JP2001500896A - 光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の無機塩の製造方法 - Google Patents
光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の無機塩の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の無機塩の製造方法であって、ここで、光学的に活性なフェニルグリシン誘導体と光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩を強無機酸で処理し、強無機酸の少なくとも一部を、ジアステレオマー塩を固体物質として含む混合物に加える。本発明の方法は、不斉転位を経る光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の製造方法において特に有利に使用することができ、ここで、形成され沈殿した、光学的に活性なフェニルグリシン誘導体と光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩を予め分離かつ溶解することなしに、不斉転位後に得られた反応混合物を強無機酸で処理する。
Description
【発明の詳細な説明】
光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の 無機塩の製造方法
本発明は、光学的に活性なフェニルグリシン誘導体と光学的に活性な酸とのジ
アステレオマー塩を強無機酸で処理する、光学的に活性なフェニルグリシン誘導
体の無機塩の製造方法において、強無機酸の少なくとも一部を、ジアステレオマ
ー塩を固体物質として含む混合物に加えることを特徴とする方法に関する。
そのような方法は、欧州特許出願公開442584号に記載されており、ここでは、
D-フェニルグリシンアミド(D-PGA)のL-マンデル酸塩を、不斉転位反応後、反応
混合物からろ別し、洗浄し、次いで水に溶解し、そしてＨＣｌの酸にてD-PGA
ＨＣｌ塩に転化する。
D-PGAのマンデル酸塩をD-PGA・ＨＣｌ塩に転化する公知の方法は非常に複雑で
あり、かつD-PGAおよびL-マンデル酸の実質的損失を含む。
本発明の目的は、上記の不都合を示さない方法を提供することである。
このことは、本発明により、強無機酸の少なくとも一部をジアステレオマー塩
を固体物質として含む反応混合物に加えることによって達成される。
驚くべきことに、フェニルグリシン誘導体と光学的に活
性な酸とのジアステレオマー塩の光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の無機
塩への完全な転化を実現することが、ジアステレオマー塩の分離および／または
溶解なしに、かつ鏡像体過剰率(enantiomeric excess)(e.e.)で表される光学活
性は保持されて、可能であることを見出した。
一方の対掌体がラセミ混合物から分離され、他方の対掌体がその場でラセミ化
される不斉転位(asymmetric transformation)は文献において知られており、例
えば上記の欧州特許出願公開442584号に記載されている。しかしながら、工業的
に魅力ある方法のためには、光学的に活性なフェニルグリシン誘導体と光学的に
活性な酸の両方の効率的な回収が非常に重要である。しかし、光学的に活性な対
掌体と光学的に活性な酸の回収のための公知の方法は複雑である。例えば欧州特
許出願公開442584号では、光学的に活性なフェニルグリシン誘導体は、分離され
たジアステレオマー塩から、その塩を、水と、ほとんど等モル量の鉱酸例えば塩
酸、硫酸、硝酸またはリン酸との混合物中に溶解し、抽出蒸留剤の助けによって
光学的に活性なカルボン酸を抽出することによって得られる。この方法はむしろ
面倒である；それはさらに、しばしば光学的に活性な酸の相当部分の損失を含む
。
本発明の方法は、特別の利点をもって、不斉転位後に得られる反応混合物に適
用され得る。故に、本発明はまた、光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の製
造方法であって、形成され沈殿した、光学的に活性なフェニルグリシン
誘導体と光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩を予め分離かつ溶解すること
なく、不斉転位後に得られる反応混合物を強無機酸で処理する方法に関する。
好ましくは、フェニルグリシン誘導体としてフェニルグリシンのアミドまたは
エステルを使用し、フェニルグリシンは置換されているまたは置換されていない
ことができ、特にはフェニルグリシンまたはp-ヒドロキシフェニルグリシンを使
用する。
強無機酸としては、好ましくは光学的に活性な酸のpKa値より大きいpKa値を有
する酸を使用する。特に適当な無機酸は、例えば鉱酸、特に硫酸または塩酸（気
体状または溶液中）である。
特に良好な実施態様は、塩酸を使用したときに得られ、これは、ジアステレオ
マー塩の量に対して当量の塩酸を使用すると、ほとんど定量的な転化をもたらす
ためである。本発明の方法の、不斉転位後に得られる反応混合物への適用におい
て、特に、このことは、フェニルグリシン誘導体・ＨＣｌ塩の回収後に残る母液
中に無機塩が存在しないという利点を与える。その結果、転化で得られる光学的
に活性な酸を含む母液をそのまま不斉転位へ戻すことができる。というのは、無
機酸の存在が不斉転位反応、特にラセミ化を妨害することが見出されたためであ
る。
強無機酸での処理を行う温度は重要ではなく、好ましくは０〜１２５℃、特に
２０〜８０℃にある。実際には、処理が、不斉転位後に得られる反応混合物へ適
用されるとき、
通常、不斉転位が行われる温度以下の温度で行うであろう。
強無機酸での処理を行う圧力はまた重要ではなく、通常０．０１〜１ＭＰａ、
特に０．０５〜０．２ＭＰａにあろう。好ましくは、強無機酸での処理は、大気
圧で行われる。
不斉転位において使用され得るカルボニル化合物は、例えばアルデヒドまたは
ケトン、特に芳香族アルデヒド例えばベンズアルデヒド、アニスアルデヒド、o-
、p-またはm-ニトロベンズアルデヒド、o-、p-またはm-クロロベンズアルデヒド
または脂肪族アルデヒド例えばイソブチルアルデヒドまたはイソバレルアルデヒ
ド、ケトン例えばメチルイソブチルケトン、ブタノンまたはアセトンである。添
加されるべきカルボニル化合物の量は、好ましくはフェニルグリシン誘導体の量
に対して０．５〜４．０当量、特に１〜２当量である。
L-およびD-フェニルグリシン誘導体およびカルボニル化合物の混合物から出発
する代わりに、L-およびD-フェニルグリシン誘導体のシッフ塩基の混合物から出
発することがまた可能である。この場合、余分量のカルボニル化合物を添加する
ことが厳密に必要というわけではない。この場合には、光学的に活性なフェニル
グリシン誘導体と光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩の最適収率を得るた
めに、シッフ塩基の量に対して少なくとも等モルの量の水を添加しなければなら
ない。水を等モル量より少なく使用すると、実質的に比例した収率の低下が生じ
る。
不斉転位において、光学的に活性な酸例えばカルボン酸
を使用する。光学的に活性な酸の適当な例は、マンデル酸、酒石酸、2-ピロリド
ン-5-カルボン酸およびN-アセチルフェニルグリシンである。酸性度（ＰＫａ）
は通常、３〜５である。使用される光学的に活性な酸の量は、広い範囲内で変わ
ることができ、一般に、アミノ酸アミドに対して光学的に活性な酸０．９〜１．
２当量にある。好ましくは、当量のカルボン酸を使用する。
不斉転位のために適当な溶媒は、例えば炭化水素類例えばシクロヘキサン、ヘ
プタンおよびオクタン、芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレンおよびベンゼ
ン、エーテル例えばメチル-t-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンおよびアニソール、エステル例えば酢酸ブチルおよび酢酸エチル、ケトン例え
ばアセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、カルボン酸、アルデヒドまた
はそれらの物質の混合物である。溶媒は、アミノ酸アミド、光学的に活性なカル
ボン酸またはアルデヒドとの不可逆化学反応に参加しないように選ばれなければ
ならないことが明らかであろう。
不斉転位が行われる圧力は重要ではなく、通常、０．０１〜１ＭＰａ、特に０
．０５〜０．２ＭＰａにある。好ましくは、この方法は大気圧で行われる。不斉
転位が行われる温度は広い範囲で変わることができ、一般に７０〜１２０℃、好
ましくは７５〜１００℃、特に８０〜９０℃である。反応時間は通常１〜８時間
、好ましくは１〜４時間である。
反応の終わりでのジアステレオマー塩のスラリー濃度は
約５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％である。
以下の実施例により本発明を説明するが、これらに限定されることはない。
実施例Ｉ
４００ｇ（４モル）のメチルイソブチルケトン、３７．５ｇ（０．２５モル）
のDL-フェニルグリシンアミドおよび３９．９ｇ（０．２６３モル）のL(+)マン
デル酸を、スタラー、温度計および還流冷却管の付いた反応フラスコ中で、８５
℃の温度にて約２．５時間撹拌した。３０℃に冷却した後、２７．６ｇ（０．２
５モル）のＨＣｌ（３３％水性溶液）を、１時間で反応混合物に与えた。形成さ
れたD(-)フェニルグリシンアミドの塩酸塩をろ過し、ろ紙上で２５ｍｌのメチル
イソブチルケトンで２回洗浄した。乾燥後、４４．５ｇのろ過生成物が得られた
。
収率＝９５．４％
鏡像体過剰率＝９７．２％
フェニルグリシンアミド含量（電位差測定的に測定した）＝８０．１％（理論値
８０．４％）
実施例１１
１８０ｇ（１．８モル）のメチルイソブチルケトン、１８．１２ｇ（０．１０
モル）のDL-p-ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステルおよび１５．２ｇ（
０．１０モル）のL(+)マンデル酸を、スタラー、温度計および還流冷却管の付い
た反応フラスコ中で、８０℃の温度にて４〜６時間撹拌した。３０℃に冷却した
後、９．４９ｍｌ（０．１０
モル）のＨＣｌ（３３％水性溶液）を、１時間で反応混合物に与えた。形成され
たD(-)p-ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステルの塩酸塩をろ過し、ろ紙上
で２５ｍｌのメチルイソブチルケトンで２回洗浄した。乾燥後、１６．３ｇのろ
過したD(-)p-ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル・ＨＣｌ塩が得られた
。
収率＝８９．９％
鏡像体過剰率＝９２．４％
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
// Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，
ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ
Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．光学的に活性なフェニルグリシン誘導体と光学的に活性な酸とのジアステレ オマー塩を強無機酸で処理する、光学的に活性なフェニルグリシン誘導体の無機 塩の製造方法において、強無機酸の少なくとも一部を、ジアステレオマー塩を固 体物質として含む混合物に加えることを特徴とする方法。 ２．フェニルグリシンアミドまたはフェニルグリシンのエステルをフェニルグリ シン誘導体として使用する請求項１記載の方法。 ３．塩酸または硫酸を強酸として使用する請求項１または２記載の方法。 ４．ほとんど当量の塩酸を強酸として使用する請求項３記載の方法。 ５．フェニルグリシンアミドまたはp-ヒドロキシフェニルグリシンアミドをフェ ニルグリシン誘導体として使用する請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 ６．光学的に活性な酸が、光学的に活性なマンデル酸、酒石酸、2-ピロリドン-5 -カルボン酸またはN-アセチルフェ ニルグリシンである請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 ７．混合物が不斉転位後に得られた反応混合物からなり、フェニルグリシン誘導 体のL-およびD-対掌体の混合物が部分的にまたは完全に、適当な溶媒中のカルボ ニル化合物の存在中で、光学的に活性な酸の助けによってジアステレオマー塩に 転化される請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 ８．混合物が不斉転位後に得られた反応混合物からなり、フェニルグリシン誘導 体のシッフ塩基のL-およびD-対掌体の混合物が部分的にまたは完全に、光学的に 活性な酸の助けによってジアステレオマー塩に転化される請求項１〜６のいずれ か１項記載の方法。
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