ko) 1991-12-20
EP0442584B1 (en) 1993-11-10
HU910482D0 (en) 1991-08-28
JPH05178805A (ja) 1993-07-20
ATE97125T1 (de) 1993-11-15
ES2062660T3 (es) 1994-12-16
HUT56532A (en) 1991-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281203B6 (cs) Způsob racemizace opticky aktivních amidů aminokyselin
US5869668A (en) Processes for preparing L!- or D!-homoalanin-4-yl-(methyl) phosphinic acid and salts thereof by racemate resolution
CZ296895B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
EP3221296A1 (en) Method for the production of praziquantel and precursors thereof
US4785089A (en) Novel sulfonic acid esters and their preparation
US5629450A (en) Addition salt of acyl-amino acid and α-aryl amine and process for optical resolution of α-arylamine
EP0499376A1 (en) Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof
US4390722A (en) Resolution of amino acids
JP4450987B2 (ja) アルコキシフラノンアミン誘導体の製造方法、この方法で得られた化合物及びこれらの化合物の用途
US4233456A (en) Process for the manufacture of optically active, optionally substituted 2-amino-2-phenylacetic acid
EP0937705A2 (en) Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation
US4285884A (en) Process for resolution of racemic DL-α-aminocarboxylic acids
SK19002001A3 (sk) Spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1- (3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu)
AU724816B2 (en) Process for the preparation of chiral, nonracemic(4-aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetic acids
DE69102896T2 (de) Verfahren zur Racemisierung von einem optisch aktiven Aminosäure-Amid.
EP0154581A1 (fr) Nouveaux carbonates alpha-chlorés, leur procédé de fabrication et leur application à la protection des fonctions amines des amino-acides
US6673942B1 (en) Resolution of DL-racemic mixtures
JPS6323824A (ja) 酸性α−水素を有するアミンの光学分割およびラセミ化方法
US7560585B2 (en) Process for preparing (S)- alpha-cyano-3-phenoxybenzyl-(S)-2-(4-chlorophenyl)-isovalerate
JP3832919B2 (ja) 光学活性シアンヒドリンの製造法
DE69913557T2 (de) Enzymatische synthese von peptidomimetika
US5023365A (en) Process for preparing an intermediate
EP0638059A1 (en) Process for the preparation of 3(s)-methylheptanoic acid and intermediates therefor
US7728167B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched amino acids
US6172259B1 (en) Production of enantiomer-free biarylketocarboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060218