CN116283888B - 批量制备乙交酯的方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供一种批量制备乙交酯的方法，其包括以下步骤：准备乙交酯粗产物；配制清洗溶剂，并对清洗溶剂进行冷藏使得冷藏后的清洗溶剂的温度为0℃至5℃，清洗溶剂为异丙醇与乙酸乙酯的混合溶液；利用冷藏后的清洗溶剂对乙交酯粗产物进行多次清洗，得到乙交酯纯化产物，具体为：准备容量不小于20L的清洗容器，将乙交酯粗产物和清洗溶剂添加至清洗容器中进行重复清洗，得到乙交酯纯化产物；对乙交酯纯化产物进行重结晶，得到乙交酯晶体；并且对乙交酯晶体进行干燥，得到乙交酯。根据本公开能够提供一种生产周期短、纯度和产率高的批量制备乙交酯的方法。

Description

批量制备乙交酯的方法

本申请是申请日为2022年08月30日、申请号为CN202211045342.6、发明名称为乙交酯的制备方法及其制备装置的专利申请的分案申请。

技术领域

本公开涉及生物降解高分子材料制备领域，具体涉及一种批量制备乙交酯的方法。

背景技术

由乙交酯开环聚合得到的聚乙醇酸、聚乙丙交酯共聚物等具有良好的生物相容性、良好的机械性能、以及生物可降解性，能够被人体吸收，并且通过代谢变为水和二氧化碳被排除体外，因此在外科手术缝合线，手术缝合钉，骨固定材料，医用防粘膜，药物释放，组织工程支架等医用领域有着广泛的应用。其中外科手术缝合线，手术缝合钉，骨固定材料领域需要高分子量的聚合物，才能保证材料具有优良的热力学性能，作为高强度高性能材料应用在医疗用途。

聚乙醇酸及其共聚物的合成主要有两种方法，第一种是通过乙醇酸直接缩聚，但该方法得到的聚乙醇酸分子量较低，通常只能应用于药物释放领域。第二种是通过乙醇酸缩聚得到低分子量的聚乙醇酸，再裂解纯化得到高纯度的乙交酯，接着由乙交酯开环均聚或共聚得到高分子量的聚合物，从而满足可吸收骨钉，手术缝合线等医用材料的标准，即第二种方法是更为常用的制备方法。其中，想要得到高分子量的聚合物的关键因素在于乙交酯的纯度，乙醇酸缩聚裂解得到的乙交酯粗产物中一般含有水，乙醇酸，乙醇酸低聚物等杂质，这些杂质是否除去充分，即乙交酯的纯度直接影响其开环聚合的分子量。

在现有技术中，通常是通过溶剂重结晶的方法对乙交酯粗产物进行纯化。例如，公开号为CN110511205A的专利文献中公开了一种高纯度乙交酯的制备方法，其是利用溶剂重结晶的方法，将乙交酯粗产物用有机溶剂溶解、冷却结晶，重复至少三次得到纯度为99.85%的乙交酯。在利用溶剂重结晶的方法对乙交酯粗产物进行纯化的方法中，若只进行单次重结晶，纯化的效果通常不佳，但若像上述CN110511205A专利文献公开的多次重结晶法对乙交酯粗产物进行纯化，纯化的时间周期会比较长（通常进行一次重结晶的时间为1天），并且纯化产率会随着重结晶的次数增多而下降。

发明内容

本公开有鉴于上述现有技术的状况而完成，其目的在于提供一种生产周期短、纯度和产率高的乙交酯的制备方法、以及采用该制备方法的制备装置。

为此，本公开的第一方面提供了一种乙交酯的制备方法，其包括以下步骤：准备乙交酯粗产物，对所述乙交酯粗产物进行粉碎处理；配制清洗溶剂，并对所述清洗溶剂进行冷藏使得冷藏后的所述清洗溶剂的温度为0℃至5℃，其中，所述清洗溶剂为异丙醇，或者为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、无水乙醇、丙酮中的任一种与异丙醇的混合溶液，在所述清洗溶剂中，所述异丙醇的质量分数为50%至100%；利用冷藏后的所述清洗溶剂对所述乙交酯粗产物进行清洗，在清洗的过程中，保持搅拌处理，并在搅拌预定时间后去除溶剂，得到乙交酯纯化产物，其中，单次清洗时间为30min至150min，所述乙交酯粗产物与所述清洗溶剂的质量比为1﹕1至1﹕1.5；对所述乙交酯纯化产物进行重结晶，得到乙交酯晶体；并且对所述乙交酯晶体进行干燥，得到所述乙交酯，所述乙交酯的纯度不小于95%。

在本公开的第一方面中，通过对乙交酯粗产物进行粉碎处理，能够使乙交酯粗产物被粉碎为粉末状，在后续清洗的过程中能够与清洗溶剂充分接触，从而便于去除乙交酯粗产物中的杂质；通过以异丙醇，或乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、无水乙醇、丙酮中的任一种与异丙醇的混合溶液作为清洗溶剂，并且将异丙醇的质量分数配置为50%至100%，再利用该特定组分的清洗溶剂对乙交酯粗产物进行清洗，能够使乙交酯粗产物中例如乙醇酸，乙醇酸低聚物等杂质溶于清洗溶剂中，并通过去除含有杂质的溶剂以去除杂质，从而能够有效提高制得的乙交酯的纯度；通过对清洗溶剂进行冷藏处理，能够降低清洗溶剂的温度，使冷藏后的清洗溶剂的温度为0℃至5℃，当利用冷藏后的清洗溶剂对乙交酯粗产物进行清洗时，由于清洗溶剂的温度较低，能够降低乙交酯粗产物中的乙交酯在清洗溶剂中的溶解性，减少清洗过程中乙交酯的损失，从而提高制备的乙交酯的产率；通过将乙交酯粗产物与清洗溶剂的质量比配置为1﹕1至1﹕1.5，并且在清洗的过程中进行搅拌处理，能够有利于乙交酯粗产物与清洗溶剂充分接触，从而使乙交酯粗产物中的杂质充分溶解于清洗溶剂中，再通过去除含有杂质的溶剂以去除乙交酯粗产物中的杂质，从而提高制得的乙交酯的纯度；通过将对乙交酯粗产物进行单次清洗的时间控制在30min至150min，即使进行多次清洗，所用的时间也较短，能够有利于缩短生产周期；此外，在进行多次清洗后，还通过重结晶法进一步提高乙交酯的纯度，从而能够制得纯度不小于95%的乙交酯。本公开采用的多次清洗加上单次重结晶的纯化方法相对于多次重结晶纯化法来说，能够缩短生产周期，提高产率。由此，能够提供一种生产周期短、纯度和产率高的乙交酯的制备方法。

在本公开的第一方面所涉及的制备方法中，可选地，所述搅拌处理的转速为100r/min至300r/min，所述预定时间为15min至90min。在这种情况下，能够有利于乙交酯粗产物与清洗溶剂充分接触，从而使乙交酯粗产物中的杂质充分溶解于清洗溶剂中，提高制得的乙交酯的纯度。

在本公开的第一方面所涉及的制备方法中，可选地，采用减压抽滤的方式去除溶剂，所述减压抽滤的时间为15min至60min。在这种情况下，通过减压抽滤能够有效去除含有杂质的溶剂，由此，能够有利于提高制得的乙交酯的纯度。

在本公开的第一方面所涉及的制备方法中，可选地，所述减压抽滤的真空度为90kPa至100kPa。在这种情况下，能够有利于充分去除含有杂质的溶剂，从而提高制备的乙交酯的纯度。

在本公开的第一方面所涉及的制备方法中，可选地，所述多次清洗的次数为2至5。在这种情况下，通过将清洗次数配置为2至5次，能够有效去除乙交酯粗产物中的杂质以提高乙交酯的纯度，同时尽可能的提高乙交酯的产率。

在本公开的第一方面所涉及的制备方法中，可选地，所述乙交酯的气相纯度不低于99.95%。在这种情况下，通过本公开的制备方法制备的该纯度的乙交酯能够作为满足医用制品的加工需求的中间原料（例如作为制备高分子量聚乙醇酸的中间原料）。

在本公开的第一方面所涉及的制备方法中，可选地，在40℃至60℃的条件下，对所述乙交酯晶体进行真空干燥，所述真空干燥的时间为24h至36h。由此，能够便于去除乙交酯晶体中的水分，得到高纯度的乙交酯。

在本公开的第一方面所涉及的制备方法中，可选地，所述准备乙交酯粗产物包括以下步骤：准备纯度不小于99%的乙醇酸原料；对所述乙醇酸原料进行缩聚，得到乙醇酸低聚物；并且对所述乙醇酸低聚物进行裂解，得到所述乙交酯粗产物。在这种情况下，通过选用纯度不小于99%的乙醇酸作为原料，能够得到乙交酯含量较高的乙交酯粗产物，从而便于制备得到纯度高的乙交酯。

在本公开的一方面所涉及的制备方法中，可选地，对所述乙交酯纯化产物进行重结晶包括以下步骤：将所述乙交酯纯化产物添加至重结晶溶剂中，得到重结晶混合溶液，其中，所述重结晶溶剂为经除水处理的乙酸乙酯；对所述重结晶混合溶液进行升温并搅拌，使所述乙交酯纯化产物溶解于所述重结晶溶剂中；并且对所述重结晶混合溶液进行降温，使所述乙交酯晶体从所述重结晶混合溶液中析出，得到所述乙交酯晶体。在这种情况下，通过重结晶法能够进一步提高乙交酯的纯度，从而制得高纯度的乙交酯。

本公开的第二方面提供了一种乙交酯的制备装置，其采用如本公开第一方面所述的任一种制备方法。在本公开的第二方面中，通过该乙交酯的制备装置和制备方法来制备乙交酯，能够得到高纯度的乙交酯。

根据本公开能够提供一种生产周期短、纯度和产率高的乙交酯的制备方法、以及采用该制备方法的乙交酯的制备装置。

附图说明

图1是示出了本公开的示例所涉及的乙交酯的制备方法的流程图。

图2是示出了本公开的示例所涉及的准备乙交酯粗产物的流程图。

图3是示出了本公开的示例所涉及的对乙交酯粗产物进行清洗的流程图。

图4是示出了本公开的示例所涉及的清洗容器的示意图。

图5是示出了本公开的示例所涉及的对乙交酯纯化产物进行重结晶的流程图。

图6是示出了乙交酯标准溶液的气相色谱图。

图7是示出了乙交酯标准溶液单点外标法的标准曲线。

图8是示出了本公开实施例1的乙交酯的气相色谱图。

图9是示出了本公开实施例2的乙交酯的气相色谱图。

图10是示出了本公开实施例3的乙交酯的气相色谱图。

图11是示出了本公开实施例4的乙交酯的气相色谱图。

图12是示出了本公开实施例5的乙交酯的气相色谱图。

图13是示出了本公开实施例6的乙交酯的气相色谱图。

图14是示出了本公开实施例7的乙交酯的气相色谱图。

图15是示出了本公开实施例8的乙交酯的气相色谱图。

图16是示出了本公开实施例9的乙交酯的气相色谱图。

图17是示出了本公开实施例10的乙交酯的气相色谱图。

图18是示出了本公开实施例11的乙交酯的气相色谱图。

图19是示出了本公开实施例12的乙交酯的气相色谱图。

图20是示出了本公开对比例1的乙交酯的气相色谱图。

图21是示出了本公开对比例2的乙交酯的气相色谱图。

图22是示出了本公开对比例3的乙交酯的气相色谱图。

附图标记说明：

1…清洗容器，10…主体部，20…盖体，30…搅拌器，40…腔室，41…固体进料口，42…液体进料口，43…液体出料口，50…乙交酯粗产物，60…清洗溶剂。

具体实施方式

本公开引用的所有参考文献全文引入作为参考，如同完全阐述的那样。除非另有定义，本公开所使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。

以下，参考附图详细地说明本公开的优选实施方式。在下面的说明中，对于相同的部件赋予相同的符号，省略重复的说明。另外，附图只是示意性的图，部件相互之间的尺寸的比例或者部件的形状等可以与实际的不同。

本公开第一方面涉及一种乙交酯的制备方法，本公开涉及的制备方法的生产周期短、产率高，并且通过本公开的乙交酯的制备方法能够制备得到高纯度的乙交酯。本公开的乙交酯的制备方法可以简称为“制备方法”。

通过本公开的制备方法制得的高纯度的乙交酯可以作为满足医用制品的加工需求的中间原料。例如，可以作为制备聚乙醇酸及其共聚物的原料，进而能够应用在手术缝合线、人工组织、药物控制释放体系等生物医用材料领域。具体来说，可以将通过本公开的制备方法制得的高纯度的乙交酯进行开环均聚或共聚得到几万至几十万分子量的聚乙醇酸，该分子量的聚乙醇酸可以满足可吸收骨钉，手术缝合线等医用材料的标准。当然，本公开的制备方法制备的乙交酯也可以应用在其他需要高纯度乙交酯作为原料的领域中。

在本公开中，通过本公开的制备方法制得的乙交酯也可以称为医用乙交酯，本公开的乙交酯的制备方法也可以称为“医用乙交酯的制备方法”。

以下，结合附图，对本公开涉及的乙交酯的制备方法进行说明。

图1是示出了本公开的示例所涉及的乙交酯的制备方法的流程图。

在本实施例中，乙交酯的制备方法可以包括：准备乙交酯粗产物（步骤S100）；配制清洗溶剂，并对清洗溶剂进行冷藏（步骤S200）；利用冷藏后的清洗溶剂对乙交酯粗产物进行多次清洗，得到乙交酯纯化产物（步骤S300）；对乙交酯纯化产物进行重结晶，得到乙交酯晶体（步骤S400）；对乙交酯晶体进行干燥，得到乙交酯（步骤S500）（参见图1）。其中，步骤S100和步骤S200的次序不分先后，例如，可以先进行步骤S100再进行步骤S200，也可以先进行步骤S200再进行步骤S100，或者也可以步骤S100和步骤S200同时进行。

在这种情况下，通过清洗溶剂对乙交酯粗产物去进行多次清洗能够有效去除乙交酯粗产物中的杂质，并且对清洗后的乙交酯纯化产物进行重结晶能够进一步提高制得的乙交酯的纯度；另外，在步骤S200中，通过对清洗溶剂进行冷藏处理，能够降低清洗溶剂的温度，当中利用清洗溶剂对乙交酯粗产物进行清洗时，由于清洗溶剂的温度较低，能够降低乙交酯粗产物在清洗溶剂中的溶解性，减少清洗过程中乙交酯粗产物的损失，从而提高乙交酯的产率。

在一些示例中，制得的乙交酯的气相纯度不低于95%。在一些示例中，优选地，通过本公开涉及的制备方法制得的乙交酯的气相纯度可以不低于99.95%。在这种情况下，通过本公开的制备方法制备的该纯度的乙交酯能够作为满足医用制品的加工需求的中间原料（例如作为制备高分子量聚乙醇酸的中间原料）。

在本公开中，样品的气相纯度指的是通过气相色谱仪测得的样品纯度，计算公式为：

W(%)=vc/m × 100%，

其中，W(%)为产品的乙交酯的纯度，v为供试液体积（单位为ml），c为供试液样品中乙交酯的测试浓度（单位为mg/ml），m为产品称样量（单位为mg）。也就是说，本公开的气相纯度也可以称为纯度，是指通用意义上的纯度。

在一些示例中，通过本公开涉及的制备方法制得的乙交酯的熔点大于81℃。在一些示例中，优选地，通过本公开涉及的制备方法制得的乙交酯的熔点可以大于82℃。在这种情况下，通过本公开的制备方法制备的具有该熔点的乙交酯能够作为满足医用制品的加工需求的中间原料（例如作为制备高分子量聚乙醇酸的中间原料）。

图2是示出了本公开的示例所涉及的准备乙交酯粗产物的流程图。

在一些示例中，在步骤S100中，准备乙交酯粗产物可以包括以下步骤：准备纯度不小于99%的乙醇酸原料（步骤S11）；对乙醇酸原料进行缩聚，得到乙醇酸低聚物（步骤S12）；以及对乙醇酸低聚物进行裂解，得到乙交酯粗产物（步骤S13）（参见图2）。在这种情况下，通过选用纯度大于99%的乙醇酸作为原料，能够得到乙交酯含量较高的乙交酯粗产物，从而便于制备得到纯度高的乙交酯。

在一些示例中，在步骤S100中，制得的乙交酯粗产物中可以含有乙交酯和杂质。其中，杂质可以包括水、乙醇酸和乙醇酸低聚物。

在一些示例中，在步骤S100中，可以对乙交酯粗产物进行粉碎处理。在这种情况下，乙交酯粗产物被粉碎为粉末状，在后续清洗的过程中能够有利于与清洗溶剂充分接触，从而便于去除乙交酯粗产物中的杂质，由此，能够提高制备的乙交酯的纯度。

在一些示例中，在步骤S100中，可以通过粉碎机对乙交酯粗产物进行粉碎。由此，能够便于将乙交酯粗产物粉碎成预定大小的颗粒。在一些示例中，被粉碎后的乙交酯粗产物可以呈粉末状。由此，能够在后续对乙交酯粗产物进行清洗时使其与清洗溶剂充分接触，从而便于去除杂质。

在一些示例中，如上所述，在步骤S200中，可以配制清洗溶剂，并对清洗溶剂进行冷藏。

在一些示例中，在步骤S200中，冷藏后的清洗溶剂的温度可以为0℃至5℃。也就是说，在步骤S200中，可以对清洗溶剂进行冷藏，使得冷藏后的清洗溶剂的温度为0℃至5℃。在这种情况下，能够降低乙交酯在清洗溶剂中的溶解度，从而能够减少清洗过程中乙交酯的损失，由此能够进一步提高乙交酯的产率。需要说明的是，在本发明中，利用清洗溶剂对乙交酯粗产物进行清洗，是使杂质溶于清洗溶剂中，然后将含有杂质的液态溶剂去除以去除杂质，保留的固态物质为乙交酯纯化产物，由此，能够通过对清洗溶剂进行冷藏而提高制得的乙交酯的产率。

另外，可以理解地，即使是处于同一环境下的溶剂，在溶剂内的各个部分也有可能具有不同的温度，例如对于一份放在冰箱中冷藏的溶剂来说，溶剂的上层和下层也有可能具有一定的温差，因此，在本发明中，清洗溶剂的温度为0℃至5℃指代的是清洗溶剂的温度在0℃至5℃的范围中，并不一定要求清洗溶剂整体必须是固定的某个温度。

在一些示例中，在步骤S200中，可以在配制好清洗溶剂以后，将清洗溶剂置于-15℃的条件下，以使清洗溶剂具有预定温度（0℃至5℃）。在这种情况下，能够有利于加快使清洗溶剂降低至上述预定温度的时间，从而提高生产效率。在一些示例中，对清洗溶剂进行冷藏也可以称为对清洗溶剂进行冷冻，指代的是将清洗溶剂的温度调整至预定温度范围内。

在一些示例中，在步骤S200中，清洗溶剂可以为异丙醇，或者为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、无水乙醇、丙酮中的任一种与异丙醇的混合溶液。在这种情况下，通过配制特定组分的清洗溶剂对乙交酯粗产物进行清洗，能够有效去除乙交酯粗产物中例如乙醇酸、乙醇酸低聚物等杂质。

在一些示例中，在步骤S200中，清洗溶剂可以为异丙醇与乙酸乙酯的混合溶液、异丙醇与乙酸丁酯的混合溶液、异丙醇与甲醇的混合溶液、异丙醇与无水乙醇的混合溶液、或异丙醇与丙酮的混合溶液。在这种情况下，通过配制特定组分的清洗溶剂对乙交酯粗产物进行清洗，能够有效去除乙交酯粗产物中例如乙醇酸、乙醇酸低聚物等杂质，且能够有效保障乙交酯的产率。

在一些示例中，在步骤S200中，在清洗溶剂中，异丙醇的质量分数为50%至100%。例如，在清洗溶剂中，异丙醇的质量分数为可以为50%、60%、70%、80%、90%或100%。在这种情况下，能够提高清洗溶剂对乙交酯粗产品中杂质（例如乙醇酸和乙醇酸低聚物）的溶解性，从而在清洗时有效去除杂质，提高制得的乙交酯的纯度。

在一些示例中，在步骤S200中，优选地，清洗溶剂可以为异丙醇与乙酸乙酯的混合溶液。在这种情况下，能够提高清洗溶剂对乙交酯粗产品中杂质的溶解性，从而在清洗时有效去除杂质，提高制得的乙交酯的纯度。

在一些示例中，在步骤S200中，在清洗溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的质量比可以为9:1至5:5。例如，异丙醇与乙酸乙酯的质量比可以为9:1、8:2、7:3、6:4或5:5。由此，能够进一步提高清洗溶剂对乙交酯粗产品中杂质的溶解性。

在一些示例中，如上所述，在步骤S300中，可以利用冷藏后的清洗溶剂对乙交酯粗产物进行多次清洗。由此，能够提高制备的乙交酯的纯度。

在一些示例中，对乙交酯粗产物进行单次清洗时间可以为30min至150min。例如，对乙交酯粗产物进行单次清洗时间可以为30min、45min、60min、75min、90min、105min、120min、135min或150min。在这种情况下，将对乙交酯粗产物进行单次清洗的时间控制在30min至150min，即使进行多次清洗，总耗时也较短，相对于多次重结晶纯化法来说，能够明显缩短生产周期。

在一些示例中，在步骤S300中，乙交酯粗产物与清洗溶剂的质量比可以为1﹕1至1﹕1.5。例如，乙交酯粗产物与清洗溶剂的质量比可以为1﹕1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1﹕1.5。由此，能够有利于乙交酯粗产物与清洗溶剂充分接触，从而便于去除乙交酯粗产物中的杂质。

在一些示例中，在步骤S300中，多次清洗的次数可以为2至5。例如，多次清洗的次数可以为2次、3次、4次、或5次。若清洗次数过少，可能会导致杂质去除不充分，对乙交酯的纯度造成影响；若清洗次数过多，可能会对乙交酯的产率造成影响，在这种情况下，通过将清洗次数配置为2至5次，能够有效去除乙交酯粗产物中的杂质以提高乙交酯的纯度，同时尽可能的提高乙交酯的产率。

在一些示例中，可以在温度为0℃至5℃的条件下对乙交酯粗产物进行清洗。在这种情况下，能够降低乙交酯在清洗溶剂中的溶解度，减少乙交酯在清洗过程中的损失，从而能够提高制备的乙交酯的产率。

在一些示例中，在步骤S300中，在对乙交酯粗产物进行清洗的过程中，可以保持搅拌处理，并在搅拌预定时间后去除溶剂，得到乙交酯纯化产物。在这种情况下，通过搅拌能够有利于乙交酯粗产物与清洗溶剂充分接触，从而便于溶解乙交酯粗产物中的杂质，再通过去除液态溶剂以去除杂质，留下的固态物质为乙交酯纯化产物，由此，能够提高制备得到的乙交酯的纯度。

在一些示例中，在步骤S300中，对乙交酯粗产物进行单次清洗后，可以继续添加新的清洗溶剂与清洗后的乙交酯粗产物进行混合、搅拌预定时间后去除溶剂，重复进行多次从而对乙交酯粗产物进行多次清洗。由此，能够进一步提高制备的乙交酯的纯度。

图3是示出了本公开的示例所涉及的对乙交酯粗产物进行清洗的流程图。

在一些示例中，在步骤S300中，对乙交酯粗产物进行单次清洗的步骤可以包括：将乙交酯粗产物与清洗溶剂混合，得到混合物（步骤S31）；对混合物进行搅拌处理，保持预定时间（步骤S32）；去除溶剂，得到乙交酯纯化产物（步骤S33）（参见图3）。其中，在步骤S33中的“去除溶剂”指的是：保留固态物质（即乙交酯纯化产物），将溶解有杂质的液态溶剂去除。

在一些示例中，在步骤S32中，进行搅拌处理时的转速可以为100r/min至300r/min。例如，进行搅拌处理的转速可以为100r/min、150r/min、200r/min、250r/min或300r/min。在一些示例中，在步骤S32中，进行搅拌处理的预定时间（搅拌时间）可以为15min至90min。例如，预定时间可以为15min、30min、45min、60min、75min或90min。在这种情况下，能够有利于乙交酯粗产物与清洗溶剂进行充分混合，从而能够有利于乙交酯粗产物中的杂质充分溶解于清洗溶剂中，另外，出于提高乙交酯的产率的考虑，将搅拌处理的时间控制在15min至90min的范围内，还能够尽可能的降低乙交酯在清洗溶剂中的溶解率。

在一些示例中，在步骤S33中，可以采用减压抽滤的方式去除溶剂。在一些示例中，在步骤S33中，减压抽滤的时间可以为15min至60min。例如，减压抽滤的时间为15min、20min、30min、45min或60min。在这种情况下，通过减压抽滤能够有效去除含有杂质的溶剂，由此，能够有利于提高制得的乙交酯的纯度。

在一些示例中，在步骤S33中，进行减压抽滤的真空度可以为90kPa至100kPa。在这种情况下，能够有利于充分去除含有杂质的溶剂，从而提高制备的乙交酯的纯度。

在一些示例中，在步骤S300中，对乙交酯粗产物进行清洗可以在清洗容器1中进行。具体而言，可以将乙交酯粗产物和清洗溶剂添加至清洗容器1中进行混合得到混合物，在清洗容器1中对混合物进行搅拌预定时间后去除包含杂质的液态溶剂，再向清洗容器1中添加新的清洗溶剂进行重复清洗，重复多次清洗后得到乙交酯纯化产物。在这种情况下，能够便于对乙交酯粗产物进行清洗。

图4是示出了本公开的示例所涉及的清洗容器1的示意图。在图4中，50示意性地表示乙交酯粗产物，60示意性地表示清洗溶剂。

在一些示例中，清洗容器1可以为清洗釜。在一些示例中，清洗容器1可以包括具有容纳空间和开口的主体部10、覆盖开口的盖体20、以及设置在容纳空间内的搅拌器30，盖体20和主体部10可以配合形成密封的腔室40（参见图4）。腔室40可以具有固体进料口41、液体进料口42、以及液体出料口43（参见图4）。其中，固体进料口41、液体进料口42可以设置在盖体20上，液体出料口43可以设置在主体部10的底部。

在一些示例中，在液体出料口43与腔室40之间可以设有滤网。在一些示例中，在液体出料口43与腔室40之间可以设有双层滤网。由此，能够减少固态物质从液体出料口43排出。

在一些示例中，如图4所示，在对乙交酯粗产物50进行清洗时，可以先将乙交酯粗产物50和清洗溶剂60分别从固体进料口41和液体进料口42添加至清洗容器1中，然后将腔室40内的参数调节为满足清洗环境条件，启动搅拌器30对乙交酯粗产物60和清洗溶剂50的混合物进行搅拌，搅拌预定时间后，将清洗容器1内的溶剂通过液体出料口43进行减压抽滤使包含杂质的液态溶剂转移至外部，设置在液体出料口43的滤网可以减少在抽滤的过程中腔室40内的固态物质（乙交酯纯化产物）随着液态溶剂流出，从而有利于提高乙交酯的产率，抽滤预定时间后，完成对乙交酯粗产物50的第一次清洗；接着可以将液体出料口43关闭，重复进行上述添加清洗溶剂60、搅拌、减压抽滤的步骤预定次数，最终留在清洗容器1内的固态物质为乙交酯纯化产物，随后可以打开盖体20，从主体部10的开口将乙交酯纯化产物转移至清洗容器1外部再进行下一步操作。在这种情况下，能够通过清洗容器1简便地对乙交酯粗产物50进行多次清洗。

在一些示例中，在步骤S300中，采用减压抽滤的方式去除溶剂时，可以向清洗容器1抽真空以使腔室40内的真空度达到减压抽滤的预定值。

在一些示例中，在步骤S300中，可以通过向清洗容器1中通入惰性气体以去除腔室40内的氧气，从而减少氧气对清洗过程中的影响。例如，可以向清洗容器1内通入氩气。

在一些示例中，在步骤S300中，清洗容器1内腔室40的容量可以不小于20L。在这种情况下，能够单次对大量的乙交酯粗产物进行清洗，从而适用于工业化批量连续操作。例如，能够单次处理25kg的乙交酯粗产物。也就是说，通过本公开的制备方法，还能够大批量的制备乙交酯。

在一些示例中，如上所述，在步骤S400中，可以对乙交酯纯化产物进行重结晶，得到乙交酯晶体。由此，能够进一步提高制得的乙交酯的纯度。

图5是示出了本公开的示例所涉及的对乙交酯纯化产物进行重结晶的流程图。

在一些示例中，在步骤S400中，对乙交酯纯化产物进行重结晶可以包括以下步骤：将乙交酯纯化产物添加至重结晶溶剂中，得到重结晶混合溶液（步骤S41）；对重结晶混合溶液进行升温并搅拌，使乙交酯纯化产物溶解于重结晶溶剂中（步骤S42）；以及对重结晶混合溶液进行降温，使乙交酯晶体从重结晶混合溶液中析出，得到乙交酯晶体（步骤S43）（参见图5）。由此，能够进一步提高制得的乙交酯的纯度。

在一些示例中，在步骤S41中，重结晶溶剂可以为乙酸乙酯。在一些示例中，乙酸乙酯可以经过除水处理。在这种情况下，通过对乙酸乙酯进行除水处理能够降低乙酸乙酯中水的含量，从而减少水对乙交酯纯化产物的影响（例如乙交酯纯化产物发生水解产生杂质），进而有利于进一步提高制得的乙交酯晶体的纯度。在一些示例中，在步骤S41中，可以采用氢化钙对乙酸乙酯进行除水。

在一些示例中，在步骤S42中，可以将重结晶混合溶液的升温至80℃至90℃。由此，能够有利于乙交酯纯化产物充分溶解于重结晶混合溶液中。

在一些示例中，在步骤S42中，可以将重结晶混合溶液降温至0℃至-15℃。由此，能够有利于乙交酯晶体的析出。

在一些示例中，在步骤S400中，对乙交酯纯化产物进行重结晶的次数可以为一次。在这种情况下，能够在进一步提高制备的乙交酯的纯度的同时，将整体的制备时长控制在一定范围内，从而能够得到相对于多次重结晶的方案来说生产周期较短的制备方法。

在一些示例中，如上所述，在步骤S500中，可以对乙交酯晶体进行干燥。由此，能够去除乙交酯晶体中的水分，从而获得高纯度的乙交酯。

在一些示例中，在步骤S500中，可以采用真空干燥的方式对乙交酯晶体进行干燥。由此，能够便于去除乙交酯晶体中的水分，从而制得高纯度的乙交酯。

在一些示例中，在步骤S500中，可以在50℃至60℃的条件下对乙交酯晶体进行干燥。由此，能够便于去除乙交酯晶体中的水分，从而制得高纯度的乙交酯。

在一些示例中，上述在制备乙交酯的过程中，例如清洗、重结晶和干燥等步骤可以在符合GMP标准的洁净室中进行。在这种情况下，能够减少周围环境中的杂质对纯化过程的影响，从而提高制得的乙交酯的纯度，并进一步保障产物的稳定性。

综上所述，在本公开中，能够提供一种生产周期短、产率高的乙交酯的制备方法，制得的乙交酯的气相纯度大于95%，熔点大于82℃。在优选实施方式中，制得的乙交酯的气相纯度大于99.95%，并且熔点大于82℃，可以作为满足医用制品的加工需求的中间原料（例如作为制备高分子量聚乙醇酸的中间原料）。

本公开的第二方面涉及一种乙交酯的制备装置，其采用本公开第一方面涉及的乙交酯的制备方法。在本公开的第二方面中，通过该乙交酯的制备装置和制备方法来制备乙交酯，能够得到高纯度的乙交酯。本公开的第二方面涉及的通过乙交酯的制备装置和制备方法制备的乙交酯的气相纯度大于95%，熔点大于81℃。在优选实施方式中，制得的乙交酯的气相纯度大于99.95%，并且熔点大于82%，可以作为满足医用制品的加工需求的中间原料（例如作为制备高分子量聚乙醇酸的中间原料）。

以下，结合实施例和对比例对本公开提供的乙交酯的制备方法进行详细描述，但是不应把它们理解为对本公开保护范围的限定。

图6是示出了乙交酯标准品的气相色谱图。图7是示出了乙交酯标准品单点外标法的标准曲线。图8是示出了本公开实施例1的乙交酯的气相色谱图。图9是示出了本公开实施例2的乙交酯的气相色谱图。图10是示出了本公开实施例3的乙交酯的气相色谱图。图11是示出了本公开实施例4的乙交酯的气相色谱图。图12是示出了本公开实施例5的乙交酯的气相色谱图。图13是示出了本公开实施例6的乙交酯的气相色谱图。图14是示出了本公开实施例7的乙交酯的气相色谱图。图15是示出了本公开实施例8的乙交酯的气相色谱图。图16是示出了本公开实施例9的乙交酯的气相色谱图。图17是示出了本公开实施例10的乙交酯的气相色谱图。图18是示出了本公开实施例11的乙交酯的气相色谱图。图19是示出了本公开实施例12的乙交酯的气相色谱图。图20是示出了本公开对比例1的乙交酯的气相色谱图。图21是示出了本公开对比例2的乙交酯的气相色谱图。图22是示出了本公开对比例3的乙交酯的气相色谱图。

[实施例]

首先，先制备实施例1至实施例12的乙交酯粗产物，具体步骤如下：选择纯度为99%的乙醇酸作为原料，加入三氧化二锑，在170℃条件下反应8h，使乙醇酸原料缩聚成乙醇酸低聚物（白色固体），在280℃条件下反应10h，使乙醇酸低聚物裂解成乙交酯粗产物（黄色固体），得到实施例1至实施例12的乙交酯粗产物。

其次，根据表1，配制实施例1至实施例12的清洗溶剂，并将各个实施例的清洗溶剂置于-15℃条件下进行冷藏。

接着，根据表1，取12份质量相同（25kg）的乙交酯粗产物，用粉碎机粉碎成粉末状，得到实施例1至实施例12的粉碎后的乙交酯粗产物。

然后，将粉碎后的乙交酯粗产物与冷藏后的清洗溶剂（温度为0℃至5℃）按照表1所示的比例添加到清洗釜中进行混合；并向清洗釜内抽真空，再往清洗釜中通入氩气；根据表1，按照预定转速对混合物进行搅拌处理预定时间，然后进行减压抽滤（真空度90kPa~100kPa）预定时间将溶剂去除，完成第一次清洗；根据表1所示的重复清洗次数，以与第一次清洗相同的步骤对乙交酯粗产物进行重复清洗，得到实施例1至实施例12的乙交酯纯化产物。

接着，对乙交酯纯化产物进行1次重结晶，具体步骤如下：按照质量比为1:1的比例，将乙交酯纯化产物与除水后的乙酸乙酯混合得到重结晶混合溶液；将重结晶混合溶液加热至90℃，并且保持搅拌处理直至乙交酯纯化产物完全溶解于重结晶混合溶液；将重结晶混合溶液降温至-15℃，析出乙交酯晶体，用玻璃棒捣碎乙交酯晶体，并进行抽滤去除溶剂，得到实施例1至实施例12的乙交酯晶体。

最后，将乙交酯晶体在50℃下真空干燥24h，得到实施例1至实施例12的乙交酯。

表1

[对比例]

首先，先制备对比例1至对比例3的乙交酯粗产物，具体步骤如下：选择纯度为99%的乙醇酸作为原料，加入三氧化二锑，在170℃条件下反应8h，使乙醇酸原料缩聚成乙醇酸低聚物（白色固体），在280℃条件下反应10h，使乙醇酸低聚物裂解成乙交酯粗产物（黄色固体），得到对比例1至对比例3的乙交酯粗产物。

对比例1

（1）配制清洗溶剂：配制质量比为1:1的异丙醇与无水乙醇的混合溶剂，并置于-15℃条件下进行冷藏；（2）取25kg乙交酯粗产物，用粉碎机粉碎成粉末状；（3）将粉碎后的乙交酯粗产物与冷藏后的清洗溶剂添加到清洗釜中进行混合，其中，乙交酯粗产物与清洗溶剂的质量比为1:1，清洗溶剂的温度为0℃至5℃；（4）向清洗釜内抽真空，再往清洗釜中通入氩气，在转速为100r/min的条件下搅拌15min，减压抽滤15min，将溶剂除去；（5）重复进行步骤（3）和步骤（4）3次（即，总共清洗4次），得到乙交酯纯化产物；（6）将乙交酯纯化产物在50℃下真空干燥24h，得到对比例1的乙交酯。

对比例2

（1）取25kg乙交酯粗产物，用粉碎机粉碎成粉末状；（2）以乙酸乙酯作为重结晶溶剂，按照质量比为1:1的比例将乙交酯粗产物与乙酸乙酯混合，得到重结晶混合溶液；（3）将重结晶混合溶液加热至90℃，使乙交酯粗产物完全溶解于重结晶溶剂中；（4）将重结晶混合溶液降温至-15℃，析出乙交酯晶体，用玻璃棒捣碎乙交酯晶体，并进行抽滤去除溶剂；（5）重复进行步骤（2）至步骤（4）5次（即，总共进行重结晶6次），得到乙交酯晶体；（6）将乙交酯晶体在50℃下真空干燥24h，得到对比例2的乙交酯。

对比例3

（1）配制清洗溶剂：配制质量比为8:2的异丙醇与乙酸乙酯的混合溶剂，并置于-15℃条件下进行冷藏；（2）取25kg乙交酯粗产物，用粉碎机粉碎成粉末状；（3）将粉碎后的乙交酯粗产物与冷藏后的清洗溶剂添加到清洗釜中进行混合，其中，乙交酯粗产物与清洗溶剂的质量比为1:1.2，清洗溶剂的温度为0℃至5℃；（4）向清洗釜内抽真空，再往清洗釜中通入氩气，在转速为200r/min的条件下搅拌45min，减压抽滤30min，将溶剂除去，得到乙交酯纯化产物；（6）将乙交酯纯化产物在50℃下真空干燥24h，得到对比例3的乙交酯。

在进行上述操作时，对各个实施例（实施例1至实施例12）、以及各个对比例（对比例1至对比例3）的所有步骤所消耗的整体时间（即制备时长，不包括制备乙交酯粗产物的时间）进行统计，统计结果如表3所示，并对各个实施例和各个对比例获得的乙交酯的参数进行测量，具体如下：

1、采用电子秤对各个实施例和各个对比例获得的乙交酯的重量进行测量，并根据测量结果计算乙交酯的产率，结果如表3所示；其中，产率的计算公式为：产率=乙交酯的质量/乙交酯粗产物的质量×100%。

2、采用熔点仪对各个实施例和各个对比例获得的乙交酯的熔点进行测量，结果如表3所示。

3、采用气相色谱仪对各个实施例和各个对比例获得的乙交酯的纯度进行测量，具体如下：

仪器

气相色谱仪：岛津GC-2014C气相色谱仪

检测器：火焰离子化检测仪（FID）

样品配制

标准溶液：精密称取50.0mg乙交酯标准品，置于50ml量瓶中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺定容至量瓶的刻度，摇匀，得到浓度为1mg/ml的乙交酯标准溶液。

供试品溶液：同上制备乙交酯供试品溶液。

色谱参数

色谱柱：熔融石英毛细管色谱柱（SH-Rtx-5），规格为30m×0.25um×0.25mm

柱温：135℃

进样口温度：280℃

进样模式：分流进样，分流比为20:1

进样体积：1μl

载气流速：0.5ml/min

氢气流量：40ml/min

空气流量：400ml/min

检测

取6份乙交酯标准溶液（分别为表2中的乙交酯标准溶液1至乙交酯标准溶液6），按照上述色谱参数进行进样与检测，结果见下表2、图6和图7。

表2

图6是示出了乙交酯标准溶液1至乙交酯标准溶液6中的其中一个乙交酯标准溶液的气相色谱图。由于各个乙交酯标准溶液的峰面积差别不大，气相色谱图也比较类似，在此不再一一示出。

图7为根据表2的数据取平均值，并根据该平均值采用单点外标法绘制的标准曲线，其中，X轴为浓度，Y轴为峰面积，也就是说，图7是示出了乙交酯标准溶液单点外标法的标准曲线，该标准曲线的线性回归方程为：Y=6.4429.6x，R²=1。

在图7中，从左往右的第一个峰为N,N二甲基甲酰胺的色谱峰，第二个峰为乙交酯的色谱峰，“3.509/N,N二甲基甲酰胺”指的是N,N二甲基甲酰胺样品的保留时间为3.509min，“5.197/乙交酯”指的是乙交酯样品的保留时间为5.197min。后续其他样品的色谱图与图7中的标识示意一致，在此不再赘述。

分别取实施例1至实施例12、以及对比例1至对比例3获得的乙交酯制成的待测溶液，按照上述色谱参数进行进样与检测，得到各个实施例和各个对比例的气相色谱图，实施例1至实施例12、以及对比例1至对比例3的气相色谱图分别如图8至图22所示，各个实施例和各个对比例的色谱图中乙交酯的峰面积如下表3所示，将各个实施例和各个对比例的色谱图中乙交酯的峰面积代入至上述标准曲线的线性回归方程中，得到各个实施例和各个对比例的乙交酯测试浓度（c），根据前述的气相纯度计算公式W(%)=vc/m×100%进行计算，得到各个实施例和各个对比例的乙交酯纯度，结果如表3所示。

需要说明的是，在本公开的实施例、对比例、以及上述测量过程中，如未特别指明，所使用的试剂和仪器均为市售产品。

表3

从表3可以看出，各个实施例（实施例1至实施例12）所获得的乙交酯的熔点在81.1℃以上、纯度在95.56%以上，并且产率在74%以上，制备时长在3天以下。

特别地，在优选方案中，实施例8和实施例9的纯度在99.96%以上，熔点在82.3℃以上，并且实施例8的产率大于80%。

对比例1虽然获得的乙交酯的也具有较高的熔点和产率，并且制备时长为2天，但乙交酯的纯度较低，主要原因是没有在清洗后再进行1次重结晶。

对比例2获得的乙交酯的熔点和纯度较高，但制备时长为6天，且产率低于60%，主要原因是进行了多次重结晶，耗时间较长，且在多次重结晶的过程中乙交酯损失较大。

对比例3的获得的乙交酯的产率较高，且制备时长为2天，但乙交酯的纯度相较于对比例1、对比例2和各个实施例的乙交酯纯度来说明显较低，主要原因是只进行了1次清洗，乙交酯粗产物中的杂质去除不充分。

综上，各个实施例（实施例1至实施例12）所获得乙交酯的熔点高、纯度高、产率高、且制备时长较短。相较而言，各个对比例（对比例1至对比例3）所获得的乙交酯则无法同时实现上述各个实施例所获得的乙交酯的性能和效果。

虽然以上结合附图和示例对本公开进行了具体说明，但是可以理解，上述说明不以任何形式限制本公开。本领域技术人员在不偏离本公开的实质精神和范围的情况下可以根据需要对本公开进行变形和变化，这些变形和变化均落入本公开的范围内。

Claims (9)

1.一种批量制备乙交酯的方法，其特征在于，由以下步骤依次组成：

准备乙交酯粗产物；

配制清洗溶剂，并对所述清洗溶剂进行冷藏使得冷藏后的所述清洗溶剂的温度为0℃至5℃，所述清洗溶剂为异丙醇与乙酸乙酯的混合溶液，在所述清洗溶剂中，异丙醇与乙酸乙酯的质量比为8:2；

利用冷藏后的所述清洗溶剂对所述乙交酯粗产物进行多次清洗，得到乙交酯纯化产物，具体为：准备容量不小于20L的清洗容器，将所述乙交酯粗产物和所述清洗溶剂添加至所述清洗容器中进行混合得到混合物，在所述清洗容器中对所述混合物进行搅拌45min至90min后去除包含杂质的液态溶剂，再向所述清洗容器中添加新的清洗溶剂进行重复清洗，重复多次清洗后得到所述乙交酯纯化产物，其中，在单次清洗中，所述乙交酯粗产物与所述清洗溶剂的质量比为1﹕1.2至1﹕1.5；

对所述乙交酯纯化产物进行重结晶，得到乙交酯晶体；并且

对所述乙交酯晶体进行干燥，得到所述乙交酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

在对所述乙交酯粗产物进行清洗时，采用减压抽滤的方式去除溶剂，所述减压抽滤的时间为15min至60min，真空度为90kPa至100kPa。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

在对所述乙交酯粗产物进行清洗时，进行搅拌处理的转速为100r/min至300r/min。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

在对所述乙交酯粗产物进行清洗时，向所述清洗容器中通入惰性气体以去除氧气。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

对所述乙交酯粗产物进行清洗的总次数为2至5，单次清洗时间为30min至150min。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

在准备乙交酯粗产物时，对所述乙交酯粗产物进行粉碎处理至呈粉末状。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

对所述乙交酯纯化产物进行重结晶的次数为一次。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

使用经除水处理的乙酸乙酯对所述乙交酯纯化产物进行重结晶，得到所述乙交酯晶体。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

所述清洗容器为清洗釜，所述清洗容器包括具有容纳空间和开口的主体部、覆盖所述开口的盖体、以及设置在所述容纳空间内的搅拌器，所述盖体和所述主体部配合形成密封的腔室。