CN107501532B - 一种外科植入级聚l乳酸的制造方法 - Google Patents

一种外科植入级聚l乳酸的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括：L‑乳酸、催化剂混合减压蒸馏得到粗品丙交酯，经重结晶得到高纯度的丙交酯；丙交酯、催化剂、封端剂在真空、通氮气循环条件下制得聚L乳酸；再经溶解、重结晶、干燥后得到可供外科植入级的聚L乳酸。该制造方法制备的聚L乳酸不仅理化性能完全满足YY/T 0661‑2008《外科植入级聚(L乳酸)树脂的标准规范》，在单体残留、旋光度、微粒控制(满足每1g中≥10um的微粒数不超过200粒、≥25um的微粒数不超过100粒的要求)方面成效显著。高光学纯度的聚L乳酸能更好的被人体正常代谢，提高了与人体的生物相容性；低不溶性微粒减小无菌性炎症的发生可能性。

Description

一种外科植入级聚L乳酸的制造方法
技术领域
本发明属于高分子聚合物生产技术领域，涉及一种外科植入级聚L乳酸的制造方法。
背景技术
聚乳酸聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，被广泛应用于药物载体、外科手术缝合线、骨修复与内固定材料、体内植入、组织工程支架等，目前市场上可直接用于植入用的聚L乳酸价格昂贵，且未能实现工业化的生产，仅靠实验室小批量合成，导致很多不可控的因素，例如单体残留较大、不溶性微粒数得不到控制、旋光性偏小(合成过程中发生了消旋)，不利于人体的代谢、微生物限度、热原超标等系列问题。
目前合成聚乳酸的方法有直接缩聚法和丙交酯开环聚合法两种。其中，直接缩聚法是利用乳酸直接脱水缩合反应，存在以下缺点：脱水平衡的动力学难以控制，无法获得高分子量的聚乳酸，力学强度低，易降解等；丙交酯开环聚合法是利用丙交酯开环然后聚合成聚乳酸，存在以下缺点：杂质较多、光学纯度偏低、不溶性微粒得不到有效控制、无法稳定地工业化生产等。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明的目的在于提供一种外科植入级聚L乳酸的制造方法。该制造方法能够解决聚L乳酸的单体残留较大、不溶性微粒得不到控制、旋光性偏小、热原超标等问题。
为了达到上述目的，本发明采用的优选解决方案是：
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下制备步骤：
L丙交酯的制备：(1)脱去L-乳酸中的自由水；(2)按照L-乳酸与催化剂质量比为1/0.005～1/0.01加入催化剂，在温度为140℃～180℃，真空度≤-0.09Mp条件下反应3～6h，得到低聚物；(3)升温至180～230℃条件下减压蒸馏，得到粗品丙交酯；(4)冷却所述粗品丙交酯，按照粗品丙交酯与乙酸乙酯的质量比为1/1.5～1/3.0加入乙酸乙酯，搅拌或升温至20℃～40℃促使其溶解，将混合溶液经过滤器过滤去除不溶性微粒，将滤液置于低温环境中重结晶得到白色片状晶体；(5)常温真空下干燥所述白色片状晶体，得到所述L丙交酯；
聚L乳酸的制备：(1)按照L丙交酯与催化剂的摩尔质量比为1/8000-1/1000加入催化剂，在温度为160～200℃，真空度≤-0.09Mp条件下恒温反应16h～30h，得到聚L乳酸粗品；(2)按照L丙交酯与溶剂的质量比为1/2～1/5加入溶剂，搅拌至完全溶解；(3)按照所述溶剂与沉淀剂的质量比为1/0.5～1/1加入沉淀剂进行搅拌后过滤，得到沉淀物；(4)对所述沉淀物进行真空干燥，得到所述聚L乳酸。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在L丙交酯的制备步骤(4)中还包括；将混合溶液经孔径为0.2um～1um薄膜过滤后得到滤液。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在聚L乳酸的制备步骤中：催化剂、溶剂以及沉淀剂为经孔径为0.2um～1um的薄膜过滤后所得。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，L丙交酯的制备步骤(4)中还包括：将混合溶液在过滤压力为0.4MPa-0.7MPa、流速为1-5L/min过滤后得到滤液。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在聚L乳酸的制备步骤中：催化剂、溶剂以及沉淀剂为在过滤压力为0.4MPa-0.7MPa、流速为1-5L/min条件下过滤后所得。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，催化剂包括辛酸亚锡、异辛酸亚锡、辛酸锌中的一种。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，溶剂包括二氯甲烷或甲苯中的一种。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，沉淀剂包括无水乙醇或甲醇中的一种。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，在L丙交酯的制备步骤(1)中还包括；在105℃～120℃、常压状态下反应1～2h脱去L-乳酸的自由水。
本发明提供的一种外科植入级聚L乳酸的制造方法的有益效果是：
本发明实施例提供的外科植入级聚L乳酸的制造方法，采用上述制备步骤制备得到，通过重结晶方法进行纯化，结合薄膜过滤对不溶性微粒进行处理而得到可供植入用的聚L乳酸；在制备过程中能够得到高纯度和高收率的中间产物L丙交酯，以及能够得到高收率的最终产物聚L乳酸，且得到的聚L乳酸具有以下显著特点：
(1)其理化性能完全满足YY/T 0661-2008《外科植入级聚(L乳酸)树脂的标准规范》质量标准要求；
(2)其单体残留小于0.1％，满足需注塑成型或承重的聚合物的要求；
(3)高光学纯度的聚L乳酸(其在体内降解的唯一产物是L-乳酸)可被人体完全正常代谢，提高了与人体生物相容性和可降解性；
(4)在微粒控制方面成效显著(满足每1g中≥10um的微粒数不超过200粒、≥25um的微粒数不超过100粒的要求)，极大限度的降低发生无菌性炎症可能性；
(5)该方法所用结晶装置(系统)最大可能降低了原材料和生产过程中的微粒污染；
在本发明本实施例中，为了进一步降低产物的单体残留，不溶性微粒，以及热原，上述制造步骤中所涉及的温度、真空度、反应时间、原料配比等工艺参数均经过发明人创造性试验所得，在上述配比范围值内，能够制备得到光学纯度更高，收率更高，单体残留、不溶性微粒以及热原更少的聚L乳酸。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将120kg的L-乳酸加入反应釜中，在115℃、常压状态下保持1h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入800g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至150℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合4h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至210℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入120kg的乙酸乙酯，加热至40℃使其完全溶解，将其置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体；再重复重结晶2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯25kg，加入反应釜中，加入75g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至160℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应16h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入50kg的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)向聚L乳酸预产物中快速滴加50kg的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，然后过滤，再使用40kg的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例2
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将180kg的L-乳酸加入反应釜中，在105℃、常压状态下保持2h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入1800g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至140℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合6h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至180℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入180kg的乙酸乙酯，加热至30℃使其完全溶解，将其置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体；再重复重结晶2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯120kg，加入反应釜中，加入480g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至200℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应30h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入600kg的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)向聚L乳酸预产物中快速滴加1200kg的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，然后过滤，再使用300kg的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例3
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将1.2kg的L-乳酸加入反应釜中，在120℃、常压状态下保持1.5h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入6g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至180℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合3h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至230℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入2kg的乙酸乙酯，加热至20℃使其完全溶解，将其置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体；再重复重结晶2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯1kg，加入反应釜中，加入3g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至180℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应20h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入3kg的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)向聚L乳酸预产物中快速滴加3.75kg的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，然后过滤，再使用3kg的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例4
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将120kg的L-乳酸加入反应釜中，在115℃、常压状态下保持1h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入800g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至150℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合4h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至210℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入200kg的乙酸乙酯，搅拌使其完全溶解，将溶液经0.2um的二级精密过滤器过滤，去除不溶性微粒，将过滤后的滤液置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体，再重复此过程2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯25kg，加入反应釜中，加入75g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液，溶液经0.2um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至160℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应16h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入50kg经0.2um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒后的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)向聚L乳酸预产物中快速滴加50kg的经0.2um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒后的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，然后过滤，再使用40kg的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例5
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将120kg的L-乳酸加入反应釜中，在115℃、常压状态下保持1h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入800g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至150℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合4h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至210℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入200kg的乙酸乙酯，搅拌使其完全溶解，将溶液经1um的二级精密过滤器过滤，去除不溶性微粒，将过滤后的滤液置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体，再重复此过程2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯25kg，加入反应釜中，加入75g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液，溶液经1um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至160℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应16h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入50kg经1um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒后的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)向聚L乳酸预产物中快速滴加50kg的经1um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒后的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，然后过滤，再使用40kg的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例6
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将120kg的L-乳酸加入反应釜中，在115℃、常压状态下保持1h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入800g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至150℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合4h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至210℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入200kg的乙酸乙酯，搅拌使其完全溶解，将溶液经0.5um的二级精密过滤器过滤，去除不溶性微粒，将过滤后的滤液置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体，再重复此过程2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯25kg，加入反应釜中，加入75g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液，溶液经0.5um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至160℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应16h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入50kg经0.5um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒后的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)向聚L乳酸预产物中快速滴加50kg的经0.5um的二级精密过滤器过滤除不溶性微粒后的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，然后过滤，再使用40kg的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例7
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将60kg的L-乳酸加入反应釜中，在115℃、常压状态下保持1h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入400g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至150℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合4h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至210℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入100kg的乙酸乙酯，搅拌使其完全溶解，搅拌使其完全溶解，将溶液经超滤装置过滤(过滤压力为0.7MPa、流速设为2L/min)，去除热原和不溶性微粒，将过滤后的滤液置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体，再重复此过程2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯10kg，加入反应釜中，加入30g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液，溶液经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至160℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应16h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入90kg经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)将溶液经超滤装置过滤降低热原和不溶性微粒，过滤压力为0.7MPa、流速设为2L/min，过滤完成后，快速滴加90kg的经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，再使用20kg的超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例8
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将60kg的L-乳酸加入反应釜中，在115℃、常压状态下保持1h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入400g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至150℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合4h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至210℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入100kg的乙酸乙酯，搅拌使其完全溶解，搅拌使其完全溶解，将溶液经超滤装置过滤(过滤压力为0.4MPa、流速设为5L/min)，去除热原和不溶性微粒，将过滤后的滤液置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体，再重复此过程2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯10kg，加入反应釜中，加入30g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液，溶液经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至160℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应16h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入90kg经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)将溶液经超滤装置过滤降低热原和不溶性微粒，过滤压力为0.4MPa、流速设为5L/min，过滤完成后，快速滴加90kg的经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，再使用20kg的超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实施例9
一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，包括以下步骤：
L丙交酯的制备：(1)将60kg的L-乳酸加入反应釜中，在115℃、常压状态下保持1h，脱去L-乳酸中的自由水；(2)向反应釜中加入400g的辛酸亚锡，搅拌混合均匀，使辛酸亚锡均匀分散在体系中，升温至150℃，并抽真空，保持真空度≤-0.09MPa，脱水缩合4h；(3)脱水缩聚完成后，更换接收器，保持真空度，并快速升温至210℃，产物流进接收器并快速结晶，当产物明显减少时，停止反应；得到粗品丙交酯；(4)待粗品丙交酯冷却后，加入100kg的乙酸乙酯，搅拌使其完全溶解，搅拌使其完全溶解，将溶液经超滤装置过滤(过滤压力为0.5MPa、流速设为1L/min)，去除热原和不溶性微粒，将过滤后的滤液置于低温环境中重结晶，然后过滤得到白色片状晶体，再重复此过程2次；(5)常温真空干燥后得到L丙交酯；测L丙交酯的纯度和收率；
植入级聚L乳酸的制备：(1)取上述丙交酯10kg，加入反应釜中，加入30g的辛酸亚锡(辛酸亚锡配置成5％的二氯甲烷溶液，溶液经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒)混合均匀，使催化剂充分分散在反应体系中，真空减压(≤-0.09MPa)条件下升温至160℃，4次循环抽真空通氮气操作，恒温反应16h，得到聚L乳酸粗品；(2)向反应釜中加入90kg经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的二氯甲烷，搅拌至完全溶解，得到聚L乳酸预产物；(3)将溶液经超滤装置过滤降低热原和不溶性微粒，过滤压力为0.5MPa、流速设为1L/min，过滤完成后，快速滴加90kg的经超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的无水乙醇，至聚L乳酸完全析出，再使用20kg的超滤装置过滤除热原和不溶性微粒后的无水乙醇对聚L乳酸重复洗涤、过滤2次；(4)经真空干燥，经粉碎、压片成型即可得到可直接用于注塑成型的聚L乳酸。
实验例1
实验对象：取等量实施例1-9提供的聚L乳酸，设置为实验组1-9；端羟基左旋聚乳酸(OH-PLLA-COOH)，设置为实验组10；以及聚乳酸，设置为实验组11。
分别测试实验组1-11的样品的单体残留、比旋光度和不溶性微粒；
其中，单体残留通过《中国药典》2015版第四部0521：“气相色谱法”进行检测，具体检测方法如下：
对照品制备：精密称取丙交酯0.010g于10ml容量瓶中，加三氯甲烷定容到刻度；样品制备：分别精密称取实验组1-11提供的样品，以及0.1g于10ml容量瓶中，加三氯甲烷定容到刻度；
操作:色谱条件：色谱柱毛细管柱30m*0.32mm(键合相为聚乙二醇)；检测器：FID；柱温：150℃；进样口温度：280℃；检测器：150℃；载气：氮气；分别精密取1ul样品，直接进样，连续进样5次，记录色谱图，峰面积的RSD不大于5％；精密取1ul样品，直接进样，连续进样2次，做平行样，记录图谱；
计算:按外标法以峰面积计算各组份残留量；外标法计算公式：
含量(CX)＝CR×AX/AR；CX为供试品的浓度；AX为供试品的峰面积；CR为对照品的浓度；AR为对照品的峰面积。
其中，比旋光度通过《中国药典》2015版第四部0521:“旋光度测定法”进行检测，具体检测方法如下：
样品处理：分别取等量实验组1-11提供的样品大于5g，置于80℃鼓风干燥箱中，干燥大于等于2h后，置于干燥皿中，转移至称量间进行称量。
测定：
分别取干燥后样品2g的样品，精确至0.0001g，加入二氯甲烷配置成2％(m/V)的样品溶液，密封溶解时间大于等于48h，溶解期间要适当翻转容量瓶，使其混合均匀。在温度为20℃条件下，采用钠光谱D线(589.3nm)波长测定样品溶液的旋光度。
按仪器说明书的规定调整旋光仪，待仪器稳定后，用纯溶剂二氯甲烷校正旋光仪的零点，将待测溶液充满洁净、干燥的旋光管，排除气泡，将盖旋紧后放入旋光仪内检测读数，即得到样品液的旋光度，精确至0.01°。使偏振光向右偏转者(顺时针方向)为右旋，以“﹢”符号表示；使偏振光向左偏转者(反时针方向)为右旋，以“-”符号表示。
用同法读取旋光度3次，取3次平均数，照下列公式计算，即得供试品的比旋光度。
式中[α]为比旋光度；D为钠光谱的D线；t为测定时的温度℃；l为测定管长度dm；α为测得的旋光度；c为每100mL溶液中含有被测物质的重量g。
其中，比不溶性微粒通过《中国药典》2015版第四部0903：“不溶性微粒检查法”第二法：显微计数法进行检测，具体检测方法如下：(1)试剂与仪器：试剂：二氯甲烷(AR)、无水乙醇(AR)；仪器：电子天平(精度：0.0001g，常熟市双杰测试仪器厂)；真空干燥箱(巩义市瑞力仪器设备有限公司)；显微镜或微粒分析仪(苏州苏净)；水循环真空泵；溶剂过滤器；洁净工作台(型号：SW-CJ-1D，苏州苏洁净化设备有限公司)；
(2)试验前的准备：溶剂过滤：取两张孔径为0.2um的滤膜，夹在溶剂过滤器的滤芯上，向滤杯中加入，真空减压过滤溶剂；蓝盖瓶的清洗：先将蓝盖瓶置于纯化水中浸泡24h，然后溶过滤后的无水乙醇淌洗3～5次，再用试验用溶剂二氯甲烷淌洗3～5次，每次淌洗使用约20mL左右的溶剂即可，淌洗完成后注意密封，防止微粒污染；
(3)样品液的制备：在洁净工作台内，分别取实验组1-11的样品1.00g于蓝盖瓶中，加入100mL过滤后的二氯甲烷，密封溶解，溶解时间为24～48h；
(4)不溶性微粒数量的检测：溶解完成后，对空白液和每个样品液的不溶性微粒进行测定
实验组1-11的样品的单体残留、比旋光度和不溶性微粒测试结果见表1所示：
表1
由表1数据可知，相比于实验组10和11，实验组1-9的单体残留更小、比旋光度更大和不溶性微粒得到良好的控制，该结果表明，相比于现有技术中的聚乳酸，由本发明实施例提供的植入级聚L乳酸的制造方法所制备得到的植入级聚L乳酸因其科学设计的实验步骤，以及各原料配比和实验参数的创造性合理设计，其上述性能得以提高。
该项目已通过试验小试和试验中型的试生产，中型的试生产产品经天津医疗器械质量监督检验中心检验，完全满足YY/T 0661《外科植入级聚(L乳酸)树脂的标准规范》的质量要求，其中单体残留小于0.1％满足需要注塑成型或承重的聚合物要求；旋光度约为-155.5°左右，高于市场上同类产品。其中我们重点对不溶性微粒进行控制，经四川省食品药品检验检测院检测，结果满足每1g中≥10um的微粒数不超过200粒、≥25um的微粒数不超过100粒的要求。用该方法制备的聚L乳酸经注塑加工成产品，经四川大学生物材料工程研究中心对其生物学性能进行评价，完全满足生物学评价标准，自检细胞内毒素满足每克低于2.15EU的要求，间接证明该方法能降低聚L乳酸中的热原。
采用本发明实施例提供的实验步骤、原料及其配比以及工艺参数范围内和制备得到的植入级聚L乳酸，能够解决聚L乳酸的单体残留较大、不溶性微粒得不到控制、旋光性偏小、热原超标等问题。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (1)

1.一种外科植入级聚L乳酸的制造方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
L-丙交酯的制备：
(1)在105℃～120℃、且常压状态下反应1～2h脱去L-乳酸的自由水；
(2)按照L-乳酸与辛酸亚锡质量比为1/0.005～1/0.01加入辛酸亚锡，在温度为140℃～180℃、且真空度≤-0.09Mp的条件下反应3～6h，得到低聚物；
(3)将低聚物升温至180～230℃的条件下减压蒸馏，得到粗品丙交酯；
(4)冷却所述粗品丙交酯，按照粗品丙交酯与乙酸乙酯的质量比为1/1.5～1/3.0加入乙酸乙酯，升温至20℃～40℃促使粗品丙交酯溶解，将混合溶液经过滤器过滤去除不溶性微粒，将滤液置于低温环境中重结晶得到白色片状晶体；其中，过滤压力为0.4～0.7MPa、且流速为1～5L/min；
(5)常温真空下干燥所述白色片状晶体，得到L-丙交酯；
聚L乳酸的制备：
(1)按照L-丙交酯与辛酸亚锡催化剂的摩尔质量比为1/8000-1/1000加入辛酸亚锡催化剂，在温度为160～200℃、且真空度≤-0.09Mp的条件下恒温反应16h～30h，得到聚L乳酸粗品；其中，所述催化剂以辛酸亚锡浓度为5％的二氯甲烷溶液的形式使用，所述二氯甲烷溶液在过滤压力为0.4～0.7MPa、且流速为1～5L/min条件下过滤后所得；
(2)按照L-丙交酯与二氯甲烷的质量比为1/2～1/5加入二氯甲烷，搅拌至聚L乳酸粗品完全溶解；所述二氯甲烷在过滤压力为0.4～0.7MPa、且流速为1～5L/min的条件下过滤后所得；
(3)按照二氯甲烷与无水乙醇的质量比为1/0.5～1/1加入无水乙醇进行搅拌后过滤，得到沉淀物；所述无水乙醇在过滤压力为0.4～0.7MPa、且流速为1～5L/min的条件下过滤后所得；
(4)对所述沉淀物进行真空干燥，得到所述聚L乳酸。
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