KR20000048558A - 광학 활성 페닐글리신 유도체 무기염의 제조방법 - Google Patents
광학 활성 페닐글리신 유도체 무기염의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 광학 활성 페닐글리신 유도체의 무기염의 제조방법에 관한 것으로서, 광학 활성산 및 광학 활성 페닐글리신 유도체의 부분입체 이성질체염이 강한 무기산으로 처리되고, 적어도 일부의 강한 무기산이 고체 물질로서 다량의 부분입체 이성질체염을 포함하는 혼합물에 첨가되며, 비대칭 변환후에 얻어진 반응 혼합물이 형성, 침전되는 광학 활성산 및 광학 활성 페닐글리신 유도체의 부분입체 이성질체염이 이전에 분리 및 용해되지 않고 강한 무기산으로 처리되는 비대칭 변형을 통한 광학 활성 페닐글리신 유도체의 제조에 유익하게 사용될 수 있는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 광학 활성산 및 광학 활성 페닐글리신 유도체의 부분입체 이성질체염이 강한 무기산으로 처리되는 광학 활성 페닐글리신 유도체 무기염의 제조방법에 있어서, 적어도 일부의 강한 무기산이 고체 물질로서 다량의 부분입체 이성질체염을 포함하는 혼합물로 첨가되는 것을 특징으로 한다.
상기 방법은 EP-A-442584에 기술되어 있으며, 비대칭 변환반응후에, D-페닐글리신아미드(D-PGA)의 L-만델산염이 반응 혼합물에서 여과되고, 세척되어, 연속적으로 물에 용해되어, HCl을 사용하여 D-PGA HCl염으로 전환된다.
D-PGA의 만델산염을 D-PGA.HCl염으로 전환시키는 공지된 방법은 매우 복잡하고, D-PGA 및 L-만델산이 실질적으로 손실된다.
본 발명의 목적은 상기의 결점을 나타내지 않는 제조방법을 제공하는 것이다.
상기는 본 발명에 따라 적어도 일부의 강한 무기산을 고체 물질로서 다량의 부분입체 이성질체염을 포함하는 반응 혼합물에 첨가함으로서 이루어진다.
놀랍게도, 광학 활성산 및 페닐글리신 유도체의 부분입체 이성질체염이 부분입체 이성질체염의 분리 및/또는 용해없이 거울상 이성질체 과잉(e.e.)이 유지되도록 나타내는 광학 활성을 갖는 광학 활성 페닐글리신 유도체의 무기염으로 완전하게 전환되는 것이 가능하다는 것을 알았다.
하나의 거울상 이성질체가 라세미 혼합물에서 분리되고, 다른 거울상 이성질체는 인-시추(in-situ)로 라세미화되는 비대칭 변환이 상기 특허 출원 EP-A-442584에 기술되어 있다. 상업적으로 흥미로운 방법에 있어서, 광학 활성 페닐글리신 유도체 및 광학 활성산의 효율적인 회수가 중요하다. 그러나 광학 활성 거울상 이성질체 및 광학 활성산을 회수하는 공지된 방법은 복잡하다. 예를들면 EP-A-442584에서는 광학 활성 페닐글리신 유도체가 물 및 동량의 무기산으로 염산, 황산, 질산 또는 인산의 혼합물에 상기 염을 용해시키고, 추출-증류제를 사용하여 광학 활성 카르복실산을 추출함에 의해 분리된 부분입체 이성질체염에서 얻어진다. 상기 방법은 어렵고; 더우기 다량의 광학 활성산의 손실을 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 비대칭 변환후에 얻어진 반응 혼합물에 가해지는 잇점이 있다. 본 발명은 또한 비대칭 변환후에 얻어진 반응 혼합물이 형성, 침전된 광학 활성산 및 광학 활성 페닐글리신 유도체의 부분입체 이성질체염이 이전에 분리 및 용해되지 않고 강한 무기산으로 처리되는 광학 활성 페닐글리신 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
바람직하게, 페닐글리신 아미드 또는 에스테르가 페닐글리신 유도체로 사용되고, 페닐글리신은 치환될 수도 있고, 또는 치환되지 않을 수 있으며, 특히 페닐글리신 또는 p-히드록시페닐글리신이 있다.
강한 무기산으로 광학 활성산의 pKa값보다 높은 pKa값을 갖는 산을 사용하는 것이 바람직하다. 예를들면 특히 적당한 무기산은 황산 또는 염산(기체성 또는 용액)이 있다.
염산이 사용될 때 얻어진 특히 좋은 예로는 부분입체 이성질체염의 정량에 대해 동량의 염산을 사용하여 거의 정량적인 전환이 일어날 수 있다는 것을 알았다. 비대칭 전환후에 얻어진 반응 혼합물에 대해 본 발명에 따른 제조방법을 사용하여, 상기는 페닐글리신 유도체.HCl염의 회수후 남아 있는 모액내에 무기염이 존재하지 않는다는 잇점이 있다. 결과적으로, 전환에서 얻어진 광학 활성산을 함유하는 모액이 비대칭 변환에서와 같이 되돌려질 수 있고, 무기산의 존재는 특히 라세미 반응에서 비대칭 변환반응을 방해하는 것이 알려져 있다.
강한 무기산으로 처리되는 온도는 중요하지 않으며, 바람직하게는 0 내지 125℃, 특히 20 내지 80℃ 사이이다. 특히, 상기의 처리가 비대칭 변환후에 얻어진 반응 혼합물에 사용되었을 때, 비대칭 변환이 일어나는 온도와 같거나 또는 낮은 온도에서 실시된다.
강한 무기산으로 처리가 실시되는 압력은 중요하지 않으며, 대개 0.01 내지 1MPa, 특히 0.05 내지 0.2Mpa의 압력에 있다. 바람직하게 강한 무기산과의 처리는 대기압에서 실시된다.
비대칭 변환에서 사용될 수 있는 카르보닐 화합물은 예를들면 알데히드 또는 케톤으로, 특히 벤즈알데히드, 아니세알데히드, o-, p- 또는 m-니트로벤즈알데히드, o-, p- 또는 m-클로로벤즈알데히드와 같은 방향족 알데히드, 또는 이소부티르알데히드 또는 이소발레르알데히드와 같은 지방족 알데히드, 메틸이소부틸케톤, 부탄온 또는 아세톤과 같은 케톤이 있다. 첨가되는 카르보닐 화합물의 정량은 페닐글리신 유도체의 정량에 대해 바람직하게는 0.5-4.0 당량, 특히 1-2당량이다.
카보닐 화합물 및 L- 및 D-페닐글리신 유도체의 혼합물에서 개시하는 대신에, L- 및 D-페닐글리신 유도체의 시프 염기 혼합물에서 개시할 수 있다. 상기의 경우에, 과량의 카르보닐 화합물을 첨가할 필요는 없다. 상기 경우에, 광학 활성산 및 광학 활성 페닐글리신 유도체의 부분입체 이성질체염의 적정 수득율을 얻기위하여, 시프 염기의 정량에 대해 적어도 동량의 물이 첨가되어야 한다. 물의 양을 적게 사용하면 실질적으로 수득율이 비례적으로 감소된다.
비대칭 변환에서, 카르복실산과 같은 광학 활성산이 사용된다. 광학 활성산의 적당한 예로는 만델산, 타르타르산, 2-피롤리돈-5-카르복실산 및 N-아세틸페닐글리신이 있다. 산도(pKa)는 대개 3 내지 5 사이이다. 사용되는 광학 활성산의 정량은 넓은 범위에서 다양하고, 대개 아미노산 아미드에 대해 광학 활성산 0.9 내지 1.2 당량사이이다. 바람직하게, 카르복실산의 동량이 사용된다.
비대칭 변환에 대한 적당한 용매는 예를들면 시클로헥산, 헵탄 및 옥탄과 같은 탄화수소, 톨루엔, 크실렌 및 벤젠과 같은 방향족 탄화수소, 메틸-t-부틸 에테르, 디옥산, 테르라히드로푸란 및 아니졸과 같은 에테르, 부틸아세테이트 및 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세톤, 부탄온, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 카르복실산, 알데히드 또는 상기 물질의 혼합물이 있다. 아미노산 아미드, 광학 활성 카르복실산 또는 알데히드와의 비가역적 화학반응으로 들어가지 않도록 용매를 선택할 것이다.
비대칭 변환이 실시되는 압력은 중요하지 않으며, 대개 0.01 내지 1MPa 사이, 특히 0.05 내지 0.2MPa사이이다. 바람직하게, 상기 방법은 대기압하에서 실시된다. 비대칭 변환이 실시되는 온도는 매우 넓은 범위에서 실시될 수 있으며, 대개 70-120℃, 바람직하게는 75-100℃, 특히 80-90℃이다. 반응 시간은 대개 1-8시간, 바람직하게는 1-4시간이다.
반응후반에 부분입체 이성질체염의 슬러리 농도는 약 5-30wt.%, 바람직하게는 10-20wt.%이다.
본 발명은 이에 한정되지 않는 하기의 실시예를 참고로 설명될 것이다.
실시예 1
메틸이소부틸케톤 400g(4mol), DL-페닐글리신아미드 37.5g(0.25mol) 및 L(+)만델산 39.9g(0.263mol)이 교반기, 온도계 및 환류냉각기를 갖춘 반응 플라스크에서 약 2.5시간동안 85℃의 온도에서 교반된다. 30℃로 냉각한 후에, HCl 27.6g(0.25mol), 33%의 수성 용액이 반응 혼합물에 1시간내에 첨가된다. 형성된 D(-)페닐글리신아미드의 염산염이 여과되고, 2×25ml의 메틸이소부틸케톤을 갖는 필터에서 세척된다. 건조후에, 44.5g의 여과된 생성물이 얻어진다.
수득율=95.4%
거울상 이성질체 과잉=97.2%
페닐글리신아미드 함량(전위측정으로)=80.1%(이론값 80.4%)
실시예 2
메틸이소부틸케톤 180g(1.8mol), DL-p-히드록시페닐글리신메틸에스테르 18.12g(0.10mol) 및 L(+)만델산 15.2g(0.10mol)이 교반기, 온도계 및 환류냉각기를 갖춘 반응 플라스크에서 4-6시간동안 80℃의 온도에서 교반된다. 30℃로 냉각한 후에, HCl 9.49ml(0.10mol), 33%의 수성 용액이 반응 혼합물에 1시간내에 첨가된다. 형성된 D(-)p-히드록시페닐글리신-메틸에스테르의 염산염이 여과되고, 2×25ml의 메틸이소부틸케톤을 갖는 필터에서 세척된다. 건조후에, 16.3g의 여과된 D(-)-p-히드록시페닐글리신-메틸에스테르.HCl염이 얻어진다.
수득율=89.9%
거울상 이성질체 과잉=92.4%
Claims (8)
- 광학 활성산 및 광학 활성 페닐글리신 유도체의 부분입체 이성질체염이 강한 무기산으로 처리되는 광학 활성 페닐글리신 유도체 무기염의 제조방법에 있어서,적어도 일부의 강한 무기산이 고체 물질로서 다량의 부분입체 이성질체염을 포함하는 혼합물로 첨가되는 것을 특징으로 하는 광학 활성 페닐글리신 유도체 무기염의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,페닐글리신아미드 또는 페닐글리신 에스테르가 페닐글리신 유도체로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,염산 또는 황산이 강산으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,거의 동량의 염산이 강산으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,페닐글리신아미드 또는 p-히드록시페닐글리신아미드가 페닐글리신 유도체로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,광학 활성산이 광학 활성 만델산, 타르타르산, 2-피롤리돈-5-카르복실산 또는 N-아세틸페닐글리신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 혼합물이 비대칭 변환후에 얻어진 반응 혼합물로 이루어지고, 페닐글리신 유도체의 L- 및 D-거울상이성질체의 혼합물이 광학 활성산을 사용하여 카르보닐화합물 존재하에서(적당한 용매로) 부분입체 이성질체염으로 부분적 또는 전체적으로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 혼합물이 비대칭 변환후에 얻어진 반응 혼합물로 이루어지고, 페닐글리신 유도체의 시프염기의 L- 및 D-거울상이성질체의 혼합물이 광학 활성산을 사용하여 부분입체 이성질체염으로 부분적 또는 전체적으로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
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