CN111285975B - 一种临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂及其制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于个性化精准修复医用复合材料领域，公开了一种临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂及其制备和应用。聚氨酯光敏树脂按重量份数计，包括以下原料组分：非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯20～60份、聚乙二醇二丙烯酸酯5～25份、稀释剂20～50份、光引发剂0.5～1.5份。本发明在合成非异氰酸酯聚氨酯材料过程中避免使用毒性较大的异氰酸酯单体，其生物相容性可与传统聚氨酯相媲美，且分子结构上能形成稳定的“六元环”，弥补了常规聚氨酯分子中的弱键结构，同时采用PEGDA对树脂进行增韧改性，所得到的的光敏树脂具有较高拉伸、弯曲强度以及断裂伸长率，具有较优异的耐水解性能、耐腐蚀性能，能适用于大多数定制式医疗器械。

Description

一种临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂及其制备和应用

技术领域

本发明属于个性化精准修复医用复合材料领域，特别涉及一种临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂及其制备和应用。

背景技术

增材制造(Additive Manufacturing，AM)技术俗称3D打印技术，即通过物体的数字化模型信息，建立其三维模型并结合3D打印机快速而精确的复制或重构该物体。临床上采用CT扫描和MRI(核磁共振)得到病人缺损部位的数字化三维模型信息，通过3D打印技术将模型信息转化成实体三维模型，即个性化定制式医疗器械，从而对患者疾病或缺陷进行辅助治疗，提高手术效率，降低患者的感染风险。

目前行业应用的光敏树脂多为工业级产品，可用于定制式医疗器械的医用级产品较少。国外对临床医用光敏树脂的研究处于领先地位，相关产品几乎被Fomlabs、3DSystems以及Stratasys等公司垄断，且价格昂贵，采用材料与设备绑定的方式，严重阻碍了国产光敏树脂在医疗领域中的应用。因此，开发一种可用于定制式医疗器械的聚氨酯光敏树脂具有重要意义。

目前我国在定制式医疗器械用的医用光敏树脂方面研究还比较少。中国专利公开文本CN102993407A采用二苯基甲烷二异氰酸酯、二羟基甲酸以及含羟基的丙烯酸酯单体对聚己内酯二醇进行改性处理，得到一种无毒且具有良好生物相容性的医用导管，但异氰酸酯单体对人体毒性较大，不利于工业化生产。中国专利公开文本CN108485183A公开了一种可用于临床医学的高韧性透明光敏树脂及其制备方法，通过一定波长的紫外光照射阳离子引发剂产生亲电质子对双酚A环氧树脂和脂肪族环氧树脂进行开环反应，形成硬段和软段含量适中三维网络结构，提高了光敏树脂的透明度和力学强度。中国专利公开文本CN1084855184A公开了一种可用于临床医学的耐高温透明光敏树脂及其制备方法，通过在环氧树脂体系中引入3,3'-(氧基双亚甲基)双(3-乙基)氧杂环丁烷，使分子链之间的物理作用力增强，提高了光敏树脂的耐热性能。但单纯的环氧树脂体系中因含有大量醚键，分子链之间的相互作用力较弱，聚合后树脂力学强度不理想。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂。本发明采用非异氰酸酯聚氨酯材料在合成过程中可避免使用毒性较大的异氰酸酯单体，其生物相容性可与传统聚氨酯相媲美，且分子结构上能形成稳定的“六元环”，弥补了常规聚氨酯分子中的弱键结构，具有优异的力学性能、耐水解性能、耐腐蚀性能。

本发明另一目的在于提供上述临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂，按重量份数计，包括以下原料组分：

所述的聚乙二醇二丙烯酸酯分子量优选为500～2000g/mol。

所述的稀释剂为三乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯中的至少一种。

所述的光引发剂为樟脑醌、2，4，6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦中的至少一种；

当光引发剂为樟脑醌时，优选为与共引发剂N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯配套使用，其中樟脑醌与N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯的质量比为1:1。

所述的非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯由以下步骤制备得到：

(1)在保护气体存在条件下，将碳酸丙烯酯与异佛尔酮二胺发生开环反应，生成非异氰酸酯聚氨酯预聚物；

(2)将非异氰酸酯聚氨酯预聚物溶解在有机溶剂中，加入三乙胺，然后在氮气及冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，甲基丙烯酰氯加入完毕后常温反应12～24h，反应结束后将所得反应液纯化即得非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯。

步骤(1)中所述的保护气体为稀有气体或氮气。

步骤(1)中所述的碳酸丙烯酯与异佛尔酮二胺的摩尔比为1～1.1：0.5～0.55；

步骤(1)中所述的开环反应是指在80～120℃反应8-12h；

步骤(1)中反应结束后还包括如下的纯化步骤：将所得反应产物溶解于适量二氯甲烷，用三倍二氯甲烷体积的正己烷将产物从二氯甲烷中提取出来，常温旋蒸除去过量正己烷，即得非异氰酸酯聚氨酯预聚物。

步骤(2)中所述的有机溶剂可为本领域常规有机溶剂，优选那些对人体无害、能溶于有机相且不与反应单体以及生成产物发生反应的有机溶剂，如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、DMF、丁酮等。

步骤(2)中所述的非异氰酸酯聚氨酯预聚物、三乙胺、甲基丙烯酰氯三者的摩尔比为1：1.05～1.2：1.05～1.2。

步骤(2)中所述的纯化是指将所得反应液过滤除去铵盐，滤液用饱和碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液、去离子水依次洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥12h，过滤除去无水硫酸镁，在滤液中加入阻聚剂，再旋蒸除去二氯甲烷得到半透明产物，即非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯。

一种上述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂的制备方法，其包括以下步骤：

将非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯以及稀释剂混合后，将混合液加热至45～55℃使固体聚乙二醇二丙烯酸酯溶解并搅拌均匀，待冷却至室温后，再加入引发剂并搅拌至引发剂完全溶解，室温静置30～50min即得到临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂。

上述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂在3D打印制备定制式医疗器械中的应用。

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：

(1)本发明在合成非异氰酸酯聚氨酯材料过程中避免使用毒性较大的异氰酸酯单体，其生物相容性可与传统聚氨酯相媲美，且分子结构上能形成稳定的“六元环”，弥补了常规聚氨酯分子中的弱键结构，同时采用PEGDA对树脂进行增韧改性，所得到的的光敏树脂具有较高拉伸、弯曲强度以及断裂伸长率，具有较优异的耐水解性能、耐腐蚀性能，能适用于大多数定制式医疗器械。

(2)本发明的光敏树脂耐热性较高；

(3)本发明的光敏树脂所含组份种类少，制备方法简单，步骤易操作。

附图说明

图1为实施例1的步骤(1)中碳酸丙烯酯、异佛尔酮二胺以及二者反应后的产物非异氰酸酯聚氨酯预聚物的红外对比图。

图2为实施例1的步骤(2)中非异氰酸酯聚氨酯预聚物与非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯红外对比图。

图3为实施例2制备的光敏树脂以及实施例3制备的光敏树脂的细胞毒性实验结果图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

(1)氮气保护的条件下，将51.05g碳酸丙烯酯(阿拉丁试剂)加入到带有冷凝装置的250ml四口烧瓶中，升温至120℃，通过恒压滴液漏斗将46.82g异佛尔酮二胺(阿拉丁试剂)加入四口烧瓶，加入完毕后120℃保温反应8h，得到透明粘性产物，趁热将产物从四口烧瓶倒出。称取70g产物于500ml烧杯中并用100ml二氯甲烷将其溶解，得到无色透明液体，加入300ml正己烷将产物从二氯甲烷中萃取出来，得到乳白色粘性液体，60℃旋蒸除去正己烷，得到非异氰酸酯聚氨酯预聚物(NIPU)，碳酸丙烯酯(PC)、异佛尔酮二胺(IPDA)以及二者反应后的产物非异氰酸酯聚氨酯预聚物的红外对比图如图1所示，图1中可以确定碳酸丙烯酯与异佛尔酮二胺成功发生了开环反应并生成了带有端羟基的非异氰酸酯聚氨酯预聚物。

(2)称取60g上述非异氰酸酯聚氨酯预聚物于500ml三口烧瓶中，用150ml经过脱水处理后的二氯甲烷在磁力搅拌下将其溶解，向三口烧瓶中通入氮气排除三口烧瓶中的空气，加入38.71g经过脱水处理的三乙胺作为催化剂，将三口烧瓶置于冰浴中，待瓶中温度降至0℃附近，利用恒压滴液漏斗将36.65g甲基丙烯酰氯(阿拉丁试剂)缓慢加入三口烧瓶中，加入完毕后常温过夜反应。反应完毕，过滤除去铵盐，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液以及去离子水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁过夜干燥，过滤除去无水硫酸镁，在滤液中加入0.05％吩噻嗪(非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯质量分数的0.05％)，常温下旋蒸除去二氯甲烷，得到非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯(NIPUA)，非异氰酸酯聚氨酯预聚物与非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯红外对比图如图2所示，从图2中可以确定非异氰酸酯聚氨酯预聚物与甲基丙烯酰氯反应完，分子链两端接枝上了双键。

(3)低毒或无毒性聚氨酯光敏树脂的制备：称取56g上述非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯，37g三乙二醇二甲基丙烯酸酯(阿拉丁试剂)以及6g聚乙二醇二丙烯酸酯(阿拉丁试剂、PEGDA，M_n＝1000g/mol)于250ml烧杯中，在50℃、500r/min的速度下搅拌30min。待树脂冷却至室温，加入1g樟脑醌和1g共引发剂N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯，500r/min的速度下搅拌20min，静置40min并将树脂倒入3D打印机料槽中进行成型打印，树脂经过打印后的器件性能如表1所示。

实施例2

(1)氮气保护的条件下，将102.09g碳酸丙烯酯(阿拉丁试剂)加入到带有冷凝装置的500ml四口烧瓶中，升温至120℃，通过恒压滴液漏斗1.5h内将93.64g异佛尔酮二胺(阿拉丁试剂)加入四口烧瓶，加入完毕后120℃保温反应8h，得到透明粘性产物，趁热将产物从四口烧瓶倒出。称取80g产物于500ml烧杯中并用100ml二氯甲烷将其溶解，得到无色透明液体，然后将300ml正己烷将产物从二氯甲烷中萃取出来，得到乳白色粘性液体，60℃旋蒸除去正己烷，得到非异氰酸酯聚氨酯预聚物。

(2)称取60g上述非异氰酸酯聚氨酯预聚物于500ml三口烧瓶中，用150ml经过脱水处理后的二氯甲烷在磁力搅拌下将其溶解，向三口烧瓶中通入氮气排除三口烧瓶中的空气，加入38.71g经过脱水处理的三乙胺作为催化剂，将三口烧瓶置于冰浴中，待瓶中温度降至0℃附近，利用恒压滴液漏斗将36.65g甲基丙烯酰氯(阿拉丁试剂)缓慢加入到三口烧瓶中，加入完毕后常温过夜反应。反应完毕，过滤除去铵盐，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液以及去离子水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁过夜干燥，过滤除去无水硫酸镁，在滤液中加入0.05％吩噻嗪(非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯质量分数的0.05％)，常温旋蒸除去二氯甲烷，得到非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯。

(3)低毒或无毒性聚氨酯光敏树脂的制备：称取52g上述非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯，34g三乙二醇二甲基丙烯酸酯(阿拉丁试剂)以及13g聚乙二醇二丙烯酸酯(阿拉丁试剂、PEGDA，M_n＝1000g/mol)于250ml烧杯中，在50℃、500r/min的速度下搅拌35min。待树脂冷却至室温，加入1g樟脑醌和1g共引发剂N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯，500r/min的速度下搅拌20min，静置40min并将树脂倒入3D打印机料槽中进行成型打印，树脂经过打印后的器件性能如表1所示。

实施例3

(1)氮气保护的条件下，将153.16g碳酸丙烯酯(阿拉丁试剂)加入到带有冷凝装置的500ml四口烧瓶中，升温至120℃，通过恒压滴液漏斗将140.46g异佛尔酮二胺(阿拉丁试剂)加入四口烧瓶，加入完毕后120℃保温反应8h，得到透明粘性产物，趁热将产物从四口烧瓶倒出。称取80g产物于500ml烧杯中并用100ml二氯甲烷将其溶解，得到无色透明液体，然后将300ml正己烷将产物从二氯甲烷中萃取出来，得到乳白色粘性液体，60℃旋蒸除去正己烷，得到非异氰酸酯聚氨酯预聚物。

(2)称取60g上述非异氰酸酯聚氨酯预聚物于500ml三口烧瓶中，用150ml经过脱水处理后的二氯甲烷在磁力搅拌下将其溶解，向三口烧瓶中通入氮气排除三口烧瓶中的空气，加入38.71g经过脱水处理的三乙胺作为催化剂，将三口烧瓶置于冰浴中，待瓶中温度降至0℃附近，利用恒压滴液漏斗将36.65g甲基丙烯酰氯(阿拉丁试剂)缓慢加入到三口烧瓶中，加入完毕后常温过夜反应。反应完毕，过滤除去铵盐，滤液分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液以及去离子水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁过夜干燥，过滤除去无水硫酸镁，在滤液中加入0.05％吩噻嗪(非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯质量分数的0.05％)，常温旋蒸除去二氯甲烷，得到非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯。

(3)低毒或无毒性聚氨酯光敏树脂的制备：称取45g上述非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯，34g三乙二醇二甲基丙烯酸酯(阿拉丁试剂)以及20g聚乙二醇二丙烯酸酯(阿拉丁试剂、PEGDA，M_n＝1000g/mol)于250ml烧杯中，在50℃、500r/min的速度下搅拌40min。待树脂冷却至室温，加入1g樟脑醌和1g共引发剂N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯，500r/min的速度下搅拌20min，静置40min并将树脂倒入3D打印机料槽中进行成型打印，树脂经过打印后的器件性能如表1所示。

将实施例1～3制备的聚氨酯光敏树脂在室温(23℃)、干燥条件下放置72小时后进行各项性能测试，测试结果如表1所示。

表1各实施例放置72小时后的性能测试汇总

从表1中可以看出，实施例1-3的拉伸、弯曲强度以及断裂伸长率较高，表明树脂具有较好的韧性，另外热变形温度和玻璃化转变温度较高，表明本发明树脂具有很好的耐热性能。

医疗器械质量检测：体外细胞毒性试验定性、定量分析

根据GB/T 16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验-OCRed推荐的方法进行体外细胞毒性试验。

方法：将本发明光敏树脂产品浸提液加入到培养好的单层细胞内，置于37℃二氧化碳培养箱中培养24h后观察细胞形态，定量测定细胞存活率。

培养基：DMEM；细胞株：小鼠成纤维细胞ATCC CCL1(L929)(中国科学院上海科学研究院提供)；浸提介质：含胎牛血清的DMEM培养基。

浸提方法：按照0.2g/ml的比例进行浸提，称取1.0g光敏树脂产品放入5ml培养基，37℃下放置24h制备样品浸提液。

空白对照组：采用不含浸提液的培养基进行培养。

结果：培养结束后将培养细胞的96孔板放在倒置显微镜下观察，其中本发明光敏树脂的细胞形态正常，贴壁良好，胞浆内有离散颗粒，几乎无细胞溶解，进一步采用CCK-8对其进行染色，定量测定细胞存活率，如图3所示，结果表明本发明光敏树脂细胞存活率均在85％以上，无细胞毒性。

结论：本发明的光敏树脂产品符合医疗器械质量的毒性标准。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂，其特征在于：按重量份数计，包括以下原料组分：

非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯 20~60份

聚乙二醇二丙烯酸酯 5~25份

稀释剂 20~50份

光引发剂 0.5~1.5份；

所述的非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯由以下步骤制备得到：

（1）在保护气体存在条件下，将碳酸丙烯酯与异佛尔酮二胺发生开环反应，生成非异氰酸酯聚氨酯预聚物；

（2）将非异氰酸酯聚氨酯预聚物溶解在有机溶剂中，加入三乙胺，然后在氮气及冰浴条件下加入甲基丙烯酰氯，甲基丙烯酰氯加入完毕后常温反应12~24h，反应结束后将所得反应液纯化即得非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯;

步骤（1）中所述的碳酸丙烯酯与异佛尔酮二胺的摩尔比为1~1.1：0.5~0.55；

步骤（2）中所述的非异氰酸酯聚氨酯预聚物、三乙胺、甲基丙烯酰氯三者的摩尔比为1：1.05~1.2：1.05~1.2，其中非异氰酸酯聚氨酯预聚物的摩尔量是以其中含有的羟基量来算的;

所述的稀释剂为三乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂，其特征在于：

步骤（1）中所述的保护气体为稀有气体或氮气；

步骤（1）中所述的开环反应是指在80~120℃反应8-12h。

3.根据权利要求1所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂，其特征在于：

步骤（2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、DMF、丁酮中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂，其特征在于：

所述的聚乙二醇二丙烯酸酯分子量为500~2000g/mol。

5.根据权利要求1所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂，其特征在于：

所述的光引发剂为樟脑醌、2，4，6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂，其特征在于：

当光引发剂为樟脑醌时，所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂还包括共引发剂N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯，其中樟脑醌与N，N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯的质量比为1:1。

7.一种根据权利要求1-6任一项所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将非异氰酸酯聚氨酯丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯以及稀释剂混合后，将混合液加热至45~55℃使固体聚乙二醇二丙烯酸酯溶解并搅拌均匀，待冷却至室温后，再加入引发剂并搅拌至引发剂完全溶解，室温静置30~50min即得到临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂。

8.根据权利要求1-6任一项所述的临床定制式医疗器械用聚氨酯光敏树脂在3D打印制备定制式医疗器械中的应用。

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