CN1237959A - 旋光苯基甘氨酸衍生物的无机盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
制备旋光苯基甘氨酸衍生物的无机盐的方法，其中用强无机酸处理旋光苯基甘氨酸衍生物和旋光酸形成的非对映异构盐，其中将至少一部分强无机酸加入到含有一定量作为固体物质的非对映异构盐的混合物中。具有特别优点的本发明的方法可以应用于通过非对称转变制备旋光甘氨酸衍生物，其中用强无机酸处理非对称转变后获得的反应混合物，无需事先分离和溶解旋光苯基甘氨酸衍生物和旋光酸形成的沉淀出的非对映异构盐。
Description
本发明涉及旋光苯基甘氨酸衍生物的无机盐的制备方法，其中用强无机酸处理旋光苯基甘氨酸衍生物和旋光酸形成的非对映异构盐，该方法的特征在于将至少一部分强无机酸加入到含有一定量作为固体物质的非对映异构盐的混合物中。
EP-A-442584中描述了这样一种方法，其中在非对称转变反应后，从反应混合物中过滤出D-苯基甘氨酰胺(D-PGA)的L-苯乙醇酸盐，将其洗涤后接着溶于水中，并通过HCl转化为D-PGA·HCl盐。
用于将D-PGA的苯乙醇酸盐转化为D-PGA·HCl盐的已知方法非常复杂并包括D-PGA和L-苯乙醇酸的大量损失。
本发明的目的在于提供不具有上述缺点的方法。
按照本发明通过将至少一部分强无机酸加入到含有一定量作为固体物质的非对映异构盐的混合物中来实现这一目的。
令人惊奇的是，现已发现可以实现将苯基甘氨酸衍生物和旋光酸形成的非对映异构盐完全转化为旋光苯基甘氨酸衍生物的无机盐，无需分离和/或溶解非对映异构盐，并保留用对映体过量率(e.e.)表示的旋光性。
从外消旋混合物中分离出一个对映体而另一个对映体就地外消旋化的非对称转变在文献中是已知的，并在例如上述的专利申请EP-A-442584中描述过。作为有商业价值的方法，然而同时充分回收旋光苯基甘氨酸衍生物和旋光酸具有更大的重要性。不过用于回收旋光对映体和旋光酸的已知方法较为复杂。例如在EP-A-442584中，旋光苯基甘氨酸衍生物可从分离的非对映异构盐中获得，即通过将盐溶解在水和几乎等摩尔量的无机酸如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸的混合物中，然后用萃取-蒸馏试剂萃取出旋光的羧酸。该方法颇为麻烦；况且它通常包括较大量旋光酸的损失。
具有特别优点的本发明的方法可以应用于非对称转变后获得的反应混合物中。因此本发明也涉及旋光苯基甘氨酸衍生物的制备方法，其中用强无机酸处理非对称转变后获得的反应混合物，无需事先分离和溶解旋光苯基甘氨酸衍生物和旋光酸形成的沉淀出的非对映异构盐。
优选使用苯基甘氨酸的酰胺或酯作为苯基甘氨酸衍生物，其中苯基甘氨酸可以被取代或未取代，尤其为苯基甘氨酸或对羟基苯基甘氨酸。
作为使用的强无机酸，优选由具有大于旋光酸pKa值的酸组成。特别合适的酸例如为无机酸，尤其为硫酸或盐酸(气态或溶液)。
当使用盐酸时获得特别好的实施方案，因为已发现使用相当非对映异构盐量的等同量的盐酸可以导致几乎定量的转化。在将本发明的方法应用于非对称转变后获得的反应混合物中，尤其能显示出本发明的优点，即在回收苯基甘氨酸衍生物·HCl盐后剩下的母液中没有无机盐。结果可以将含有转化中获得的旋光酸的母液照此返回至非对称转变中，因为已发现无机酸的存在将干扰非对称转变反应，尤其是外消旋化。
用强无机酸进行处理的温度不是关键的，优选为0-125℃，尤其为20-80℃。实际上当处理非对称转变后获得的反应混合物时，通常将在等于或低于进行非对称转变的温度下进行。
用强无机酸进行处理的压力也不是关键的，通常为0.01-1MPa，尤其为0.05-0.2MPa。用强无机酸的处理优选在大气压下进行。
可用于非对称转变中的羰基化合物类例如为醛类或酮类，尤其是芳族醛如苯甲醛，茴香醛，邻、对或间硝基苯甲醛，邻、对或间氯苯甲醛或脂族醛如异丁醛或异戊醛，酮如甲基异丁基酮、丁酮或丙酮。相对苯基甘氨酸衍生物的量来说，加入羰基化合物的量优选为0.5-4.0当量，尤其为1-2当量。
不从L-和D-苯基甘氨酸衍生物和羰基化合物的混合物开始，也可以从L-和D-苯基甘氨酸衍生物类的席夫碱混合物开始。这种情况下不是绝对需要加入过量的羰基化合物。这种情况下为了获得旋光苯基甘氨酸衍生物和旋光酸形成的非对映异构盐的最佳产率，必须加入至少与席夫碱等摩尔量的水。使用小于等摩尔量的水将导致产率实质上成比例的降低。
在非对称转变中使用的旋光酸如羧酸。旋光酸的合适例子为苯乙醇酸、酒石酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸和N-乙酰基苯基甘氨酸。酸度(pKa)通常为3-5。旋光酸的用量可以在较大的范围内变化，相对氨基酸酰胺来说一般使用0.9-1.2当量的旋光酸。优选使用等当量的羧酸。
用于非对称转变的合适溶剂例如为烃，如环己烷、庚烷和辛烷，芳族烃如甲苯、二甲苯和苯，醚如甲基叔丁基醚、二噁烷、四氢呋喃和苯甲醚，酯如乙酸丁酯和乙酸乙酯，酮如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、羧酸、醛或这些物质的混合物。很明显必须选择这样的溶剂，使得它不能进入与氨基酸酰胺、旋光羧酸或醛的不可逆化学反应中。
进行非对称转变的压力不是关键的，通常为0.01-1MPa，尤其为0.05-0.2MPa。本方法优选在大气压下进行。进行非对称转变的温度可以在较大的范围内变化，通常为70-120℃，优选为75-100℃，尤其为80-90℃。反应时间通常为1-8小时，优选为1-4小时。
反应结束后非对映异构盐的淤浆浓度为约5-30重量％，优选为10-20重量％。
现将参照下述实施例阐述本发明，但并不局限于此。
实施例Ⅰ
将400g(4mol)甲基异丁基酮、37.5g(0.25mol)DL-苯基甘氨酰胺和39.9g(0.263mol)L(+)苯乙醇酸在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的反应烧瓶中于85℃下搅拌约2.5小时。冷却至30℃后，在1小时内将27.6g 33％的HCl(0.25mol)水溶液加入反应混合物中。过滤出形成的D(-)苯基甘氨酰胺的盐酸盐，并在过滤器上用2×25ml的甲基异丁基酮洗涤。干燥后得到44.5g过滤出的产物。
产率=95.4％
对映体过量率=97.2％
苯基甘氨酰胺含量(电势测定)=80.1％(理论值80.4％)
实施例Ⅱ
将180g(1.8mol)甲基异丁基酮、18.12g(0.10mol)DL-对羟基苯基甘氨酸甲酯和15.2g(0.10mol)L(+)苯乙醇酸在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的反应烧瓶中于80℃下搅拌约4-6小时。冷却至30℃后，在1小时内将9.49ml 33％的HCl(0.10mol)水溶液加入反应混合物中。过滤出形成的D(-)-对羟基苯基甘氨酸甲酯的盐酸盐，并在过滤器上用2×25ml的甲基异丁基酮洗涤。干燥后得到16.3g过滤出的D(-)-对羟基苯基甘氨酸甲酯·HCl盐。
产率=89.9％
对映体过量率=92.4％
Claims (8)
1．制备旋光苯基甘氨酸衍生物的无机盐的方法，其中用强无机酸处理旋光苯基甘氨酸衍生物和旋光酸形成的非对映异构盐，其特征在于将至少一部分强无机酸加入到含有一定量作为固体物质的非对映异构盐的混合物中。
2．根据权利要求1的方法，其中使用苯基甘氨酰胺或苯基甘氨酸酯作为苯基甘氨酸衍生物。
3．根据权利要求1或2的方法，其中使用盐酸或硫酸作为强酸。
4．根据权利要求3的方法，其中使用几乎相当量的盐酸作为强酸。
5．根据权利要求1-4的任一种方法，其中使用苯基甘氨酰胺或对羟基苯基甘氨酰胺作为苯基甘氨酸衍生物。
6．根据权利要求1-5的任一种方法，其中旋光酸为旋光的苯乙醇酸、酒石酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸或N-乙酰基苯基甘氨酸。
7．根据权利要求1-6的任一种方法，其中混合物由非对称转变后获得的反应混合物组成，其中用旋光酸在羰基化合物(在合适的溶剂中)存在下将苯基甘氨酸衍生物的L-和D-对映体的混合物部分或全部转化为非对映异构盐。
8．根据权利要求1-6的任一种方法，其中混合物由非对称转变后获得的反应混合物组成，其中用旋光酸将苯基甘氨酸衍生物席夫碱的L-和D-对映体的混合物部分或全部转化为非对映异构盐。
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