WO2019117446A1 - 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법 - Google Patents

광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법 Download PDF

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WO2019117446A1
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octylglycine
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변일석
이진숙
김원섭
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주식회사 아미노로직스
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing optically active 2-octylglycine esters from racemic 2-octyl-DL-glycine esters, and more particularly to a process for preparing 2-octyl-L-glycine Ester or 2-octyl-D-glycine ester.
  • optically active 2-octylglycine ester is a chiral compound represented by the following Formula 1, in which a chiral center is present.
  • R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Optically active 2-octylglycine is a key raw material used in the manufacture of peptide drugs used as anticancer drugs or antibiotics (Tetrahedron, 66, 3427 (2010); J. Org. Chem. 72, 5146 (2007); Bioconjugate Chemistry , 25, 750 (2014)).
  • a method of producing 2-octylglycine having an optical activity through an enzymatic biological reaction is known.
  • there is a method of preparing a protein by hydrolysis using an enzyme derived from Aspergillus, using N-chloroacetyl-2-octylglycine or N-acetyl-2-octylglycine as a starting material See, for example, Agricultural and Biological Chemistry, 46, 2319 (1982); J. Med. Chem., 32, 289 (1989)
  • there is a difficulty in using an enzyme that is difficult to handle in biological processes is known.
  • Non-Patent Document 1 Tetrahedron, 66, 3427 (2010)
  • Non-Patent Document 2 J. Org. Chem., 72, 5146 (2007)
  • Non-Patent Document 3 Bioconjugate Chemistry, 25, 750 (2014)
  • Non-Patent Document 4 Agricultural and Biological Chemistry, 46, 2319 (1982)
  • Non-Patent Document 5 J. Med. Chem., 32, 289 (1989)
  • Non-Patent Document 6 Organic Letters, 17, 5784 (2015)
  • Non-Patent Document 7 J. Am. Chem. Soc., 138, 10730 (2016)
  • Non-Patent Document 8 Organic Letters, 5, 5047 (2003)
  • the object of the present invention is to provide a method for producing a 2-octylglycine ester having optical activity from racemic 2-octyl-DL-glycine ester using chiral mandelic acid as an optical resolution agent do.
  • the present invention provides a method for producing 2-octylglycine ester having optical activity represented by the following formula (1) by subjecting racemic 2-octyl-DL-glycine ester to optical resolution reaction with chiral mandelic acid of the following formula do.
  • R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X is hydrogen, a methoxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine or cyano group,
  • optically active 2-octylglycine ester of the present invention can be used to prepare optically active 2-octylglycine esters with high optical purity.
  • chiral mandelic acid which is an optical resolving agent used in the production method of optically active 2-octylglycine ester of the present invention, is suitable for mass production of optically active 2-octylglycine ester because it is commercially available.
  • the method for producing optically active 2-octylglycine ester of the present invention is advantageous because it is very easy to apply and can be mass-produced.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing a method for preparing 2-octyl-L-glycine methyl ester by optical resolution and hydrolysis using (S) -mandelate as an optical resolution agent.
  • chemical optical resolution using a commercially available chiral organic acid is advantageous in that it is easier to process than a biological process due to the nature of a chemical process, and has a merit that a separate chiral auxiliary is unnecessary. It is very important and difficult to search for and select a suitable chiral organic acid to be used as an optical resolution agent.
  • the present inventors have found that, as an optical resolving agent, a chiral organic acid such as camphorsulfonic acid, dibenzoyl tartaric acid, camphoric acid, malic acid, pyroglutamic acid, octylglycine ester using a variety of chiral organic acids such as tartaric acid, and found that, in particular, chamélic acid (Mandelic acid) has an excellent optical resolution effect. Thereby completing the invention.
  • a chiral organic acid such as camphorsulfonic acid, dibenzoyl tartaric acid, camphoric acid, malic acid, pyroglutamic acid, octylglycine ester
  • chamélic acid Mandelic acid
  • optically active 2-octylglycine ester was obtained with high optical purity by applying the chiral mandelic acid used as the optical resolution agent to the optically resolving agent for optical resolution of racemic 2-octyl-DL-glycine ester.
  • the present invention relates to a process for producing optically active 2-octylglycine ester of the following formula (1) by subjecting racemic 2-octyl-DL-glycine ester to optical resolution reaction with chiral mandelic acid of the following formula .
  • R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X is hydrogen, a methoxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine or cyano group,
  • optically active 2-octylglycine ester of the formula (1) can more specifically be represented by 2-octyl-L-glycine ester of the following formula 3 and 2-octyl-D- have.
  • R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • the present invention relates to optically cleavage of racemic 2-octyl-DL-glycine ester using chiral mandelic acid as an optical resolution agent to obtain 2-octyl-L-glycine ester as optically active 2-octyl- Octyl-D-glycine ester, which can be prepared by the following steps.
  • the racemic 2-octyl-DL-glycine ester used as a raw material in the above optical resolution reaction is an ester having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl ester, and the chiral mandelic acid of formula (2) X, which is a substituent, is hydrogen; Methoxy group; An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; Fluorine; Goat; Bromine or cyano group, preferably hydrogen.
  • the optical resolution reaction may be carried out in various organic solvents, preferably at least one selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl ether, methyl butyl ether, acetone and toluene.
  • racemic 2-octyl-DL-glycine ester and chiral mandelic acid are mixed in an equivalent ratio of 1: 0.5 to 1: 1.5, preferably in an equivalent ratio of 1: 0.9 to 1: 1.1 .
  • the equivalent ratio of the chiral mandelic acid of Formula 2 is less than 0.5, the optical resolution efficiency decreases. If the equivalent ratio exceeds 1.5, the optical resolution does not increase further, which is not economical.
  • the chiral mandelic acid may be separated and removed from the chiral 2-octylglycine ester and the salt of chiral mandelic acid obtained in the optical resolution reaction step, and various known methods may be used, and an extraction process may be preferably used.
  • the chiral 2-octylglycine ester is extracted into an organic solvent when it is put into an organic solvent and a basic aqueous solution which are immiscible with water, and the water-soluble chiral mandelic acid is dissolved in an aqueous solution and can be easily separated and removed .
  • the organic solvent may be various organic solvents which are not mixed with water, preferably methylene chloride or ethyl acetate.
  • the kind of the basic aqueous solution is not particularly limited, but an aqueous solution containing at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, sodium carbonate and ammonia is used, and the pH is preferably 9 to 12.
  • Octyl-L-glycine ester or 2-octyl-D-glycine ester prepared by the above method has high optical purity and can be analyzed using a chiral column. Specifically, 90/10 or more Optical purity.
  • the obtained 2-octyl-L-glycine ester or 2-octyl-D-glycine ester is a generally known method.
  • ester functional groups are hydrolyzed to obtain 2-octyl- 2-octyl-D-glycine is obtained.
  • ester functional groups are hydrolyzed to obtain 2-octylglycine having optical activity.

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Abstract

본 발명은 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터로부터 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 광학분할제로 키랄 만델산을 사용하여 2-옥틸-L-글리신 에스터 또는 2-옥틸-D-글리신 에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법
본 발명은 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터로부터 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 광학분할제로 키랄 만델산을 사용하여 2-옥틸-L-글리신 에스터 또는 2-옥틸-D-글리신 에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다.
광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터는 하기 화학식 1 로 나타내며, 부재 탄소 (chiral center) 가 존재하는 키랄 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012179-appb-I000001
상기 * 는 부재 탄소 (chiral center) 이고,
상기 R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다.
광학 활성을 가진 2-옥틸글리신은 항암제나 항생제로 사용되는 펩타이드 의약품의 제조에 사용되는 핵심 원료이다 (Tetrahedron, 66, 3427(2010); J. Org. Chem, 72, 5146(2007); Bioconjugate Chemistry, 25, 750(2014)).
종래의 알려진 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신을 제조하는 기술은 크게 두 가지로 나눌 수 있는데, 하나는 효소를 이용한 생물학적 광학분할 반응을 적용한 방법이고, 다른 하나는 비대칭 화학반응을 통한 방법이다.
효소를 이용한 생물학적 반응을 통해 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신을 제조하는 방법이 공지되어 있다. 예를 들어, N-클로로아세틸-2-옥틸글리신 이나 N-아세틸-2-옥틸글리신을 원료로 하여 아스페르길루스균 (Aspergillus) 에서 유래한 사용한 효소를 이용한 가수분해반응을 통해 제조하는 방법 (Agricultural and Biological Chemistry, 46, 2319(1982); J. Med. Chem., 32, 289(1989)) 이 알려져 있으나, 생물학적 공정상 취급이 까다로운 효소를 사용해야 하는 어려움이 있다.
또한, 키랄 보조기를 시용한 비대칭 화학반응을 통한 제법으로서 키랄 피리독사민 (chiral pyridoxamine) 보조기를 사용한 제법 (Organic Letters, 17, 5784(2015); J. Am. Chem. Soc., 138, 10730(2016)) 과 키랄 디히드로피라진 (chiral dihydropyrazine) 보조기를 사용한 제법 (Organic Letters, 5, 5047(2003); Tetrahedron, 66, 3427(2010)) 이 보고되어 있으나, 사용하는 키랄 보조기의 합성이 까다로운 단점을 가지고 있다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Tetrahedron, 66, 3427(2010)
(비특허문헌 2) J. Org. Chem, 72, 5146(2007)
(비특허문헌 3) Bioconjugate Chemistry, 25, 750(2014)
(비특허문헌 4) Agricultural and Biological Chemistry, 46, 2319(1982)
(비특허문헌 5) J. Med. Chem., 32, 289(1989)
(비특허문헌 6) Organic Letters, 17, 5784(2015)
(비특허문헌 7) J. Am. Chem. Soc., 138, 10730(2016)
(비특허문헌 8) Organic Letters, 5, 5047(2003)
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여,
본 발명은 키랄 (chiral) 만델산 (Mandelic acid) 을 광학분할제로 사용하여, 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터로부터 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터를, 광학분할제인 하기 화학식 2 의 키랄 만델산으로 광학분할 반응하여, 하기 화학식 1 의 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012179-appb-I000002
(상기 R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이며,
상기 * 는 부재 탄소이다.)
[화학식 2]
Figure PCTKR2018012179-appb-I000003
(상기 X 는 수소; 메톡시기; 탄소수 1 내지 3 의 알킬기; 플루오린; 염소; 브로민 또는 시아노기이며,
상기 * 는 부재 탄소이다.)
본 발명의 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터의 제조 방법은 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 높은 광학적 순도로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터의 제조 방법에 사용되는 광학분할제인 키랄 만델산은 상업적으로 구입이 용이하여 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터의 대량 생산에 적합하다.
또한, 본 발명의 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터의 제조 방법은 그 방법이 매우 용이하여 쉽게 적용 가능하고, 대량 생산이 가능한 장점을 지니고 있다.
도 1 은 대표적으로 광학분할제로 (S)-만델산을 사용하여 광학분할 반응과 가수분해공정을 거쳐 2-옥틸-L-글리신 메틸에스터의 제조방법을 나타낸 모식도이다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
일반적으로, 용이하게 상업적으로 입수할 수 있는 키랄 유기산을 사용한 화학적 광학분할 반응은 화학적 공정의 특성상 생물학적 공정에 비해 공정이 용이하며 별도의 합성이 까다로운 키랄 보조기가 불필요한 장점을 가지고 있어 대량 생산에 적합한 기술이나, 광학분할제로 사용될 적합한 키랄 유기산을 탐색하고 선택하는 것이 매우 중요하면서도 어렵다.
이에 본 발명자들은 광학분할제로서, 키랄 유기산인 캠퍼술폰산 (camphorsulfonic acid), 디벤조일 타르타르산 (dibenzoyl tartaric acid), 캠퍼산(camphoric acid), 말릭산 (malic acid), 피로글루탐산 (pyroglutamic acid), 타르타르산 (tartaric acid) 등 다양한 키랄 유기산을 사용하여 라세미 2-옥틸글리신 에스터의 광학분할 효과를 탐색한 결과, 특이하게도 키랄 만델산 (Mandelic acid) 이 매우 뛰어난 광학분할 효과를 가진다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
광학분할제로 사용되는 상기 키랄 만델산을 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터를 광학분할하기 위한 광학분할제로 적용함으로써, 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 높은 광학적 순도로 얻을 수 있었다.
즉, 본 발명은 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터를, 광학분할제인 하기 화학식 2 의 키랄 만델산으로 광학분할 반응하여, 하기 화학식 1 의 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012179-appb-I000004
(상기 R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이며,
상기 * 는 부재 탄소이다.)
[화학식 2]
Figure PCTKR2018012179-appb-I000005
(X 는 수소; 메톡시기; 탄소수 1 내지 3 의 알킬기; 플루오린; 염소; 브로민 또는 시아노기이며,
상기 * 는 부재 탄소이다.)
한편, 화학식 1 의 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터는, 좀 더 구체적으로는, 하기 화학식 3 의 2-옥틸-L-글리신 에스터와 하기 화학식 4 의 2-옥틸-D-글리신 에스터로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2018012179-appb-I000006
(상기 R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다.)
[화학식 4]
Figure PCTKR2018012179-appb-I000007
(상기 R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다.)
보다 구체적으로, 본 발명은 광학분할제로 키랄 만델산을 사용하여 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터를 광학분할하여, 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터로서 2-옥틸-L-글리신 에스터 또는 2-옥틸-D-글리신 에스터를 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
(1) 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터를 광학분할제인 키랄 만델산과 광학분할 반응을 시켜, 광학 활성을 가진 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염을 석출시키고, 여과하는 단계; 및
(2) 상기 단계 (1) 에서 얻어진 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염에서 광학분할제인 키랄 만델산을 분리 제거하여, 광학 활성을 가진 2-옥틸글리신 에스터로서 2-옥틸-L-글리신 에스터 또는 2-옥틸-D-글리신 에스터를 제조하는 단계.
상기 광학분할 반응에서 원료로 사용하는 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 가진 에스터이며, 바람직하게는 메틸에스터이고, 광학분할제로 사용하는 화학식 2 의 키랄 만델산의 치환체인 X 는 수소; 메톡시기; 탄소수 1 내지 3 의 알킬기; 플루오린; 염소; 브로민 또는 시아노기이며, 바람직하게는 수소이다.
상기 광학분할 반응은 다양한 유기 용매 하에서 진행될 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트, 이소프로필에테르, 메틸부틸에테르, 아세톤 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상을 포함한다.
또한, 상기 광학분할 반응에서, 라세미 2-옥틸-DL-글리신 에스터 및 키랄 만델산은 1 : 0.5 내지 1 : 1.5 의 당량비로 혼합되며, 바람직하게는 1 : 0.9 내지 1 : 1.1 의 당량비로 혼합된다.
상기 화학식 2 의 키랄 만델산의 당량비가 0.5 미만이면 광학분할 효율이 감소하며, 1.5 를 초과하면 광학분할이 그 이상으로 증가하지 않으므로, 경제적이지 못하다.
상기 광학분할 반응 공정에서 얻은 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염에서 키랄 만델산을 분리 제거하는 공정은 일반적으로 공지된 다양한 방법을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 추출공정을 사용할 수 있다.
추출공정을 사용하는 경우, 물과 섞이지 않는 유기 용매와 염기성 수용액에 투입하면 지용성인 키랄 2-옥틸글리신 에스터는 유기 용매에 추출되고, 수용성인 키랄 만델산은 수용액에 용해되어 용이하게 분리 제거가 가능하다.
상기 유기 용매는 물과 섞이지 않는 다양한 유기 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 에틸아세테이트이다.
상기 염기성 수용액은 그 종류를 특별히 한정하는 것은 아니나, 수산화나트륨, 탄산 나트륨 및 암모니아로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상을 포함하는 수용액이 사용되며, pH 는 9 내지 12 인 것이 바람직하다.
상기 방법으로 제조된 분리 제거한 2-옥틸-L-글리신 에스터 또는 2-옥틸-D-글리신 에스터는 높은 광학 순도를 가지며, 키랄 컬럼을 이용하여 광학 순도를 분석할 수 있으며, 구체적으로 90/10 이상의 광학 순도를 지니고 있다.
한편, 얻어진 2-옥틸-L-글리신 에스터 또는 2-옥틸-D-글리신 에스터는 일반적으로 공지된 방법으로서, 염기성 수용액하에서 가수분해 공정을 거치면 에스터 작용기가 가수분해되어 2-옥틸-L-글리신 또는 2-옥틸-D-글리신이 얻어진다.
또한, 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염을 염기성 수용액하에서 가수분해 공정을 거치면 에스터 작용기가 가수분해 되어 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신이 얻어진다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 2-옥틸-DL-글리신 메틸에스터의 제조
메탄올 250 mL 에 라세미 2-옥틸-DL-글리신 50.0 g 을 넣고, 0 ℃ 에서 염화티오닐 58.00 g 을 넣어 75 ℃ 로 가열하면서 16 시간 동안 교반한 후, 천천히 상온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 농축한 후 메틸렌클로라이드 300 mL 을 넣고 교반한 후 정제수 250 mL, 수산화칼륨 14.98 g 과 탄산칼륨 18.44 g 을 투입한 후 상온에서 20 분 교반하였다. 이 후 디클로로메탄 층을 농축하여 2-옥틸-DL-글리신 메틸에스터를 48.20 g 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87 (t, 3H), 1.34 (m, 12H), 1.51 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H).
[실시예 2] 2-옥틸-L-글리신 메틸에스터와 (S)-만델산 염의 제조
에틸아세테이트 40 mL 와 이소프로필에테르 160 mL 에 상기 실시예 1 에서 제조한 2-옥틸-DL-글리신 메틸에스터 10 g 과 (S)-만델산 ((S)-Mandelic acid) 7.56 g 을 넣고, 70 ℃ 로 가열하면서 2 시간 동안 교반한 후 천천히 상온으로 냉각시켰다.
이 후, 석출 및 여과를 통하여 2-옥틸-L-글리신 메틸에스터와 (S)-만델산의 염 6.55 g 을 얻었다 (D/L 비율 = 3/97).
컬럼: Chiralpak AD-H
이동상: 10 % IPA, 90 % n-Hexane, 0.2 % ethanesulfonic acid
검출기: UV (210nm)
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.75 (t, 3H), 1.32 (m, 12H), 1.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.93 (t, 1H), 4.88(s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.46 (m, 2H)
[실시예 3] 2-옥틸-L-글리신 메틸에스터의 제조
메틸렌클로라이드 50 mL 에 상기 실시예 2 에서 제조한 2-옥틸-L-글리신 메틸에스터와 (S)-만델산의 염 10.0 g 을 넣고, 정제수 50 mL 에 수산화나트륨 1.13 g 과 탄산나트륨 1.50 g 을 녹인 용액을 투입 한 후 상온에서 빠르게 20 분 교반한다. 그 후 유기층을 분리하여 농축하여 2-옥틸-L-글리신 메틸에스터 5.58 g 을 얻었다 (D/L 비율 = 3/97).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.88 (t, 3H), 1.33 (m, 12H), 1.51 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H).
[실시예 4] 2-옥틸-D-글리신 메틸에스터와 (R)-만델산 염의 제조
에틸아세테이트 90 mL 와 이소프로필에테르 350 mL 에 상기 실시예 1 에서 제조한 2-옥틸-DL-글리신 메틸에스터 20 g 과 (R)-만델산 ((R)-Mandelic acid) 14.8 g 을 넣고, 70 ℃ 로 가열하면서 3 시간 동안 교반한 후 천천히 상온으로 냉각시켰다.
이 후, 석출 및 여과를 통하여 2-옥틸-D-글리신 메틸에스터와 (R)-만델산의 염 12.9 g 을 얻었다 (D/L 비율 = 96/4).
[실시예 5] 2-옥틸-D-글리신 메틸에스터의 제조
메틸렌클로라이드 60 mL 에 상기 실시예 4 에서 제조한 2-옥틸-D-글리신 메틸에스터와 (R)-만델산의 염 10.0 g 을 넣고, 정제수 60 mL 에 수산화나트륨 1.15 g 과 탄산나트륨 1.60 g 을 녹인 용액을 투입 한 후 상온에서 빠르게 30 분 교반한다. 그 후 유기층을 분리하여 농축하여 2-옥틸-D-글리신 메틸에스터 5.53 g 을 얻었다 (D/L 비율 = 96/4).
[실시예 6] 2-옥틸-L-글리신의 제조
상기 실시예 3 에서 제조한 2-옥틸-L-글리신 메틸에스터 5.58 g 을 넣고, 메탄올 10 mL 을 넣고, 정제수 40 mL 에 수산화나트륨 1.70 g 을 녹여 투입시킨 후 상온에서 2 시간 교반한다. 35 % 염산을 이용하여 pH 5.5 ~ 6.0 사이로 중화한다. 석출된 고체를 여과하여 2-옥틸-L-글리신 4.65 g 을 얻었다 (D/L=0.5/99.5).
1H-NMR (D2O, 400 MHz): δ0.68 (s, 3H), 1.08 (m, 12H), 1.36 (m, 2H), 3.03 (m, 1H).
[실시예 7] 2-옥틸-D-글리신의 제조
상기 실시예 5 에서 제조한 2-옥틸-D-글리신 메틸에스터를 실시예 6 과 동일한 방법으로 처리하여 2-옥틸-D-글리신을 얻었다 (D/L=99.4/0.6).
1H-NMR (D2O, 400 MHz): δ0.67 (s, 3H), 1.07 (m, 12H), 1.36 (m, 2H), 3.02 (m, 1H).

Claims (7)

  1. 2-옥틸-DL-글리신 에스터와 광학분할제로서 하기 화학식 2 로 표시되는 키랄 만델산을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 로 표시되는 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신 에스터의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018012179-appb-I000008
    (상기 R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이며,
    상기 * 는 부재 탄소이다.)
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018012179-appb-I000009
    (상기 X 는 수소; 메톡시기; 탄소수 1 내지 3 의 알킬기; 플루오린; 염소; 브로민 또는 시아노기이며,
    상기 * 는 부재 탄소이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1 에서 R 은 메틸기이고, 상기 화학식 2 에서 X 는 수소인 것을 특징으로 하는, 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신 에스터의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2-옥틸-DL-글리신 에스터와 키랄 만델산의 당량비는 1 : 0.9 내지 1 : 1.1 의 당량비인 것을 특징으로 하는, 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신 에스터의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (1) 2-옥틸-DL-글리신 에스터를 광학분할제인 키랄 만델산과 광학분할 반응을 통해 얻어진, 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염을 석출시키고, 여과하는 단계; 및
    (2) 상기 단계 (1) 에서 얻어진 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염에서 광학분할제인 키랄 만델산을 분리 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신 에스터의 제조 방법.
  5. 제 4 항의 단계 (1) 에서 얻어진 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염.
  6. 제 1 항의 제조 방법에 의해 제조된 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신 에스터를 염기성 수용액에서 가수분해하는 것을 특징으로 하는, 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신의 제조 방법.
  7. 제 4 항의 단계 (1) 에서 얻어진 키랄 2-옥틸글리신 에스터와 키랄 만델산의 염을 염기성 수용액에서 가수분해하는 것을 특징으로 하는, 광학 활성을 갖는 2-옥틸글리신의 제조 방법.
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