TW476744B - Process for the preparation of an inorganic salt of an optically active phenylglycine derivative - Google Patents
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476744 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（，） 本發明係關於製備旋光性苯基甘胺酸衍生物之無機的 鹽的方法，其中旋光性苯基甘胺酸衍生物的非鏡像異構性 鹽和旋光性酸係用強無機酸處理。 如此的方法係描述在EP — A - 442584，其中 將D -苯基甘胺酸醯胺（D - P G A )的L 一扁桃酸鹽在 不對稱變性反應之後從反應混合物過濾掉，沖洗及接著溶 解在水裡並用HC1的輔助轉化成D — PGA . HCL鹽 〇 把D - P GA的扁桃酸鹽轉換成D — P GA，H C L鹽 的已知方法是非常複雜的並且包括D — P G A和L 一扁桃 酸鹽實質上的損失。 本發明目的係提供一種不出現上述缺點的方法。 此係根據本發明藉由將至少一部分強無機酸加入包含 非鏡像異構性鹽數量當做固體物質的反應混合物而達成。 令人驚訝地，傾發現可以達成苯基甘胺酸衍生物和旋 光性酸的非鏡像異構性鹽完全轉化成旋光性苯基甘胺酸衍 生物的無機鹽，而不用單離及/或溶解非鏡像異構性鹽並 且具旋光性，以留有的鏡像異構物過量（e . e .)表示 〇 不對稱變性——個鏡影異構物從外消旋混合物單離而 另一個鏡影異構物就地外消旋-已在文獻中知道而且例如 描述在上述專利申請案EP — A - 44 2 5 8 4中。以商 業有益的方法而言，然而有效率回收旋光性苯基甘胺酸衍 生物和旋光性酸兩者是非常重要的。回收旋光性鏡影異構 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------訂-- ρί -4- 476744 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 物和旋光性酸的已知方法是複雜的。舉例來說，在E P -A - 4 4 2 5 8 4裡，旋光性苯基甘胺酸衍生物係從已單 離的非鏡像異構性鹽藉由將鹽溶解在水和幾乎等莫耳量的 礦物酸（例如鹽酸，硫酸，硝酸或磷酸）的混合物裡並且 用萃取蒸餾劑的輔助萃取旋光性羧酸而得。該方法較爲艱 苦；而且時常包括損失相當數量的旋光性酸。 本發明的方法可以使用特別有利地運用在不對稱變性 之後獲得的反應混合物。本發明因此也關於一種製備旋光 性苯基甘胺酸衍生物的方法，其中在不對稱變性之後獲得 的反應混合物用強無機酸處理而不用預先單離而且溶解已 形成沉澱之旋光性苯基甘胺酸衍生物和旋光性酸的非鏡像 異構性鹽。 苯基甘胺酸的醯胺或酯係當做苯基甘胺酸衍生物使用 ’其中苯基甘胺酸可能被取代或可能不被取代，尤其是苯 基甘胺酸或對-羥基苯基甘胺酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 強無機酸較佳爲具p K a値小於旋光性酸之ρ κ a値 的酸。特別適合的無機酸例如是礦物酸，尤其是硫酸或鹽 酸（氣體或溶液）。 特別好的具體實施例係在市用鹽酸時獲得，因爲傾發 現使用相對非鏡像異構性鹽的等量鹽酸係得到幾乎定量轉 化。特別是在本發明方法應用在不對稱變性之後獲得的混 合物時，這顯示在回收苯基甘胺酸衍生物· H C 1鹽之後仍 有的母液裡不存在任何無機鹽的好處。結果，包含轉化所 得之旋光性酸的母液可以轉回如不對稱變性，因爲傾發現 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -5- 476744 A7 _B7 五、發明説明（3 ) 不對稱變性反應，特別是外消旋作用，妨礙無機酸的出現 〇 用強無機酸進行處理的溫度不是決定性的而且較佳在 0和1 2 5 °C之間，尤其在2 0和8 0 °C之間。實務上， 當處理運用在不對稱變性之後獲得的反應混合物時，通常 在相同於或低於進行不對稱變性的溫度下發生。 用強無機酸處理的壓力不是決定性，通常在0 . 0 1 和1千帕之間，特別是在0 · 0 5和0 · 2千帕之間。較 佳地在大氣壓下用強無機酸進行處理。 不對稱變性可用的羰基化合物例如是醛或酮，特別是 芳香族醛，像是苯甲醛，茴香醛，鄰-，對-或間-硝基 苯甲醛，鄰-，對-或間-氯苯甲醛或脂肪族醛，像是異 丁醛或異戊醛；酮類，像是甲基異丁基酮，丁酮或丙酮。 羰基化合物的加入數量較佳爲相爲於苯基甘胺酸衍生物數 量0 · 5 - 4 · 0個當量，特別是1 一 2個當量。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 不用從L -和D -苯基甘胺酸衍生物和羰基化合物的 混合物起始，也可以從L -和D -苯基甘胺酸衍生物之席 夫鹼的混合物起始。該情況裡，不是極必需加入過量的羰 基化合物。該情況裡，爲了要獲得旋光性苯基甘胺酸衍生 物和旋光性酸之非鏡像異構性鹽的最適宜產率，必須將至 少是相對於席夫鹼等莫耳數量的水加入。使用小於等莫耳 的水係導致事實上產率呈比例減少。 在不對稱變性時，係使用旋光性酸，例如羧酸。旋光 性酸的適當例子是扁桃酸，酒石酸，2 -吡咯酮- 5 -羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476744 A7 B7 五、發明説明（4 ) 酸和N -乙醯基苯基甘胺酸。酸度（pKa )通常是在3 和5之間。旋光性酸用量可在廣泛的範圍裡面改變，而通 常在相對於胺基酸醯胺0 · 9和1 · 2個當量旋光性酸之 間。較佳地使用等量的羧酸。 適用於不對稱變性的溶劑例如是烴類，像是環己烷， 庾烷和辛烷，例如芳香烴類，像是甲苯，二甲苯和苯，例 如醚類，像是甲基-三級- 丁基醚，二氧烷，四氫呋喃和 茴香醚，例如酯類，像是醋酸丁酯和醋酸乙酯，例如酮類 ，像是丙酮，丁酮，甲基異丁基酮，羧酸，醛類或或這些 物質的混合物。淸楚可知地，必須選擇溶劑，使其不得進 入與胺基酸醯胺、旋光性羧酸或醛的不可逆化學反應內。 進行不對稱變性的壓力不是決定性的，而且通常在 0 · 0 1和1千帕之間，特別是在〇 · 〇 5和0 · 2千帕 之間。方法較佳地在大氣壓下進行。進行不對稱變性的溫 度可以在廣泛範圍裡面改變，而通常是7 0 - 1 2 Ot， 較佳爲7 5 - 1 〇 〇 °C，特別是8 0 — 9 0 t：。反應時間 通常是1 一 8個小時，較佳爲1 一 4個小時。 反應結束時非鏡像異構性鹽的泥漿濃度大約是5 -30重量％，較佳爲1〇 — 20重量％。 本發明現在將以下列實施例闡明，卻未對其造成限制 〇 實施例 1 _ 將40〇克甲基異丁基酮（4莫耳），37.5克（ 〇 · 25莫耳）消旋苯基甘胺酸醯胺和39 · 9克（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
476744 A7 _ _B7 五、發明説明（5 ) 0 · 263莫耳）L ( + )—扁桃酸在設有攪拌器，溫度 計和回流冷卻器的8 5 °C反應細頸瓶裡攪拌大約2 · 5小 時。冷卻到3 0 °C之後，將2 7 · 6克（0 · 2 5莫耳） H C 1 ，當做3 3 %水溶液，加入反應混合物一個小時。 形成的D (-）苯基甘胺酸醯胺的鹽酸鹽過濾並在過濾器 上以2 X 2 5毫升甲基異丁基酮沖洗。乾燥後，獲得 4 4 · 5克的過濾產物。 產率=9 5 · 4 % 鏡像異構物過量二9 7 · 2 % 苯基甘胺酸醯胺含量（電位計測定8 0 · 1 % (理論 値 8 0 · 4 % ) 實施例 2 將180克（1 · 8莫耳）甲基異丁基酮， 1 8 · 1 2克（0 · 1 0莫耳）消旋對一羥基苯基甘胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲酯和15 · 2克（0 · 10莫耳）L ( + ) —扁桃酸在 設有攪拌器，溫度計和回流冷卻器的8 0 °C反應細頸瓶攪 拌4 — 6小時。冷卻到3 0 t：後，將9 · 4 9毫升（ 〇 · 1 0莫耳）的H C 1，當做3 3 %水溶液，倒入反應 混合物1個小時。將形成的D (-）對-羥基苯基甘胺酸 甲酯的鹽酸鹽過濾並在過濾器上以2 X 2 5毫升甲基異丁 基酮沖洗。乾燥後，獲得1 6 · 3克過濾的D (-）一對 一羥基苯基甘胺酸甲酯·Η(： 1鹽。 產率=8 9 · 9 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -8- 476744 A7 B7五、發明説明（6 )鏡像異構物過量二9 2 · 4 % i^i· I— ϋ^— ϋ·^— B^IH ϋϋ .ϋϋ ϋϋ ϋϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂------I 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -9-
Claims (1)
- 476744 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 附件 第86 1 1 2596號專利申請案 中文申.請專利範圍修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國9 0年1 1月修正 1 · 一種製備旋光性苯基甘胺酸衍生物之無機鹽的方 》去’其中旋光性苯基甘胺酸衍生物和旋光性酸的非鏡像異 構性鹽用強無機酸處理，其量相對於該非鏡像異構性鹽爲 幾乎相等量，其特徵在於至少一部分之該強無機酸被加入 反應混合物中，該反應混合物係由在不對稱變性之後所獲 得’其中由苯基甘胺酸衍生物的L -和D -鏡像異構物， 或由苯基甘胺酸衍生物之席夫鹼（Schiff base )的L 一和 D -鏡像異構物所組成之混合物，在羰基化合物存在下， 以旋光性酸輔助而部分地或全部地轉化成非鏡像異構性鹽 ’因而該反應混合物含有一定量之形態爲固體物質之非鏡 像異構性鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中苯基甘胺 酸衍生物爲苯基甘胺酸醯胺或苯基甘胺酸的酯。 I i 3 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中強無機酸 爲鹽酸或硫酸。 4 ·根據申請專利範圍第3項之方法，其中強無機酸 爲使用幾乎等量的鹽酸。 5 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中苯基甘胺 酸衍生物爲苯基甘胺酸醯胺或對-羥基苯基甘胺酸醯胺。 6 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中旋光性酸 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 476744 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 係爲旋光性扁桃酸，酒石酸，2 -吡咯酮- 5 -羧酸或N -乙醯基苯基甘胺酸。 -------：----裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -2- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4規格（21 OX297公釐）
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