JP2854148B2 - 光学的に活性なアミノ酸アミドの製法 - Google Patents
光学的に活性なアミノ酸アミドの製法Info
- Publication number
- JP2854148B2 JP2854148B2 JP3022137A JP2213791A JP2854148B2 JP 2854148 B2 JP2854148 B2 JP 2854148B2 JP 3022137 A JP3022137 A JP 3022137A JP 2213791 A JP2213791 A JP 2213791A JP 2854148 B2 JP2854148 B2 JP 2854148B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- salt
- optically active
- water
- acid amide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルデヒド及び適当な
溶剤の存在下でＬ−アミノ酸アミド及びＤ−アミノ酸ア
ミドの混合物の全て又は１部分を光学的に活性なカルボ
ン酸を用いて、このアミノ酸アミドとこのカルボン酸と
の塩に変換し、得られる反応混合物から、主としてこの
塩のジアステレオイソマーの１つよりなる部分を分離す
る方法で、光学的に活性なアミノ酸アミドを製造する方
法に関する。
溶剤の存在下でＬ−アミノ酸アミド及びＤ−アミノ酸ア
ミドの混合物の全て又は１部分を光学的に活性なカルボ
ン酸を用いて、このアミノ酸アミドとこのカルボン酸と
の塩に変換し、得られる反応混合物から、主としてこの
塩のジアステレオイソマーの１つよりなる部分を分離す
る方法で、光学的に活性なアミノ酸アミドを製造する方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】例えば Enantiomers, Racemates and Re
solutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. W
ilen; John Wiley & Sons, New York(1981) 369頁以降
に記載のような不斉変換（asymmetric transformatio
n）法は、米国特許（ＵＳ−Ａ）第4072698号明細書中に
公知であり、ここには、光学的に純粋なニトリル、アミ
ド又はニトリル又はアミドのシッフの塩基が、ケトン又
はアルデヒドの存在で、光学的に活性な酸を用いて製造
されることが記載されている。この文献は、光学的に純
粋な酒石酸及びケトンを用いて光学的に純粋なニトリル
殊に２−アミノ−２−（場合によりｐ−置換された）フ
ェニルアセトニトリルの製造を意図している。
solutions, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. W
ilen; John Wiley & Sons, New York(1981) 369頁以降
に記載のような不斉変換（asymmetric transformatio
n）法は、米国特許（ＵＳ−Ａ）第4072698号明細書中に
公知であり、ここには、光学的に純粋なニトリル、アミ
ド又はニトリル又はアミドのシッフの塩基が、ケトン又
はアルデヒドの存在で、光学的に活性な酸を用いて製造
されることが記載されている。この文献は、光学的に純
粋な酒石酸及びケトンを用いて光学的に純粋なニトリル
殊に２−アミノ−２−（場合によりｐ−置換された）フ
ェニルアセトニトリルの製造を意図している。
【０００３】しかしながら、前記特許明細書中に記載の
例中のニトリルと酒石酸との塩の収率は、比較的低く、
即ち８５％より高くはない。アミノ酸アミド及びシッフ
の塩基に関しては、何らの実験データも記載されておら
ず、出発物質としてのそのような化合物を用いる方法も
目的としていない。
例中のニトリルと酒石酸との塩の収率は、比較的低く、
即ち８５％より高くはない。アミノ酸アミド及びシッフ
の塩基に関しては、何らの実験データも記載されておら
ず、出発物質としてのそのような化合物を用いる方法も
目的としていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところで、本発明は、
高収率で光学的に活性なアミノ酸アミドを得る方法を提
供することを課題としている。
高収率で光学的に活性なアミノ酸アミドを得る方法を提
供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、これ
は、反応混合物に水を添加し、アルデヒドの量を、アミ
ノ酸アミドの量に対して０．５〜４当量にすることによ
り達成される。
は、反応混合物に水を添加し、アルデヒドの量を、アミ
ノ酸アミドの量に対して０．５〜４当量にすることによ
り達成される。
【０００６】アミノ酸アミド及びアルデヒドから出発す
る場合に反応混合物に水を添加しないと、低い効率（ef
ficiency）が得られることも明らかである。本発明は、
理論的説明と結びついていないが、水の存在により、副
反応が起こるのがより僅かになり、従って、損失も少な
くなることが判る。例えば、その効率は、反応混合物に
水を添加せず、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド
及びベンズアルデヒドから出発する場合には、僅かに８
１．３％であるが、１当量の水をこの反応混合物に添加
すると、９２．５％の効率が得られる。フェニルグリシ
ンアミド及びベンズアルデヒドから出発すると、達成さ
れる効率はそれぞれ８７．７％及び９６．０％である。
このことは意想外のことである。それというのも、従来
は、この不斉変換はシッフの塩基を介して進行し、この
形成は、水の存在により阻止されるので、水の存在はそ
の効率上に負に作用すると予期されていたからである。
結局、水の存在はシッフの塩基の形成における平衡の達
成に負の作用を有すると予期されていた。
る場合に反応混合物に水を添加しないと、低い効率（ef
ficiency）が得られることも明らかである。本発明は、
理論的説明と結びついていないが、水の存在により、副
反応が起こるのがより僅かになり、従って、損失も少な
くなることが判る。例えば、その効率は、反応混合物に
水を添加せず、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド
及びベンズアルデヒドから出発する場合には、僅かに８
１．３％であるが、１当量の水をこの反応混合物に添加
すると、９２．５％の効率が得られる。フェニルグリシ
ンアミド及びベンズアルデヒドから出発すると、達成さ
れる効率はそれぞれ８７．７％及び９６．０％である。
このことは意想外のことである。それというのも、従来
は、この不斉変換はシッフの塩基を介して進行し、この
形成は、水の存在により阻止されるので、水の存在はそ
の効率上に負に作用すると予期されていたからである。
結局、水の存在はシッフの塩基の形成における平衡の達
成に負の作用を有すると予期されていた。
【０００７】更に、水は、固体形で回収されるジアステ
レオイソマー塩の溶解性を高め、このことが低い収率を
予期すべきことを暗示している。水の添加の付加的な負
の局面は、多くの場合に、濾過及び洗浄が困難である２
相が形成されることである。
レオイソマー塩の溶解性を高め、このことが低い収率を
予期すべきことを暗示している。水の添加の付加的な負
の局面は、多くの場合に、濾過及び洗浄が困難である２
相が形成されることである。
【０００８】本発明による方法で使用されうるアルデヒ
ドは、例えば芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデヒ
ド、アニスアルデヒド、ｏ−、ｐ−又はｍ−ニトロベン
ズアルデヒド、ｏ−、ｐ−又はｍ−クロルベンズアルデ
ヒド又は脂肪族アルデヒド例えばイソブチルアルデヒド
又はイソバレルアルデヒドである。添加すべきアルデヒ
ドの量は、アミノ酸アミドの量に対して０．５〜４．０
当量有利に１〜２当量である。
ドは、例えば芳香族アルデヒド、例えばベンズアルデヒ
ド、アニスアルデヒド、ｏ−、ｐ−又はｍ−ニトロベン
ズアルデヒド、ｏ−、ｐ−又はｍ−クロルベンズアルデ
ヒド又は脂肪族アルデヒド例えばイソブチルアルデヒド
又はイソバレルアルデヒドである。添加すべきアルデヒ
ドの量は、アミノ酸アミドの量に対して０．５〜４．０
当量有利に１〜２当量である。
【０００９】Ｌ−アミノ酸アミド及びＤ−アミノ酸アミ
ド及びアルデヒドの混合物の代りに、出発物質は、Ｌ−
アミノ酸アミド及びＤ−アミノ酸アミドのシッフの塩基
の混合物であってもよい。この場合に、過剰の量のアル
デヒドを添加する必要はまったくない。光学的に活性な
アミノ酸アミドと光学的に活性なカルボン酸とのジアス
テレオイソマー塩の至適収率を得るためには、シッフの
塩基の量に対して少なくとも当モル量の水を添加すべき
である。当モル量より少ない量の水の使用は、収量を実
質的に比例して減少する結果をもたらす。例えば、９
９．０％の効率は、光学的に活性なマンデル酸を用いる
フェニルグリシンアミド及びベンズアルデヒドのシッフ
の塩基の不斉変換時に１．１当量の水を使用する場合に
達成され、これに反し、水を添加しない場合には４５．
７％である。
ド及びアルデヒドの混合物の代りに、出発物質は、Ｌ−
アミノ酸アミド及びＤ−アミノ酸アミドのシッフの塩基
の混合物であってもよい。この場合に、過剰の量のアル
デヒドを添加する必要はまったくない。光学的に活性な
アミノ酸アミドと光学的に活性なカルボン酸とのジアス
テレオイソマー塩の至適収率を得るためには、シッフの
塩基の量に対して少なくとも当モル量の水を添加すべき
である。当モル量より少ない量の水の使用は、収量を実
質的に比例して減少する結果をもたらす。例えば、９
９．０％の効率は、光学的に活性なマンデル酸を用いる
フェニルグリシンアミド及びベンズアルデヒドのシッフ
の塩基の不斉変換時に１．１当量の水を使用する場合に
達成され、これに反し、水を添加しない場合には４５．
７％である。
【００１０】多量の水の添加は、多くの場合に、多量の
溶解ジアステレオイソマー塩をもたらし、従って、固体
形で回収し得るジアステレオイソマー塩の量を減少さ
せ、実際に添加される量の水は、多すぎてはならず、例
えばアミノ酸アミド又はそのシッフの塩基の量に対して
水は２０当量より少ない。使用されるべき水の最適量
は、選択されるアミノ酸アミドに依り変動し、当業者に
とっては容易に決定できる。大抵の場合には、水の量
は、アミノ酸アミド又はそのシッフの塩基に対して０．
１〜４当量であり有利には０．５〜３当量である。
溶解ジアステレオイソマー塩をもたらし、従って、固体
形で回収し得るジアステレオイソマー塩の量を減少さ
せ、実際に添加される量の水は、多すぎてはならず、例
えばアミノ酸アミド又はそのシッフの塩基の量に対して
水は２０当量より少ない。使用されるべき水の最適量
は、選択されるアミノ酸アミドに依り変動し、当業者に
とっては容易に決定できる。大抵の場合には、水の量
は、アミノ酸アミド又はそのシッフの塩基に対して０．
１〜４当量であり有利には０．５〜３当量である。
【００１１】反応の開始時に又はこの変換法の途中に水
を加えるかは、重要ではない。水は任意の所望の方法
で、例えば反応成分希釈剤又は溶剤として添加すること
ができる。予め充分量の水を添加するのが有利である。
を加えるかは、重要ではない。水は任意の所望の方法
で、例えば反応成分希釈剤又は溶剤として添加すること
ができる。予め充分量の水を添加するのが有利である。
【００１２】米国特許（ＵＳ−Ａ）第4093653号明細書
から、Ｌ−及びＤ−フェニルグリシンアミドの混合物
を、ケトンの存在下に光学的に活性な酸で処理する方法
による光学的に活性なフェニルグリシンアミドを製造す
るための１方法が公知である。この方法での収率は本発
明におけるよりも低くかつ必要な反応時間も長い。
から、Ｌ−及びＤ−フェニルグリシンアミドの混合物
を、ケトンの存在下に光学的に活性な酸で処理する方法
による光学的に活性なフェニルグリシンアミドを製造す
るための１方法が公知である。この方法での収率は本発
明におけるよりも低くかつ必要な反応時間も長い。
【００１３】Ｄ，Ｌ−アミノ酸アミドの混合物は、自体
公知の方法で、例えば相応するエステルとアンモニアと
の反応により得ることができる。
公知の方法で、例えば相応するエステルとアンモニアと
の反応により得ることができる。
【００１４】本発明の方法では、光学的に活性なカルボ
ン酸が使用される。一般に、酸強度（ｐＫａ）は、３〜
５である。使用される光学的に活性なカルボン酸の量
は、広範囲内で変動でき、一般に、アミノ酸アミドに対
してカルボン酸０．９〜１．２である。１当量のカルボ
ン酸を使用するのが有利である。
ン酸が使用される。一般に、酸強度（ｐＫａ）は、３〜
５である。使用される光学的に活性なカルボン酸の量
は、広範囲内で変動でき、一般に、アミノ酸アミドに対
してカルボン酸０．９〜１．２である。１当量のカルボ
ン酸を使用するのが有利である。
【００１５】光学的に活性なカルボン酸の適当な選択
は、特に、特定のアミノ酸アミドにより決められる。殊
に、結晶化により分離を有効に行なうことができるよう
にするためには、ジアステレオイソマー塩の融点は充分
に高くあるべきである。付加的に、実際に適切な溶剤中
のジアステレオイソマー塩の間の溶解度は充分な差異が
あるべきである。工業的／経済的に有利な溶解のため
に、洗液を用いる濾過及び精製の容易さと関連して、結
晶形も重要な役目をしうる。フェニルグリシンアミド及
びｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドに対して、例
えばマンデル酸及び２−ピロリドン−５−カルボン酸を
用いて良好な結果が得られる。更に、これらの光学的に
活性なカルボン酸は容易かつ殆んど定量的に、例えばメ
チル−ｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、
酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルアルコールを用いる抽
出により又はイオン交換体を用いて、回収できる。光学
的に活性なマンデル酸の使用は、この酸の回収性及び得
られる結晶に関して最良の結果を生じる。
は、特に、特定のアミノ酸アミドにより決められる。殊
に、結晶化により分離を有効に行なうことができるよう
にするためには、ジアステレオイソマー塩の融点は充分
に高くあるべきである。付加的に、実際に適切な溶剤中
のジアステレオイソマー塩の間の溶解度は充分な差異が
あるべきである。工業的／経済的に有利な溶解のため
に、洗液を用いる濾過及び精製の容易さと関連して、結
晶形も重要な役目をしうる。フェニルグリシンアミド及
びｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドに対して、例
えばマンデル酸及び２−ピロリドン−５−カルボン酸を
用いて良好な結果が得られる。更に、これらの光学的に
活性なカルボン酸は容易かつ殆んど定量的に、例えばメ
チル−ｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、
酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルアルコールを用いる抽
出により又はイオン交換体を用いて、回収できる。光学
的に活性なマンデル酸の使用は、この酸の回収性及び得
られる結晶に関して最良の結果を生じる。
【００１６】本発明は、新規の中間体、Ｌ−及び／又は
Ｄ−マンデル酸とＤ−及び／又はＬ−フェニルグリシン
アミド又はｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドとの
ジアステレオイソマーＬＤ−及びＤＬ−塩、Ｄ−及び／
又はＬ−メチオニンアミドとＤ−及び／又はＬ−２−ピ
ロリドン−５−カルボン酸とのＤＤ−及びＬＬ−塩及び
Ｌ−及び／又はＤ−ホモフェニルアラニンアミドとＤ−
及び／又はＬ−Ｚ−アスパラギン酸とのＬＤ−及びＤＬ
−塩にも関する。
Ｄ−マンデル酸とＤ−及び／又はＬ−フェニルグリシン
アミド又はｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドとの
ジアステレオイソマーＬＤ−及びＤＬ−塩、Ｄ−及び／
又はＬ−メチオニンアミドとＤ−及び／又はＬ−２−ピ
ロリドン−５−カルボン酸とのＤＤ−及びＬＬ−塩及び
Ｌ−及び／又はＤ−ホモフェニルアラニンアミドとＤ−
及び／又はＬ−Ｚ−アスパラギン酸とのＬＤ−及びＤＬ
−塩にも関する。
【００１７】この不斉変換用の好適な溶剤は、例えば、
炭化水素例えばシクロヘキサン、ヘプタン及びオクタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレン及びベン
ゼン、エーテル、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン及びアニソール、エステ
ル例えば酢酸ブチル及び酢酸エチル、ケトン例えばアセ
トン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、カルボン
酸、アルデヒド又はこれら物質の混合物である。アミノ
酸アミド、光学的に活性なカルボン酸又はアルデヒドと
不可逆的な化学反応しない溶剤を選択すべきことは明白
なことである。
炭化水素例えばシクロヘキサン、ヘプタン及びオクタ
ン、芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレン及びベン
ゼン、エーテル、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン及びアニソール、エステ
ル例えば酢酸ブチル及び酢酸エチル、ケトン例えばアセ
トン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、カルボン
酸、アルデヒド又はこれら物質の混合物である。アミノ
酸アミド、光学的に活性なカルボン酸又はアルデヒドと
不可逆的な化学反応しない溶剤を選択すべきことは明白
なことである。
【００１８】本発明による方法を実施する圧力は、厳密
ではなく、例えば０．０１〜１Ｍｐａである。この方法
は、大気圧で実施するのが有利である。温度は広範囲内
で、一般に７０〜１２０℃有利に７５〜１００℃で変動
しうる。反応温度は、大抵１〜８時間、有利に１〜４時
間である。
ではなく、例えば０．０１〜１Ｍｐａである。この方法
は、大気圧で実施するのが有利である。温度は広範囲内
で、一般に７０〜１２０℃有利に７５〜１００℃で変動
しうる。反応温度は、大抵１〜８時間、有利に１〜４時
間である。
【００１９】ジアステレオイソマー塩のスラリ濃度は、
約５〜３０重量％、有利に１０〜２０重量％である。
約５〜３０重量％、有利に１０〜２０重量％である。
【００２０】光学的に活性なアミノ酸アミドは、この分
離されたジアステレオイソマー塩から、この塩を、水と
実質的に当モル量の無機酸例えば塩酸、硫酸、硝酸又は
燐酸との混合物中に溶かし、光学的に活性なカルボン酸
を抽出剤を用いて抽出することにより得ることができ
る。好適な抽出剤は、例えばエーテル、アルコール、ケ
トン又はエステル例えばメチルｔ−ブチルエーテル、メ
チルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル又はメ
チルアルコールである。
離されたジアステレオイソマー塩から、この塩を、水と
実質的に当モル量の無機酸例えば塩酸、硫酸、硝酸又は
燐酸との混合物中に溶かし、光学的に活性なカルボン酸
を抽出剤を用いて抽出することにより得ることができ
る。好適な抽出剤は、例えばエーテル、アルコール、ケ
トン又はエステル例えばメチルｔ−ブチルエーテル、メ
チルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル又はメ
チルアルコールである。
【００２１】得られる光学的に活性なアミノ酸アミド
は、公知方法で、過剰の稀無機酸例えば塩酸、硫酸、硝
酸又は燐酸を用いる加水分解により相応するアミノ酸に
変えることができる。この加水分解は６０〜１００℃特
に８５〜９５℃で実施するのが有利である。
は、公知方法で、過剰の稀無機酸例えば塩酸、硫酸、硝
酸又は燐酸を用いる加水分解により相応するアミノ酸に
変えることができる。この加水分解は６０〜１００℃特
に８５〜９５℃で実施するのが有利である。
【００２２】この反応混合物から、加水分解及び更なる
処理の前にこのジアステレオイソマー塩を分離すること
は慣用のことである。しかしながら、ジアステレオイソ
マー塩の濾過の前にこの加水分解を実施する際にも良好
な結果が得られる。
処理の前にこのジアステレオイソマー塩を分離すること
は慣用のことである。しかしながら、ジアステレオイソ
マー塩の濾過の前にこの加水分解を実施する際にも良好
な結果が得られる。
【００２３】
【実施例】次に実施例を用いて本発明を説明するが、本
発明は、これらのみに限定されるものではない。
発明は、これらのみに限定されるものではない。
【００２４】各々の実験は、窒素雰囲気中で実施する。
【００２５】使用分析法は、メルク６０Ｆ２５４シリカ
ゲルを担体として用いる薄層クロマトグラフィ（ＴＬ
Ｃ）を用いる；検出法としてＵＶ（短液）及びニニドリ
ン（ninidrin）を使用。使用されている３種のＴＬＣ展
開剤及び容量割合は次のとおりである： Ａ CHCl3（６０）−CH3OH（４５）−25(重量)％ NH4
OH（２０） Ｂ ｓ−ブタノール（７５）−ギ酸（１５）−水（１
０） Ｃ ｎ−ブタノール（１）−酢酸（１）−酢酸エチル
（１）−水（１） 選択率（エナンチオマ−純度）は次のように定義する：
ゲルを担体として用いる薄層クロマトグラフィ（ＴＬ
Ｃ）を用いる；検出法としてＵＶ（短液）及びニニドリ
ン（ninidrin）を使用。使用されている３種のＴＬＣ展
開剤及び容量割合は次のとおりである： Ａ CHCl3（６０）−CH3OH（４５）−25(重量)％ NH4
OH（２０） Ｂ ｓ−ブタノール（７５）−ギ酸（１５）−水（１
０） Ｃ ｎ−ブタノール（１）−酢酸（１）−酢酸エチル
（１）−水（１） 選択率（エナンチオマ−純度）は次のように定義する：
【００２６】
【数１】
【００２７】多くのアミノ酸アミド及び／又はそれらの
塩の最大比旋光度は、 Greensteinand Winitz ２巻 119
6〜2000頁及び Beilstein 14 III、1189頁に記載されて
いる。
塩の最大比旋光度は、 Greensteinand Winitz ２巻 119
6〜2000頁及び Beilstein 14 III、1189頁に記載されて
いる。
【００２８】いくつかのアミノ酸アミド及び／又はその
塩の最大比旋光度も米国特許（ＵＳ−Ａ）第4847412号
明細書中に記載されている： Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ：−100.8°（C=
0.8、水）、 Ｄ−メチオニンアミド・ＨＣｌ：−18.2°（C=1.0、
水）、 Ｄ−ホモフェニルアラニンアミド・1／2 Ｈ2ＳＯ4：−
15.7°（C=1.0、水）、 Ｌ−フェニルアラニンアミド・1／2 Ｈ2ＳＯ4：＋17.8
°（C=1.0、水）、 本発明者の観察によるＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルシア
ニンアミドの最大比旋光度：−121.5°（C=1.0;1.0N酢
酸）。
塩の最大比旋光度も米国特許（ＵＳ−Ａ）第4847412号
明細書中に記載されている： Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ：−100.8°（C=
0.8、水）、 Ｄ−メチオニンアミド・ＨＣｌ：−18.2°（C=1.0、
水）、 Ｄ−ホモフェニルアラニンアミド・1／2 Ｈ2ＳＯ4：−
15.7°（C=1.0、水）、 Ｌ−フェニルアラニンアミド・1／2 Ｈ2ＳＯ4：＋17.8
°（C=1.0、水）、 本発明者の観察によるＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルシア
ニンアミドの最大比旋光度：−121.5°（C=1.0;1.0N酢
酸）。
【００２９】比較実験Ａ 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ内
で、Ｄ，Ｌ−Ｎ−ベンジリデンフェニルグリシンアミド
23.8ｇ（0.10モル）、Ｌ−マンデル酸15.2ｇ（0.10モ
ル）及びトルエン200mlを86℃で２．５時間撹拌する。
で、Ｄ，Ｌ−Ｎ−ベンジリデンフェニルグリシンアミド
23.8ｇ（0.10モル）、Ｌ−マンデル酸15.2ｇ（0.10モ
ル）及びトルエン200mlを86℃で２．５時間撹拌する。
【００３０】３０℃に冷却後（1/4時間）に、Ｄ−フェ
ニルグリシンアミドとＬ−マンデル酸との塩（ＤＬ−
塩）を濾過し、ガラスフィルター上で濾過し、トルエン
4×25mlで洗浄する。乾燥後のジアステレオイソマーＤ
Ｌ塩の収量は13.8ｇであり、これは45.7％の効率に相当
する。
ニルグリシンアミドとＬ−マンデル酸との塩（ＤＬ−
塩）を濾過し、ガラスフィルター上で濾過し、トルエン
4×25mlで洗浄する。乾燥後のジアステレオイソマーＤ
Ｌ塩の収量は13.8ｇであり、これは45.7％の効率に相当
する。
【００３１】こうして得られたジアステレオイソマーＤ
Ｌ塩1.0ｇを水10ml中に懸濁させ、引続き、これに１２
Ｎ塩酸１０mlを撹拌しながら添加する。ガラスフィルタ
ー上での濾過及びアセトン４×１０ｍｌでの洗浄の後
に、Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ結晶が形成さ
れ、得られたＤ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ塩
（収量＝０．５５、効率＝８８．７％）の比旋光度： 〔α〕20 D＝−９９．５°（Ｃ＝０．８、水）。
Ｌ塩1.0ｇを水10ml中に懸濁させ、引続き、これに１２
Ｎ塩酸１０mlを撹拌しながら添加する。ガラスフィルタ
ー上での濾過及びアセトン４×１０ｍｌでの洗浄の後
に、Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ結晶が形成さ
れ、得られたＤ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ塩
（収量＝０．５５、効率＝８８．７％）の比旋光度： 〔α〕20 D＝−９９．５°（Ｃ＝０．８、水）。
【００３２】文献（Beilstein 14 III、1189頁）による
Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌの比旋光度は
〔α〕20 D＝−100.8°（Ｃ＝0.8；水）である。
Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌの比旋光度は
〔α〕20 D＝−100.8°（Ｃ＝0.8；水）である。
【００３３】例Ｉ Ｄ，Ｌ−Ｎ−ベンジリデンフェニルグリシンアミドとＬ
−マンデル酸との混合物に水２．０ｇ（０．１１モル）
を添加する以外は、比較実験Ａに記載の方法を繰り返
す。
−マンデル酸との混合物に水２．０ｇ（０．１１モル）
を添加する以外は、比較実験Ａに記載の方法を繰り返
す。
【００３４】結果： ジアステレオイソマーＤＬ塩の収量：29.9ｇ（効率＝9
9.0％） Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌの収量：0.55ｇ
（効率88.7％） 比旋光度：〔α〕20 D＝−101.3°（Ｃ＝0.8、水）。
9.0％） Ｄ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌの収量：0.55ｇ
（効率88.7％） 比旋光度：〔α〕20 D＝−101.3°（Ｃ＝0.8、水）。
【００３５】比較実験Ｂ 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ中
で、Ｄ，Ｌ−Ｎ−ベンジリデンフェニルアミド23.8ｇ
（0.10モル）、Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸1
2.9ｇ（0.10モル）、トルエン２３５ml及びベンズアル
デヒド15ml（0.15モル）を、８４℃の温度で２．５時間
撹拌する。
で、Ｄ，Ｌ−Ｎ−ベンジリデンフェニルアミド23.8ｇ
（0.10モル）、Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸1
2.9ｇ（0.10モル）、トルエン２３５ml及びベンズアル
デヒド15ml（0.15モル）を、８４℃の温度で２．５時間
撹拌する。
【００３６】２５℃に冷却の後（1/6時間）に、生じる
Ｌ−フェニルグリシンアミドとＬ−２−ピロリドン−５
−カルボン酸とのジアステレオイソマー塩（ＬＬ塩）を
ガラスフィルター上で濾過し、トルエン４×２５mlで洗
浄する。乾燥後の濾過生成物の収量は12.8ｇである。
Ｌ−フェニルグリシンアミドとＬ−２−ピロリドン−５
−カルボン酸とのジアステレオイソマー塩（ＬＬ塩）を
ガラスフィルター上で濾過し、トルエン４×２５mlで洗
浄する。乾燥後の濾過生成物の収量は12.8ｇである。
【００３７】薄層クロマトグラフィ分析によれば、得ら
れた生成物は当量以上のＬ−２−ピロリドン−５−カル
ボン酸を含有する。ジアステレオイソマーＬＬ塩２．０
ｇを水１０ml中に溶かし、引続き、これに１２Ｎ塩酸１
０mlを添加する。生じるＬ−フェニルグリシンアミド・
ＨＣｌ結晶のガラスフィルター上での濾過及びアセトン
４×１０mlでの洗浄の後に、得られるＬ−フェニルグリ
シンアミド・ＨＣｌ（収量＝０．１ｇ、全効率＝７．５
％）の比旋光度は次のとおりである： 〔α〕20 D＝＋102.5°（Ｃ＝0.8、水)。
れた生成物は当量以上のＬ−２−ピロリドン−５−カル
ボン酸を含有する。ジアステレオイソマーＬＬ塩２．０
ｇを水１０ml中に溶かし、引続き、これに１２Ｎ塩酸１
０mlを添加する。生じるＬ−フェニルグリシンアミド・
ＨＣｌ結晶のガラスフィルター上での濾過及びアセトン
４×１０mlでの洗浄の後に、得られるＬ−フェニルグリ
シンアミド・ＨＣｌ（収量＝０．１ｇ、全効率＝７．５
％）の比旋光度は次のとおりである： 〔α〕20 D＝＋102.5°（Ｃ＝0.8、水)。
【００３８】Ｌ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌの文
献（Beilstein、14 III、1189頁）記載の値： 〔α〕20 D＝＋100.8°（Ｃ＝0.8、水)。
献（Beilstein、14 III、1189頁）記載の値： 〔α〕20 D＝＋100.8°（Ｃ＝0.8、水)。
【００３９】例II 水２．７ｇ（０．１５モル）の存在で、８４℃で２．５
時間撹拌を行う以外は、比較実験Ｂに記載の方法を繰り
返す。
時間撹拌を行う以外は、比較実験Ｂに記載の方法を繰り
返す。
【００４０】結果： ジアステレオイソマーＬＬ塩の収量：２５．４ｇ（有効
率＝９１．０％）。
率＝９１．０％）。
【００４１】Ｌ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ（収
量＝１．２ｇ、効率＝８９．８％）の比旋光度： 〔α〕20 D＝＋99.8°（Ｃ＝0.8、水）。
量＝１．２ｇ、効率＝８９．８％）の比旋光度： 〔α〕20 D＝＋99.8°（Ｃ＝0.8、水）。
【００４２】例III 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ中
で、Ｄ，Ｌ−フェニルグリシンアミド15.0ｇ（0.10モ
ル）、Ｄ−マンデル酸15.2ｇ（0.10モル）、トルエン２
３０ml：ベンズアルデヒド２０ml及び水1.8ｇ（0.10モ
ル）を８８℃の温度で２時間撹拌する。
で、Ｄ，Ｌ−フェニルグリシンアミド15.0ｇ（0.10モ
ル）、Ｄ−マンデル酸15.2ｇ（0.10モル）、トルエン２
３０ml：ベンズアルデヒド２０ml及び水1.8ｇ（0.10モ
ル）を８８℃の温度で２時間撹拌する。
【００４３】２０℃まで冷却（０．５時間）の後に、生
じるＬ−フェニルグリシンアミドとＤ−マンデル酸との
ジアステレオイソマー塩（ＬＤ塩）をガラスフィルター
上で濾過し、トルエン４×２５mlで洗浄する。乾燥後の
ＴＬＣ純粋なＬＤ塩の収量は２９．３ｇであり、これ
は、９７．０％の効率に相当する。
じるＬ−フェニルグリシンアミドとＤ−マンデル酸との
ジアステレオイソマー塩（ＬＤ塩）をガラスフィルター
上で濾過し、トルエン４×２５mlで洗浄する。乾燥後の
ＴＬＣ純粋なＬＤ塩の収量は２９．３ｇであり、これ
は、９７．０％の効率に相当する。
【００４４】光学的に純粋なＬＤ塩（再結晶）の比旋光
度： 〔α〕20 D＝＋4.0°（Ｃ＝1.0、水）。
度： 〔α〕20 D＝＋4.0°（Ｃ＝1.0、水）。
【００４５】得られたジアステレオイソマーＬＤ塩1.0
ｇを水10ml中に懸濁させ、引続きこれに１２Ｎ塩酸１０
mlを撹拌下に添加する。グラスフィルター上での濾過及
びアセトン４×１０mlでの洗浄後に、Ｌ−フェニルグリ
シンアミド・ＨＣｌ結晶物質が得られ、得られたＴＬＣ
純粋なＬ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ（収量＝
０．５５ｇ、効率＝８８．７％）の比旋光度は次のとお
りである： 〔α〕20 D＝＋101.7°（Ｃ＝0.8、水）。
ｇを水10ml中に懸濁させ、引続きこれに１２Ｎ塩酸１０
mlを撹拌下に添加する。グラスフィルター上での濾過及
びアセトン４×１０mlでの洗浄後に、Ｌ−フェニルグリ
シンアミド・ＨＣｌ結晶物質が得られ、得られたＴＬＣ
純粋なＬ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ（収量＝
０．５５ｇ、効率＝８８．７％）の比旋光度は次のとお
りである： 〔α〕20 D＝＋101.7°（Ｃ＝0.8、水）。
【００４６】このＬＤ塩（22.7ｇ＝0.075モル）を、５
０℃で水４０mlと９６重量％硫酸2.7ml（0.05モル）と
の混合物中に溶かし、メチル−ｂ−ブチルエーテル5×5
0mlで抽出（Ｄ−マンデル酸の除去）の後に、９６重量
％硫酸１０ml（0.18モル）を用い、９０℃の温度で３時
間の撹拌下に加水分解してＬ−フェニルグリシンにす
る。硫酸酸性Ｌ−フェニルグリシン加水分解生成物を２
５重量％アンモニア２８mlを用いてｐＨ＝５まで中和
し、３０℃に冷却した後に、こうして得られたＬ−フェ
ニルグリシンをガラスフィルター上で濾過し、水5×10m
lで洗浄した。
０℃で水４０mlと９６重量％硫酸2.7ml（0.05モル）と
の混合物中に溶かし、メチル−ｂ−ブチルエーテル5×5
0mlで抽出（Ｄ−マンデル酸の除去）の後に、９６重量
％硫酸１０ml（0.18モル）を用い、９０℃の温度で３時
間の撹拌下に加水分解してＬ−フェニルグリシンにす
る。硫酸酸性Ｌ−フェニルグリシン加水分解生成物を２
５重量％アンモニア２８mlを用いてｐＨ＝５まで中和
し、３０℃に冷却した後に、こうして得られたＬ−フェ
ニルグリシンをガラスフィルター上で濾過し、水5×10m
lで洗浄した。
【００４７】乾燥後のＬ−フェニルグリシンの収量は、
10.5ｇであり、これは、92.9％の効率に相当する。
10.5ｇであり、これは、92.9％の効率に相当する。
【００４８】ＴＬＣ純粋なＬ−フェニルグリシンの比旋
光度は、〔α〕20 D＝＋157.7°（Ｃ＝1.6；2.6重量％塩
酸）である。
光度は、〔α〕20 D＝＋157.7°（Ｃ＝1.6；2.6重量％塩
酸）である。
【００４９】Ｌ−フェニルグリシンの Beilstein にお
ける比旋光度：〔α〕20 D＝＋157.5°（Ｃ＝1.6、2.6重
量％塩酸）。
ける比旋光度：〔α〕20 D＝＋157.5°（Ｃ＝1.6、2.6重
量％塩酸）。
【００５０】例IV Ｄ−マンデル酸の代りにＬ−マンデル酸を用いて、例II
Iに記載の方法を繰り返す： 結果： 比旋光度及び収量： 光学的に純粋なＤＬ塩（結晶）； 〔α〕20 D＝−4.1°（Ｃ＝1.0、水）、29.0ｇ（効率＝9
6.3％）。
Iに記載の方法を繰り返す： 結果： 比旋光度及び収量： 光学的に純粋なＤＬ塩（結晶）； 〔α〕20 D＝−4.1°（Ｃ＝1.0、水）、29.0ｇ（効率＝9
6.3％）。
【００５１】ＴＬＣ純粋なＤ−フェニルグリシンアミド
・ＨＣｌ 〔α〕20 D＝−101.9°（Ｃ＝0.8、水）；0.55ｇ（効率
＝88.7％）。
・ＨＣｌ 〔α〕20 D＝−101.9°（Ｃ＝0.8、水）；0.55ｇ（効率
＝88.7％）。
【００５２】ＴＬＣ純粋なＤ−フェニルグリシン： 〔α〕20 D＝−157.4°（Ｃ＝1.6ｇ；2.6重量％塩酸）、
10.4ｇ（効率＝92.0％）。
10.4ｇ（効率＝92.0％）。
【００５３】例Ｖ 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ中
で、Ｄ，Ｌ−フェニルグリシンアミド30.0ｇ（0.20モ
ル）、Ｌ−マンデル酸32.0ｇ（0.21モル）、トルエン40
0ml、ベンズアルデヒド40ml及び水5.4ｇ（0.30モル）の
懸濁液を８５℃の温度で２時間撹拌する。６０℃に冷却
の後に、この懸濁液を水１２０mlと９６重量％硫酸8.0m
l（0.144モル）との混合物中に注ぐ。５０℃で有機相の
分離の後に、酸性の水相をこの温度で酢酸エチル4×60m
lで抽出する（Ｌ−マンデル酸の除去）。９６重量％硫
酸30ml（0.54モル）の添加の後に、硫酸酸性Ｄ−フェニ
ルグリシンアミド溶液を８５℃で４時間撹拌下に加水分
解してＤ−フェニルグリシンとする。
で、Ｄ，Ｌ−フェニルグリシンアミド30.0ｇ（0.20モ
ル）、Ｌ−マンデル酸32.0ｇ（0.21モル）、トルエン40
0ml、ベンズアルデヒド40ml及び水5.4ｇ（0.30モル）の
懸濁液を８５℃の温度で２時間撹拌する。６０℃に冷却
の後に、この懸濁液を水１２０mlと９６重量％硫酸8.0m
l（0.144モル）との混合物中に注ぐ。５０℃で有機相の
分離の後に、酸性の水相をこの温度で酢酸エチル4×60m
lで抽出する（Ｌ−マンデル酸の除去）。９６重量％硫
酸30ml（0.54モル）の添加の後に、硫酸酸性Ｄ−フェニ
ルグリシンアミド溶液を８５℃で４時間撹拌下に加水分
解してＤ−フェニルグリシンとする。
【００５４】２５重量％アンモニア８５mlを用いてｐＨ
＝４まで中和し、２０℃まで冷却し、ガラスフィルター
上で濾過し水５×３０mlで洗浄し、乾燥した後のＤ−フ
ェニルグリシンの収量は２７．２ｇであり、これは９
０．０％の効率に相当する。
＝４まで中和し、２０℃まで冷却し、ガラスフィルター
上で濾過し水５×３０mlで洗浄し、乾燥した後のＤ−フ
ェニルグリシンの収量は２７．２ｇであり、これは９
０．０％の効率に相当する。
【００５５】ＴＬＣ純粋なＤ−フェニルグリシンの比旋
光度は 〔α〕20 D＝−153.4°（Ｃ＝1.6、2.6重量％塩
酸）である。
光度は 〔α〕20 D＝−153.4°（Ｃ＝1.6、2.6重量％塩
酸）である。
【００５６】例VI〜XI Ｄ，Ｌ−フェニルグリシンアミドを１当量の光学的に活
性なＤ−マンデル酸と接触させ、ＴＬＣ純粋なＬ−フェ
ニルグリシンアミド・ＨＣｌ塩を例IIIにおけると同様
に回収し、添加アルデヒド及び水の量を変動させる。結
果を第１表に示す。これには温度（Ｔ）を「℃」で及び
保留時間（ｔ）をも示す。
性なＤ−マンデル酸と接触させ、ＴＬＣ純粋なＬ−フェ
ニルグリシンアミド・ＨＣｌ塩を例IIIにおけると同様
に回収し、添加アルデヒド及び水の量を変動させる。結
果を第１表に示す。これには温度（Ｔ）を「℃」で及び
保留時間（ｔ）をも示す。
【００５７】比較実験Ｃ 水を添加せずに、ＴＬＣ純粋なＬ−フェニルグリシンア
ミド・ＨＣｌを得るまで、例IIIと同じ方法を実施する
と、結果として収率は低い。結果及び詳細な条件を第１
表に示す。
ミド・ＨＣｌを得るまで、例IIIと同じ方法を実施する
と、結果として収率は低い。結果及び詳細な条件を第１
表に示す。
【００５８】比較実験Ｄ ベンズアルデヒド0.1当量のみを用いて、ＴＬＣ純粋な
Ｌ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ塩を得るまで例II
Iと同じ方法を実施すると、結果として非常に低い選択
率が得られる。結果及び詳細な条件を第１表に示す。
Ｌ−フェニルグリシンアミド・ＨＣｌ塩を得るまで例II
Iと同じ方法を実施すると、結果として非常に低い選択
率が得られる。結果及び詳細な条件を第１表に示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】例XII 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ中
で、Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド
８．３ｇ（0.05モル）、Ｌ−マンデル酸7.6ｇ（0.05モ
ル）、トルエン150ml、酢酸エチル50ml、ベンズアルデ
ヒド（0.06モル）及び水2.0ｇ（0.11モル）を８５℃の
温度で２．５時間撹拌する。
で、Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド
８．３ｇ（0.05モル）、Ｌ−マンデル酸7.6ｇ（0.05モ
ル）、トルエン150ml、酢酸エチル50ml、ベンズアルデ
ヒド（0.06モル）及び水2.0ｇ（0.11モル）を８５℃の
温度で２．５時間撹拌する。
【００６１】３０℃まで冷却（3/4時間）の後に、生じ
るＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドとＬ−マ
ンデル酸とのジアステレオイソマー塩（ＤＬ塩）をガラ
スフィルター上で濾過し、酢酸エチル5×20mlで洗浄す
る。ＴＬＣ純粋なＤＬ塩の収量は14.5ｇであり、これ
は、91.2％の効率に相当する。水から再結晶の後の光学
的に純粋なＤＬ塩の比旋光度は、〔α〕20 D＝−8.1°
（Ｃ＝1.0、水）である。
るＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドとＬ−マ
ンデル酸とのジアステレオイソマー塩（ＤＬ塩）をガラ
スフィルター上で濾過し、酢酸エチル5×20mlで洗浄す
る。ＴＬＣ純粋なＤＬ塩の収量は14.5ｇであり、これ
は、91.2％の効率に相当する。水から再結晶の後の光学
的に純粋なＤＬ塩の比旋光度は、〔α〕20 D＝−8.1°
（Ｃ＝1.0、水）である。
【００６２】このＤＬ塩１．６ｇを水２０ml中に５０℃
で溶かし、その後、撹拌下に２５重量％アンモニア１ml
を添加する。２５℃まで冷却し、濾過し、生じるＤ−ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシンアミド結晶を引続き、水
3×10ml及びメタノール3×10mlで洗浄した後のＴＬＣ純
粋なＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド（収量
＝0.8ｇ、効率＝95.8％）の比旋光度は 〔α〕20 D＝−
121°（Ｃ＝1.0、1.0Ｎ酢酸）である。Ｄ−エナンチオ
マーの百分率は99.8％である。
で溶かし、その後、撹拌下に２５重量％アンモニア１ml
を添加する。２５℃まで冷却し、濾過し、生じるＤ−ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシンアミド結晶を引続き、水
3×10ml及びメタノール3×10mlで洗浄した後のＴＬＣ純
粋なＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド（収量
＝0.8ｇ、効率＝95.8％）の比旋光度は 〔α〕20 D＝−
121°（Ｃ＝1.0、1.0Ｎ酢酸）である。Ｄ−エナンチオ
マーの百分率は99.8％である。
【００６３】例XIII 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ中
で、Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド3
3.2ｇ（0.20モル）、Ｄ−マンデル酸30.5ｇ（0.20モ
ル）、トルエン８００ml、酢酸エチル２００ml、ベンズ
アルデヒド24ml（0.24モル）及び水8.0ｇ（0.44モル）
を84℃の温度で２．５時間撹拌する。
で、Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド3
3.2ｇ（0.20モル）、Ｄ−マンデル酸30.5ｇ（0.20モ
ル）、トルエン８００ml、酢酸エチル２００ml、ベンズ
アルデヒド24ml（0.24モル）及び水8.0ｇ（0.44モル）
を84℃の温度で２．５時間撹拌する。
【００６４】生じるＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンアミドとＤ−マンデル酸とのジアステレオイソマー塩
（ＬＤ塩）を２５℃に冷却（１時間）した後、ガラスフ
ィルター上で濾過し、酢酸エチル5×50mlで洗浄する。
ＴＬＣ純粋なＬＤ塩の収量は57.8ｇになり、これは90.9
％の効率に相当する。
ンアミドとＤ−マンデル酸とのジアステレオイソマー塩
（ＬＤ塩）を２５℃に冷却（１時間）した後、ガラスフ
ィルター上で濾過し、酢酸エチル5×50mlで洗浄する。
ＴＬＣ純粋なＬＤ塩の収量は57.8ｇになり、これは90.9
％の効率に相当する。
【００６５】光学的に純粋なＬＤ塩（水から再結晶）の
比旋光度は、〔α〕20 D＝＋8.0（Ｃ＝1.0、水）であ
る。
比旋光度は、〔α〕20 D＝＋8.0（Ｃ＝1.0、水）であ
る。
【００６６】このＬＤ塩50.9ｇ（0.16モル）を５０℃で
水５００ml中に溶かし、その後撹拌下に２５重量％アン
モニア25ml（0.19モル）を添加する。３０℃に冷却の後
に、得られたＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミ
ドをガラスフィルター上で濾過し、水5×25mlで洗浄す
る。乾燥後の純粋なＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンアミドの収量は２５．１ｇであり、これは９４．３％
の効率に相当する。
水５００ml中に溶かし、その後撹拌下に２５重量％アン
モニア25ml（0.19モル）を添加する。３０℃に冷却の後
に、得られたＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミ
ドをガラスフィルター上で濾過し、水5×25mlで洗浄す
る。乾燥後の純粋なＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンアミドの収量は２５．１ｇであり、これは９４．３％
の効率に相当する。
【００６７】こうして得られたＬ−ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシンアミドの比旋光度は、〔α〕20 D＝＋120.4
°（Ｃ＝1.0、1.0Ｎ酢酸）である。
ニルグリシンアミドの比旋光度は、〔α〕20 D＝＋120.4
°（Ｃ＝1.0、1.0Ｎ酢酸）である。
【００６８】このＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
アミド（24.9ｇ＝0.15モル）を、水５７ml中の９６重量
硫酸33.3ml（0.6モル）を用いて加水分解（３時間、９
０℃）してＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンとす
る。２５重量％アンモニア90mlを用いてｐ＝４まで中和
の後に、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを２０℃で、
ガラスフィルター上で濾過し、水3×20mlで洗浄する。
乾燥後のＴＬＣ純粋Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンの収量は21.6ｇになり、これは、86.2％の効率に相当
する。
アミド（24.9ｇ＝0.15モル）を、水５７ml中の９６重量
硫酸33.3ml（0.6モル）を用いて加水分解（３時間、９
０℃）してＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンとす
る。２５重量％アンモニア90mlを用いてｐ＝４まで中和
の後に、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンを２０℃で、
ガラスフィルター上で濾過し、水3×20mlで洗浄する。
乾燥後のＴＬＣ純粋Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシ
ンの収量は21.6ｇになり、これは、86.2％の効率に相当
する。
【００６９】このＬ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
の比旋光度は、〔α〕20 D＝＋157.7°（Ｃ＝1.0、0.1Ｎ
塩酸）である。
の比旋光度は、〔α〕20 D＝＋157.7°（Ｃ＝1.0、0.1Ｎ
塩酸）である。
【００７０】例XIV〜XVIII 例XIIに記載と同じ方法で、Ｄ−マンデル酸１当量を用
いて、Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシリンアミ
ドの不斉変換を実施する。結果を第２表に示す。
いて、Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシリンアミ
ドの不斉変換を実施する。結果を第２表に示す。
【００７１】
【表２】
【００７２】例XIX及びXX及び比較実験Ｅ及びＦ 例XIIと同様な方法で、Ｌ−マンデル酸１当量を用いて
Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドの不斉
変換を実施し、水及びベンズアルデヒドの量を変える。
結果を第３表に示す。
Ｄ，Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミドの不斉
変換を実施し、水及びベンズアルデヒドの量を変える。
結果を第３表に示す。
【００７３】水又はアルデヒドの不存在により、収量は
かなり低い。
かなり低い。
【００７４】
【表３】
【００７５】例XXI 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ中
で、Ｄ，Ｌ−Ｎ−ベンジリデンメチオニンアミド（メチ
オアミドとベンズアルデヒドとのＳＢ）23.7ｇ（0.10モ
ル）、Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸12.9（0.10
モル）、酢酸エチル200ml及び水2.7ml（0.15モル）を７
５℃の温度で２．５時間撹拌する。２０℃まで冷却
（０．５時間）の後に、生じたＬ−メチオニンアミドと
Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸との塩（ＬＬ塩）
を濾過し、ガラスフィルター上で濾過し、酢酸エチル4
×25mlで洗浄する。ＴＬＣ純粋なＬＬ塩の収量は２１．
２ｇになり、これは７３．６％の効率に相当する。この
ＬＬ塩の2.8ｇ（0.01モル）を水３mlと１２Ｎ塩酸との
混合物中に溶かす。この溶液へのアセトン６０mlの添加
の後に、Ｌ−メチオニンアミド・ＨＣｌ塩を、濾過によ
り単離する。
で、Ｄ，Ｌ−Ｎ−ベンジリデンメチオニンアミド（メチ
オアミドとベンズアルデヒドとのＳＢ）23.7ｇ（0.10モ
ル）、Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸12.9（0.10
モル）、酢酸エチル200ml及び水2.7ml（0.15モル）を７
５℃の温度で２．５時間撹拌する。２０℃まで冷却
（０．５時間）の後に、生じたＬ−メチオニンアミドと
Ｌ−２−ピロリドン−５−カルボン酸との塩（ＬＬ塩）
を濾過し、ガラスフィルター上で濾過し、酢酸エチル4
×25mlで洗浄する。ＴＬＣ純粋なＬＬ塩の収量は２１．
２ｇになり、これは７３．６％の効率に相当する。この
ＬＬ塩の2.8ｇ（0.01モル）を水３mlと１２Ｎ塩酸との
混合物中に溶かす。この溶液へのアセトン６０mlの添加
の後に、Ｌ−メチオニンアミド・ＨＣｌ塩を、濾過によ
り単離する。
【００７６】ＴＬＣ純粋なＬ−メチオニンアミド・ＨＣ
ｌの比旋光度は、〔α〕20 D＝＋17.9°（Ｃ＝1.0、水）
である。
ｌの比旋光度は、〔α〕20 D＝＋17.9°（Ｃ＝1.0、水）
である。
【００７７】選択率：Ｌエナンチオマー 99.2％例XXII 撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた反応フラスコ中
で、Ｄ，Ｌ−ベンジリデンホモフェニルアラニンアミド
10.7ｇ（0.04モル）、Ｌ−Ｚ−アスパラギン酸（Ｌ−Ｎ
−（カルボベンゾキシ）アスパラギン酸）10.7ｇ（0.04
モル）、ＭＩＢＫ 110ml及び水1.5ｇ（0.08モル）を８
０℃の温度で５時間撹拌する。得られるＤ−ホモ−フェ
ニルアラニンアミドとＬ−Ｚ−アスパラギン酸との塩
（ＤＬ−塩）をガラスフィルター上で濾過し、MISK 2×
25mlで洗浄する。ＴＬＣ純粋なＤＬ−塩の収量は９．４
６ｇになり、これは５３％の効率に相当する。
で、Ｄ，Ｌ−ベンジリデンホモフェニルアラニンアミド
10.7ｇ（0.04モル）、Ｌ−Ｚ−アスパラギン酸（Ｌ−Ｎ
−（カルボベンゾキシ）アスパラギン酸）10.7ｇ（0.04
モル）、ＭＩＢＫ 110ml及び水1.5ｇ（0.08モル）を８
０℃の温度で５時間撹拌する。得られるＤ−ホモ−フェ
ニルアラニンアミドとＬ−Ｚ−アスパラギン酸との塩
（ＤＬ−塩）をガラスフィルター上で濾過し、MISK 2×
25mlで洗浄する。ＴＬＣ純粋なＤＬ−塩の収量は９．４
６ｇになり、これは５３％の効率に相当する。
【００７８】このＤＬ−塩 5ｇ（0.01モル）を、水１０
０ml及び６Ｎ塩酸３．７mlの混合物中に分配させ、Ｄ−
ホモフェニルアラニンアミド・ＨＣｌ塩Ｌ−Ｚ−アスパ
ラギン酸を酢酸エチルで抽出する。
０ml及び６Ｎ塩酸３．７mlの混合物中に分配させ、Ｄ−
ホモフェニルアラニンアミド・ＨＣｌ塩Ｌ−Ｚ−アスパ
ラギン酸を酢酸エチルで抽出する。
【００７９】水層中に存在するＤ−ホモフェニルアラニ
ンアミド・ＨＣｌを８０℃で６Ｎ塩酸を用いて加水分解
してＤ−ホモフェニルアラニンとする。存在する塩を除
去するために中和し、かつ濾過し、かつ乾燥の後に、Ｔ
ＬＣ純粋Ｄ−ホモフェニルアラニンの比旋光度を測定す
る。
ンアミド・ＨＣｌを８０℃で６Ｎ塩酸を用いて加水分解
してＤ−ホモフェニルアラニンとする。存在する塩を除
去するために中和し、かつ濾過し、かつ乾燥の後に、Ｔ
ＬＣ純粋Ｄ−ホモフェニルアラニンの比旋光度を測定す
る。
【００８０】〔α〕20 D＝−29.2°（Ｃ＝1、１ＮＨＣ
ｌ） 〔α〕20 D.lit＝−46.3° 選択率：Ｄエナンチオマー 81.5％
ｌ） 〔α〕20 D.lit＝−46.3° 選択率：Ｄエナンチオマー 81.5％
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 237/06 C07C 231/22 C07C 237/18
Claims (7)
- 【請求項１】 アルデヒドの存在下に、適当な溶剤中の
Ｌ−アミノ酸アミド及びＤ−アミノ酸アミドの混合物の
全てを又は１部分を、光学的に活性なカルボン酸を用い
て、このアミノ酸アミドとカルボン酸との塩に変じ、得
られた反応混合物から、主としてこの塩のジアステレオ
イソマーの１つよりなる分を分離する方法により光学的
に活性なアミノ酸アミドを製造する場合に、反応混合物
に水を添加し、アルデヒドの量を、アミノ酸アミドの量
に対して０．５〜４当量にすることを特徴とする、光学
的に活性なアミノ酸アミドの製法。 - 【請求項２】 適当な溶剤の存在下で、相応するＬ−ア
ミノ酸アミド及びＤ−アミノ酸アミドのシッフの塩基の
混合物全て又は１部分を光学的に活性なカルボン酸を用
いて、アミノ酸アミドとカルボン酸との塩に変換し、得
られた反応混合物から、主としてこの塩のジアステレオ
イソマーの１つより成る部分を分離する方法で光学的に
活性なアミノ酸アミドを製造する場合に、この変換時に
シッフの塩基の量に対して少なくとも１当量の水を添加
することを特徴とする、光学的に活性なアミノ酸アミド
の製法。 - 【請求項３】 フェニルグリシンアミドとマンデル酸と
のＬＤ−又はＤＬ−塩。 - 【請求項４】 ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンアミド
とマンデル酸とのＬＤ−又はＤＬ−塩。 - 【請求項５】 メチオチンアミドと２−ピロリドン−５
−カルボン酸とのＬＬ−又はＤＤ−塩。 - 【請求項６】 ホモフェニルアラニンアミドとＬ−Ｚ−
アスパラギン酸とのＬＤ−又はＤＬ−塩。 - 【請求項７】 請求項１から６までのいずれか一項によ
り得られたアミノ酸アミドと光学的に活性なカルボン酸
との塩を、反応混合物から分離する前に無機酸で処理す
ることを特徴とする光学的に活性なアミノ酸の製法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9000386 | 1990-02-16 | ||
| NL9000386A NL9000386A (nl) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide. |
| SG13294A SG13294G (en) | 1990-02-16 | 1994-01-26 | Process for the preparation of an optically active amino acid amide. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178805A JPH05178805A (ja) | 1993-07-20 |
| JP2854148B2 true JP2854148B2 (ja) | 1999-02-03 |
Family
ID=26646659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3022137A Expired - Fee Related JP2854148B2 (ja) | 1990-02-16 | 1991-02-15 | 光学的に活性なアミノ酸アミドの製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5306826A (ja) |
| EP (1) | EP0442584B1 (ja) |
| JP (1) | JP2854148B2 (ja) |
| KR (1) | KR0179028B1 (ja) |
| AT (1) | ATE97125T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281203B6 (ja) |
| DE (1) | DE69100598T2 (ja) |
| DK (1) | DK0442584T3 (ja) |
| ES (1) | ES2062660T3 (ja) |
| HU (1) | HU212703B (ja) |
| NL (1) | NL9000386A (ja) |
| SG (1) | SG13294G (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5346653A (en) * | 1991-02-18 | 1994-09-13 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Non-linear optical material, method of manufacturing the same and optical wavelength converter |
| NL9201230A (nl) * | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide. |
| US5495012A (en) * | 1992-12-28 | 1996-02-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor |
| JP2701685B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1998-01-21 | 田辺製薬株式会社 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 |
| BE1007296A3 (nl) * | 1993-07-19 | 1995-05-09 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een beta-lactamderivaat. |
| JPH08157437A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Ajinomoto Co Inc | Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
| BE1010647A3 (nl) * | 1996-09-24 | 1998-11-03 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een anorganisch zout van een optisch aktief fenylglycinederivaat. |
| SE0100902D0 (sv) | 2001-03-15 | 2001-03-15 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0202539D0 (sv) | 2002-08-27 | 2002-08-27 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| US7648992B2 (en) | 2004-07-05 | 2010-01-19 | Astrazeneca Ab | Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases |
| SE0401762D0 (sv) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0403085D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel componds |
| SE0403086D0 (sv) | 2004-12-17 | 2004-12-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| TW200800954A (en) * | 2006-03-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel crystal modifications |
| TW200831488A (en) | 2006-11-29 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CN102952029B (zh) * | 2011-09-30 | 2015-07-08 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 将苄胺衍生物用于拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二-苯基丙酸消旋物及拆分方法 |
| KR102055702B1 (ko) * | 2017-12-12 | 2019-12-13 | 주식회사 아미노로직스 | 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795874A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-08-23 | Glaxo Lab Ltd | Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides |
| NL7514300A (nl) * | 1975-12-09 | 1977-06-13 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch actief fenylglycineamide. |
| US4072698A (en) * | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
| DE2749203C2 (de) * | 1977-11-03 | 1981-12-17 | Riedel-De Haen Ag, 3016 Seelze | Verfahren zur Racematspaltung von DL-alpha-Aminocarbonsäuren und diastereomere Salze |
| FR2430413A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Anvar | Procede de preparation d'alpha-aminoacides optiquement actifs, et leurs derives |
-
1990
- 1990-02-16 NL NL9000386A patent/NL9000386A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-02-13 HU HU91482A patent/HU212703B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 KR KR1019910002589A patent/KR0179028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-14 DE DE69100598T patent/DE69100598T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-14 AT AT91200306T patent/ATE97125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-14 EP EP91200306A patent/EP0442584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-14 DK DK91200306.8T patent/DK0442584T3/da active
- 1991-02-14 ES ES91200306T patent/ES2062660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-15 JP JP3022137A patent/JP2854148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-15 US US07/655,623 patent/US5306826A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-18 CZ CS91418A patent/CZ281203B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-26 SG SG13294A patent/SG13294G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5306826A (en) | 1994-04-26 |
| SG13294G (en) | 1994-06-10 |
| EP0442584A1 (en) | 1991-08-21 |
| NL9000386A (nl) | 1991-09-16 |
| CS9100418A2 (en) | 1991-09-15 |
| HUT56532A (en) | 1991-09-30 |
| DE69100598D1 (de) | 1993-12-16 |
| ES2062660T3 (es) | 1994-12-16 |
| EP0442584B1 (en) | 1993-11-10 |
| JPH05178805A (ja) | 1993-07-20 |
| DK0442584T3 (da) | 1994-03-07 |
| KR0179028B1 (ko) | 1999-05-15 |
| ATE97125T1 (de) | 1993-11-15 |
| DE69100598T2 (de) | 1994-05-19 |
| KR910021368A (ko) | 1991-12-20 |
| HU212703B (en) | 1996-10-28 |
| HU910482D0 (en) | 1991-08-28 |
| CZ281203B6 (cs) | 1996-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2854148B2 (ja) | 光学的に活性なアミノ酸アミドの製法 | |
| SK164597A3 (en) | Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
| JP3273578B2 (ja) | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 | |
| US5468901A (en) | Process for the preparation of optically active methionine amide | |
| US5235095A (en) | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids | |
| IE920307A1 (en) | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral¹alpha-amino acids and salts thereof | |
| US4533506A (en) | Resolution of amino acids | |
| JP2941444B2 (ja) | 光学活性アミノ酸アミドのラセミ化方法 | |
| US5087753A (en) | Process for recovering α-aminoalcohols | |
| US7057066B2 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
| US6008403A (en) | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity | |
| JPS6323824A (ja) | 酸性α−水素を有するアミンの光学分割およびラセミ化方法 | |
| EP0065867B1 (en) | Optical resolution of dl-cysteine | |
| CA2236117C (en) | Process for producing optically active cyanohydrins | |
| KR20000048558A (ko) | 광학 활성 페닐글리신 유도체 무기염의 제조방법 | |
| CA2163931A1 (en) | Method of preparing d-amino acid-n-(s)-.alpha.-alkylbenzylamide | |
| JP2928564B2 (ja) | アミノ酸メチルエステル鉱酸塩の製造法 | |
| JPH0649005A (ja) | ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割 | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| JPH01153654A (ja) | 含フッ素カルボン酸アンモニウム塩の製造方法 | |
| JPH10101629A (ja) | 光学活性酪酸誘導体の製造方法 | |
| JP3959798B2 (ja) | １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学分割方法 | |
| JPS58192862A (ja) | シス−β−（トリメチルアンモニウム）−アクリロニトリルトシレ−トおよびその製法 | |
| JP2003522745A (ja) | Ｄｌ−ラセミ混合物の分割 | |
| JPH08134034A (ja) | Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |