JPH10316644A - Ｎ置換アミノ酸エステルの製造法 - Google Patents
Ｎ置換アミノ酸エステルの製造法Info
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- JPH10316644A JPH10316644A JP9130633A JP13063397A JPH10316644A JP H10316644 A JPH10316644 A JP H10316644A JP 9130633 A JP9130633 A JP 9130633A JP 13063397 A JP13063397 A JP 13063397A JP H10316644 A JPH10316644 A JP H10316644A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 副生する水による収率低下、アルコール及
び溶媒の多量の使用、これらの回収操作等による操作の
煩雑さ等を解決する方法を提供する。 【解決手段】 アミノ基に酸で除去されない保護基を導
入したアミノ酸またはこれらの誘導体を、酸触媒の存在
下アルコールと反応させ、Ｎ置換アミノ酸エステルを製
造する方法において、反応媒体として水と水に難溶の有
機溶媒の２層系で行うＮ置換アミノ酸エステルの製造
法。
び溶媒の多量の使用、これらの回収操作等による操作の
煩雑さ等を解決する方法を提供する。 【解決手段】 アミノ基に酸で除去されない保護基を導
入したアミノ酸またはこれらの誘導体を、酸触媒の存在
下アルコールと反応させ、Ｎ置換アミノ酸エステルを製
造する方法において、反応媒体として水と水に難溶の有
機溶媒の２層系で行うＮ置換アミノ酸エステルの製造
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＮ置換アミノ酸エス
テルを効率よく、かつ高収率で製造する方法に関するも
のである。
テルを効率よく、かつ高収率で製造する方法に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アミノ
酸のエステル化方法は古くから知られており、１９８８
年にＣｕｒｔｉｕｓ等が開発した方法が今日でも用いら
れている。この方法は、アミノ酸を懸濁したアルコール
に塩化水素を飽和させ、反応した後、過剰のアルコール
を除き、さらに反応に用いたアルコールを添加して濃縮
することを繰り返し、エーテル等で結晶化することによ
り目的物を得るものである。この方法は、酸で除去され
ない保護基を導入した、Ｎ置換アミノ酸にも適用するこ
とができる。
酸のエステル化方法は古くから知られており、１９８８
年にＣｕｒｔｉｕｓ等が開発した方法が今日でも用いら
れている。この方法は、アミノ酸を懸濁したアルコール
に塩化水素を飽和させ、反応した後、過剰のアルコール
を除き、さらに反応に用いたアルコールを添加して濃縮
することを繰り返し、エーテル等で結晶化することによ
り目的物を得るものである。この方法は、酸で除去され
ない保護基を導入した、Ｎ置換アミノ酸にも適用するこ
とができる。
【０００３】しかしこの方法では大量のアルコールを用
いる必要がある上に、回収したアルコールは水を含んで
おりそのままでは再使用できない。
いる必要がある上に、回収したアルコールは水を含んで
おりそのままでは再使用できない。
【０００４】エステル化反応はエステルの生成に伴い水
が副生し、加水分解反応との平衡反応となるため、一般
的に反応系中の水の濃度が小さいほど有利であると考え
られる。従って、エステル化反応を行う際には水分の少
ない原料を用いることはもちろんのこと、反応中に生成
する水の濃度を下げるため、その除去工程を組み入れる
ことが必要となってくる。
が副生し、加水分解反応との平衡反応となるため、一般
的に反応系中の水の濃度が小さいほど有利であると考え
られる。従って、エステル化反応を行う際には水分の少
ない原料を用いることはもちろんのこと、反応中に生成
する水の濃度を下げるため、その除去工程を組み入れる
ことが必要となってくる。
【０００５】例として水と共沸する溶媒を用い、生成す
る水を共沸により系外へ除きながら反応を行うことで高
収率でエステル化反応を行う方法があげられる。たとえ
ばアミノ酸をｐ−トルエンスルホン酸、エタノール及び
四塩化炭素と加熱して、生成する水を共沸混合物として
系外に除く方法によりアミノ酸メチルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩を得る方法等があげられる（日化誌
８３，１１５１，１９６２年）。
る水を共沸により系外へ除きながら反応を行うことで高
収率でエステル化反応を行う方法があげられる。たとえ
ばアミノ酸をｐ−トルエンスルホン酸、エタノール及び
四塩化炭素と加熱して、生成する水を共沸混合物として
系外に除く方法によりアミノ酸メチルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩を得る方法等があげられる（日化誌
８３，１１５１，１９６２年）。
【０００６】しかしながら、不揮発性の酸を使用する必
要があること、大量の溶媒を必要とすること、工業的に
は系外へ除いた共沸混合物を回収し再利用する必要があ
るなどの問題点がある。
要があること、大量の溶媒を必要とすること、工業的に
は系外へ除いた共沸混合物を回収し再利用する必要があ
るなどの問題点がある。
【０００７】揮発性の酸を利用する例として、塩化水素
にほぼ等量のグリシンを添加しグリシン塩酸塩としたの
ち、反応液に生成する水をエタノールとの共沸により除
く、グリシンエチルエステル塩酸塩の製造法があげられ
る（特開昭５３−１２７４１２号公報）。
にほぼ等量のグリシンを添加しグリシン塩酸塩としたの
ち、反応液に生成する水をエタノールとの共沸により除
く、グリシンエチルエステル塩酸塩の製造法があげられ
る（特開昭５３−１２７４１２号公報）。
【０００８】この方法においてもやはり大量の溶媒、ア
ルコールを必要とすること、工業的には系外へ除いた共
沸混合物を回収し再利用する必要があるなどの問題点が
ある。さらに、揮発性の酸を使用した場合はこれらの設
備はすべて耐酸性の設備としなければならない。
ルコールを必要とすること、工業的には系外へ除いた共
沸混合物を回収し再利用する必要があるなどの問題点が
ある。さらに、揮発性の酸を使用した場合はこれらの設
備はすべて耐酸性の設備としなければならない。
【０００９】エステル化反応後に過剰のメタノールを除
去し、水と共沸する有機溶媒を加え、共沸脱水する方法
もあげられる（特開平１−２９０６５５号公報、特開平
２−１８０８５８号公報）。
去し、水と共沸する有機溶媒を加え、共沸脱水する方法
もあげられる（特開平１−２９０６５５号公報、特開平
２−１８０８５８号公報）。
【００１０】この方法においても、大量の溶媒を必要と
すること、工業的には系外へ除いた共沸混合物を回収し
再利用する必要があるなどの問題点がある。
すること、工業的には系外へ除いた共沸混合物を回収し
再利用する必要があるなどの問題点がある。
【００１１】これらの方法はいずれも、酸で除去されな
い保護基を導入した、Ｎ置換アミノ酸にも適用すること
ができ、同様の問題点がある。
い保護基を導入した、Ｎ置換アミノ酸にも適用すること
ができ、同様の問題点がある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の従来
法の問題点、すなわち副生する水による収率低下、アル
コール及び溶媒の多量の使用、これらの回収操作等によ
る操作の煩雑さ等を解決するため鋭意検討を重ねた結
果、水と水に難溶の有機溶媒との２層系の反応媒体中
で、酸触媒の存在下、Ｎ置換アミノ酸及びこれらの誘導
体とアルコールとを、反応媒体の沸点より低い温度で反
応することにより、少ないアルコール、溶媒、揮発性酸
触媒の量で、かつこれらの回収操作を必要とせず、Ｎ置
換アミノ酸エステルが高収率に得られることを見いだ
し、本発明を完成した。
法の問題点、すなわち副生する水による収率低下、アル
コール及び溶媒の多量の使用、これらの回収操作等によ
る操作の煩雑さ等を解決するため鋭意検討を重ねた結
果、水と水に難溶の有機溶媒との２層系の反応媒体中
で、酸触媒の存在下、Ｎ置換アミノ酸及びこれらの誘導
体とアルコールとを、反応媒体の沸点より低い温度で反
応することにより、少ないアルコール、溶媒、揮発性酸
触媒の量で、かつこれらの回収操作を必要とせず、Ｎ置
換アミノ酸エステルが高収率に得られることを見いだ
し、本発明を完成した。
【００１３】すなわち、本発明は以下のものである。 アミノ基に酸で除去されない保護基を導入したアミノ
酸またはこれらの誘導体を、酸触媒の存在下アルコール
と反応させ、Ｎ置換アミノ酸エステルを製造する方法に
おいて、反応媒体として水と水に難溶の有機溶媒の２層
系で行うことを特徴とするＮ置換アミノ酸エステルの製
造法。 酸で除去されない保護基が核置換もしくは無置換のベ
ンジルオキシカルボニル基である記載の製造法。 水に難溶の有機溶媒が、トルエンである又は記載
の製造法。 アルコールが、メタノールである、又は記載の
製造法。 酸触媒が塩酸である請求項、、又は記載の製
造法。 反応温度が、反応媒体の沸点より低い温度で行うこと
を特徴とする請求項、、、又は記載の製造
法。 Ｎ置換アミノ酸が、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニル−Ｌ−システインである請求項、、、、
又は記載の製造法である。
酸またはこれらの誘導体を、酸触媒の存在下アルコール
と反応させ、Ｎ置換アミノ酸エステルを製造する方法に
おいて、反応媒体として水と水に難溶の有機溶媒の２層
系で行うことを特徴とするＮ置換アミノ酸エステルの製
造法。 酸で除去されない保護基が核置換もしくは無置換のベ
ンジルオキシカルボニル基である記載の製造法。 水に難溶の有機溶媒が、トルエンである又は記載
の製造法。 アルコールが、メタノールである、又は記載の
製造法。 酸触媒が塩酸である請求項、、又は記載の製
造法。 反応温度が、反応媒体の沸点より低い温度で行うこと
を特徴とする請求項、、、又は記載の製造
法。 Ｎ置換アミノ酸が、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−フェ
ニル−Ｌ−システインである請求項、、、、
又は記載の製造法である。
【００１４】本発明の原料であるアミノ基に保護基を導
入したアミノ酸は、天然物、非天然物を問わず、また、
ラセミ体、光学活性体およびそれらの誘導体等のいずれ
であってもよい。
入したアミノ酸は、天然物、非天然物を問わず、また、
ラセミ体、光学活性体およびそれらの誘導体等のいずれ
であってもよい。
【００１５】アミノ基の保護基としては酸で除去されな
い保護基が挙げられ、たとえば核置換もしくは無置換の
ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
い保護基が挙げられ、たとえば核置換もしくは無置換の
ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
【００１６】水と２層系の反応媒体を形成する有機溶媒
としては、水に難溶の有機溶媒で反応混合物の構成成分
に対し不活性なものであればいずれでもよいが、Ｎ置換
アミノ酸およびＮ置換アミノ酸エステルを溶解する有機
溶媒が好ましく、トルエンなどを例示することが出来
る。
としては、水に難溶の有機溶媒で反応混合物の構成成分
に対し不活性なものであればいずれでもよいが、Ｎ置換
アミノ酸およびＮ置換アミノ酸エステルを溶解する有機
溶媒が好ましく、トルエンなどを例示することが出来
る。
【００１７】酸触媒としては、エステル化を触媒するも
のであればよい、一般的には塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
等の鉱酸もしくは強陽イオン交換樹脂等の固体酸触媒等
が挙げられる。水と水に難溶の有機溶媒との２層系の反
応媒体により反応を行うため、３５％塩酸のような水を
含む酸も使用する事が出来る。これら酸触媒は２種以上
の組み合わせで用いることもできる。
のであればよい、一般的には塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
等の鉱酸もしくは強陽イオン交換樹脂等の固体酸触媒等
が挙げられる。水と水に難溶の有機溶媒との２層系の反
応媒体により反応を行うため、３５％塩酸のような水を
含む酸も使用する事が出来る。これら酸触媒は２種以上
の組み合わせで用いることもできる。
【００１８】アルコールとしては、アミノ酸のカルボキ
シル基の保護に一般的に用いられるメタノール、エタノ
ールまたはベンジルアルコール等があげられるが、とく
にメタノールが好ましい。メタノールの場合Ｎ置換アミ
ノ酸に対して等モル量以上添加すればよいが、メタノー
ルの添加量が多すぎると水層、有機溶媒層が逆転し収率
が低下するため、好ましくは２〜８倍モル量で反応を行
う。
シル基の保護に一般的に用いられるメタノール、エタノ
ールまたはベンジルアルコール等があげられるが、とく
にメタノールが好ましい。メタノールの場合Ｎ置換アミ
ノ酸に対して等モル量以上添加すればよいが、メタノー
ルの添加量が多すぎると水層、有機溶媒層が逆転し収率
が低下するため、好ましくは２〜８倍モル量で反応を行
う。
【００１９】反応温度は反応媒体により異なるが、反応
媒体の沸点より低い温度で反応を行えばアルコール、溶
媒、揮発性酸触媒を反応系よりロスすることがなく、か
つこれらの回収操作を必要としないため、効率的なエス
テル化反応を行うことが出来る。例えば、トルエン／メ
タノール／水系ではこれら反応媒体の共沸温度が常圧下
で７５℃であることから、好ましくは５０〜７４℃、よ
り好ましくは６０〜７２℃で反応を行う。
媒体の沸点より低い温度で反応を行えばアルコール、溶
媒、揮発性酸触媒を反応系よりロスすることがなく、か
つこれらの回収操作を必要としないため、効率的なエス
テル化反応を行うことが出来る。例えば、トルエン／メ
タノール／水系ではこれら反応媒体の共沸温度が常圧下
で７５℃であることから、好ましくは５０〜７４℃、よ
り好ましくは６０〜７２℃で反応を行う。
【００２０】反応終了後、分液操作により水層を分離
し、必要に応じて溶媒層を水もしくは弱アルカリ塩水溶
液による洗浄、溶媒層の乾燥剤による脱水等を組み入れ
てもよい。
し、必要に応じて溶媒層を水もしくは弱アルカリ塩水溶
液による洗浄、溶媒層の乾燥剤による脱水等を組み入れ
てもよい。
【００２１】本発明により生成したＮ置換アミノ酸エス
テルの単離・精製は公知の方法に従って、たとえば濃
縮、再結晶等により容易に行うことが出来る。
テルの単離・精製は公知の方法に従って、たとえば濃
縮、再結晶等により容易に行うことが出来る。
【００２２】
【実施例】以下、実施例により本発明の方法を詳しく説
明する。 実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−シ
ステイン１０ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、３５％塩
酸５．２ｇを加え、４．３ｇのメタノールを加え、６０
℃または７０℃で撹拌下エステル化反応を行う。生成す
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−
システインメチルエステルの大部分は上層に存在し、１
０時間後の反応収率は６０℃で９７％、７０℃で９８％
に達した。
明する。 実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−シ
ステイン１０ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、３５％塩
酸５．２ｇを加え、４．３ｇのメタノールを加え、６０
℃または７０℃で撹拌下エステル化反応を行う。生成す
るＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−
システインメチルエステルの大部分は上層に存在し、１
０時間後の反応収率は６０℃で９７％、７０℃で９８％
に達した。
【００２３】実施例２ 添加するメタノール量を２．５ｇ、３．７５ｇ、５．０
ｇ、６．２５ｇ、７．５ｇ、１０．０ｇ、１２．５ｇと
変えるほかは、実施例１と同様に反応を行った。メタノ
ール１２．５ｇを添加した反応では、生成したＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン
メチルエステルは下層側に存在した。他の反応では実施
例１と同様トルエン層に存在した。各反応の反応収率を
表１に示す。
ｇ、６．２５ｇ、７．５ｇ、１０．０ｇ、１２．５ｇと
変えるほかは、実施例１と同様に反応を行った。メタノ
ール１２．５ｇを添加した反応では、生成したＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システイン
メチルエステルは下層側に存在した。他の反応では実施
例１と同様トルエン層に存在した。各反応の反応収率を
表１に示す。
【００２４】
【表１】 メタノール比は対Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
フェニル−Ｌ−システインに対するモル比
フェニル−Ｌ−システインに対するモル比
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、Ｎ置換アミノ酸エステ
ルを、少ないアルコール、溶媒、揮発性酸触媒の量で、
かつこれらの回収操作を必要とせずに、高収率かつ効率
よく製造することができる。
ルを、少ないアルコール、溶媒、揮発性酸触媒の量で、
かつこれらの回収操作を必要とせずに、高収率かつ効率
よく製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 福原 信裕 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井東圧 化学株式会社内
Claims (7)
- 【請求項１】 アミノ基に酸で除去されない保護基を導
入したアミノ酸またはこれらの誘導体を、酸触媒の存在
下アルコールと反応させ、Ｎ置換アミノ酸エステルを製
造する方法において、反応媒体として水と水に難溶の有
機溶媒の２層系で行うことを特徴とするＮ置換アミノ酸
エステルの製造法。 - 【請求項２】 酸で除去されない保護基が核置換もしく
は無置換のベンジルオキシカルボニル基である請求項１
記載の製造法。 - 【請求項３】 水に難溶の有機溶媒が、トルエンである
請求項１又は２記載の製造法。 - 【請求項４】 アルコールが、メタノールである請求項
１、２又は３記載の製造法。 - 【請求項５】 酸触媒が塩酸である請求項１、２、３又
は４記載の製造法。 - 【請求項６】 反応温度が、反応媒体の沸点より低い温
度で行うことを特徴とする請求項１、２、３、４又は５
記載の製造法。 - 【請求項７】 Ｎ置換アミノ酸が、Ｎ−カルボベンゾキ
シ−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインである請求項１、
２、３、４、５又は６記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9130633A JPH10316644A (ja) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Ｎ置換アミノ酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9130633A JPH10316644A (ja) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Ｎ置換アミノ酸エステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10316644A true JPH10316644A (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=15038922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9130633A Pending JPH10316644A (ja) | 1997-05-21 | 1997-05-21 | Ｎ置換アミノ酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10316644A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1054000A4 (en) * | 1998-01-13 | 2003-07-23 | Kaneka Corp | METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CYSTINE DERIVATIVES |
-
1997
- 1997-05-21 JP JP9130633A patent/JPH10316644A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1054000A4 (en) * | 1998-01-13 | 2003-07-23 | Kaneka Corp | METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE CYSTINE DERIVATIVES |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060927 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061107 |
|
| A02 | Decision of refusal |
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