JPH0649185A - 新規重合体 - Google Patents
新規重合体Info
- Publication number
- JPH0649185A JPH0649185A JP5142844A JP14284493A JPH0649185A JP H0649185 A JPH0649185 A JP H0649185A JP 5142844 A JP5142844 A JP 5142844A JP 14284493 A JP14284493 A JP 14284493A JP H0649185 A JPH0649185 A JP H0649185A
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- Japan
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- lactic acid
- copolymer
- glycolic acid
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、生体吸収性医薬製剤用高分子として
有用な、重量平均分子量約5,000以上30,000以下で、触
媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグラフィー法により
求めた分散度が約1.5〜２である、乳酸約50〜95重量％
及びグリコール酸約50〜５重量％からなる乳酸・グリコ
ール酸共重合体に関する。 【効果】本発明の共重合体は、重合触媒を全く用いずに
重縮合するため、得られた共重合体は重合触媒を全く含
んでいないので、主に医薬品の製剤基剤として利用でき
る。例えばステロイドホルモン類、ペプチドホルモン
類、或は制ガン剤等を含有させ、埋込み型若しくはマイ
クロカプセル型徐放性製剤として、或は制ガン剤を含有
した微粒を造り塞栓治療剤として有利に利用できる。
有用な、重量平均分子量約5,000以上30,000以下で、触
媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグラフィー法により
求めた分散度が約1.5〜２である、乳酸約50〜95重量％
及びグリコール酸約50〜５重量％からなる乳酸・グリコ
ール酸共重合体に関する。 【効果】本発明の共重合体は、重合触媒を全く用いずに
重縮合するため、得られた共重合体は重合触媒を全く含
んでいないので、主に医薬品の製剤基剤として利用でき
る。例えばステロイドホルモン類、ペプチドホルモン
類、或は制ガン剤等を含有させ、埋込み型若しくはマイ
クロカプセル型徐放性製剤として、或は制ガン剤を含有
した微粒を造り塞栓治療剤として有利に利用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生体吸収性医薬製剤用
高分子として有用な、乳酸とグリコール酸との共重合体
（以下、本発明の共重合体と称することもある。）に関
する。
高分子として有用な、乳酸とグリコール酸との共重合体
（以下、本発明の共重合体と称することもある。）に関
する。
【０００２】
【発明の背景】近年、プラスチック公害を緩和するため
の易分解性高分子として、また、生体吸収性医薬製剤用
高分子としてなど、分解性高分子が少なからず注目され
ている。
の易分解性高分子として、また、生体吸収性医薬製剤用
高分子としてなど、分解性高分子が少なからず注目され
ている。
【０００３】上記の如き目的の為のものとして、特開昭
56-45920号公報に、乳酸とグリコール酸とを強酸性イオ
ン交換樹脂の存在下で重合させる方法が開示されてお
り、それによると、重量平均分子量が約6,000乃至35,00
0の実質的に重合触媒を含有していない重合体が得られ
るとされている。
56-45920号公報に、乳酸とグリコール酸とを強酸性イオ
ン交換樹脂の存在下で重合させる方法が開示されてお
り、それによると、重量平均分子量が約6,000乃至35,00
0の実質的に重合触媒を含有していない重合体が得られ
るとされている。
【０００４】しかしながら、上記方法で製造された重合
体は、ゲル浸透クロマトグラフィー法により求めた分子
量分散度が３前後或はそれ以上と大きく、使用に際し、
溶解性、その他の面に於て要因が複雑になり、コントロ
ールに多大の問題があるので、生体吸収性医薬製剤用高
分子として用いる場合などにはあまり好ましいとはいえ
ない。しかもこの方法では、重合触媒として用いられる
強酸性イオン交換樹脂が加熱重縮合反応時に熱によって
劣化し、得られる重合体中に溶け込んで、それが重合体
の着色となって現われる。更にまた、一旦着色した重合
体からそのような着色を除去するのは難しく、完全に除
去するのは実際上不可能である。かかる着色は商品価値
を落とすのみならず、それが不純物に起因するものであ
る以上好ましくない状態であることはいうを俟たない。
体は、ゲル浸透クロマトグラフィー法により求めた分子
量分散度が３前後或はそれ以上と大きく、使用に際し、
溶解性、その他の面に於て要因が複雑になり、コントロ
ールに多大の問題があるので、生体吸収性医薬製剤用高
分子として用いる場合などにはあまり好ましいとはいえ
ない。しかもこの方法では、重合触媒として用いられる
強酸性イオン交換樹脂が加熱重縮合反応時に熱によって
劣化し、得られる重合体中に溶け込んで、それが重合体
の着色となって現われる。更にまた、一旦着色した重合
体からそのような着色を除去するのは難しく、完全に除
去するのは実際上不可能である。かかる着色は商品価値
を落とすのみならず、それが不純物に起因するものであ
る以上好ましくない状態であることはいうを俟たない。
【０００５】
【発明の目的】かかる状況に鑑み、本発明者らは、乳酸
とグリコール酸との共重合体の有効で且つ上記の如き欠
点のない製造法について鋭意研究を重ねた結果、乳酸及
びグリコール酸又はそれらの低分子の重合物若しくは共
重合物を無触媒で減圧下加熱する重縮合反応に付すこと
により、重量平均分子量が約5,000以上と大きく、ゲル
浸透クロマトグラフィー法による分散度が約1.5〜２と
小さい、且つ重合触媒を全く含有していない、無色乃至
殆ど白色の共重合体が得られることを見出し、これに基
づいて更に研究した結果、本発明を完成した。
とグリコール酸との共重合体の有効で且つ上記の如き欠
点のない製造法について鋭意研究を重ねた結果、乳酸及
びグリコール酸又はそれらの低分子の重合物若しくは共
重合物を無触媒で減圧下加熱する重縮合反応に付すこと
により、重量平均分子量が約5,000以上と大きく、ゲル
浸透クロマトグラフィー法による分散度が約1.5〜２と
小さい、且つ重合触媒を全く含有していない、無色乃至
殆ど白色の共重合体が得られることを見出し、これに基
づいて更に研究した結果、本発明を完成した。
【０００６】
【発明の構成】本発明は、重量平均分子量約5,000以上3
0,000以下で、触媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグ
ラフィー法により求めた分散度が約1.5〜２である乳酸
約50〜95重量％及びグリコール酸約50〜５重量％からな
る、乳酸・グリコール酸共重合体 、である。
0,000以下で、触媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグ
ラフィー法により求めた分散度が約1.5〜２である乳酸
約50〜95重量％及びグリコール酸約50〜５重量％からな
る、乳酸・グリコール酸共重合体 、である。
【０００７】また、本発明は、乳酸及びグリコール酸又
はそれらの低分子の重合物若しくは共重合物を無触媒で
約30〜１mmHgの減圧下、約150〜250℃に加熱する重縮合
反応に付すことにより得られる、重量平均分子量約5,00
0以上で、触媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグラフ
ィー法により求めた分散度が約1.5〜２である乳酸約50
〜95重量％及びグリコール酸約50〜５重量％からなる、
乳酸及びグリコール酸の高分子共重合体、である。
はそれらの低分子の重合物若しくは共重合物を無触媒で
約30〜１mmHgの減圧下、約150〜250℃に加熱する重縮合
反応に付すことにより得られる、重量平均分子量約5,00
0以上で、触媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグラフ
ィー法により求めた分散度が約1.5〜２である乳酸約50
〜95重量％及びグリコール酸約50〜５重量％からなる、
乳酸及びグリコール酸の高分子共重合体、である。
【０００８】更にまた、本発明は、重量平均分子量約5,
000以上30,000以下で、触媒を全く含まず、ゲル浸透ク
ロマトグラフィー法により求めた分散度が約1.5〜２で
ある乳酸約50〜95重量％及びグリコール酸約50〜５重量
％からなる、生体吸収性医薬製剤用高分子共重合体、で
ある。
000以上30,000以下で、触媒を全く含まず、ゲル浸透ク
ロマトグラフィー法により求めた分散度が約1.5〜２で
ある乳酸約50〜95重量％及びグリコール酸約50〜５重量
％からなる、生体吸収性医薬製剤用高分子共重合体、で
ある。
【０００９】本発明の共重合体を製造するに当り、原料
として用いる乳酸としては通常各種濃度の乳酸水溶液が
任意に選ばれるが、作業性の点からいえば乳酸濃度は高
い方が良く、85％以上が望ましい。また、入手可能なら
ば水溶液としてではなく乳酸そのものを用いた方が良い
ことはいうまでもない。また、グリコール酸としては、
通常、結晶のものがそのまま用いられるが、水溶液とし
て用いても一向に差し支えない。乳酸とグリコール酸と
を結晶等の固体のものを用いる場合には、要すればこれ
らを溶解する溶媒を用いてもかまわない。該溶媒として
は、例えば、水，メタノール，エタノール，アセトンな
どが挙げられる。
として用いる乳酸としては通常各種濃度の乳酸水溶液が
任意に選ばれるが、作業性の点からいえば乳酸濃度は高
い方が良く、85％以上が望ましい。また、入手可能なら
ば水溶液としてではなく乳酸そのものを用いた方が良い
ことはいうまでもない。また、グリコール酸としては、
通常、結晶のものがそのまま用いられるが、水溶液とし
て用いても一向に差し支えない。乳酸とグリコール酸と
を結晶等の固体のものを用いる場合には、要すればこれ
らを溶解する溶媒を用いてもかまわない。該溶媒として
は、例えば、水，メタノール，エタノール，アセトンな
どが挙げられる。
【００１０】本発明の共重合体を製造するに当り、原料
として用いられる乳酸およびグリコール酸としては、乳
酸の低分子重合物、グリコール酸の低分子重合物、乳酸
とグリコール酸との低分子共重合物でもよい。
として用いられる乳酸およびグリコール酸としては、乳
酸の低分子重合物、グリコール酸の低分子重合物、乳酸
とグリコール酸との低分子共重合物でもよい。
【００１１】該低分子重合物としては、たとえば乳酸の
オリゴマー（例、ダイマー，トリマーなど）、グリコー
ル酸のオリゴマー（例、ダイマー，トリマーなど）など
が挙げられる。
オリゴマー（例、ダイマー，トリマーなど）、グリコー
ル酸のオリゴマー（例、ダイマー，トリマーなど）など
が挙げられる。
【００１２】また、該低分子重合物あるいは低分子共重
合物としては、乳酸および／またはグリコール酸を触媒
の非存在下に重縮合させて得られたものが挙げられる。
該低分子重合物あるいは低分子共重合物を製造する際の
反応温度及び反応時間は、100〜150℃／350〜30mmHgで
２時間以上、通常は２〜10時間程度、例えば、105℃／3
50mmHgから150℃／30mmHgまで段階的に温度及び減圧度
を高めながら５〜６時間減圧下加熱反応させることによ
り水分を除去すればよい。このようにして、分子量約2,
000〜4,000の低分子重合物あるいは低分子共重合物が容
易に得られる。
合物としては、乳酸および／またはグリコール酸を触媒
の非存在下に重縮合させて得られたものが挙げられる。
該低分子重合物あるいは低分子共重合物を製造する際の
反応温度及び反応時間は、100〜150℃／350〜30mmHgで
２時間以上、通常は２〜10時間程度、例えば、105℃／3
50mmHgから150℃／30mmHgまで段階的に温度及び減圧度
を高めながら５〜６時間減圧下加熱反応させることによ
り水分を除去すればよい。このようにして、分子量約2,
000〜4,000の低分子重合物あるいは低分子共重合物が容
易に得られる。
【００１３】また、該低分子重合物あるいは低分子共重
合物としては、無触媒で行なう公知の方法で重縮合して
得られたものでもよい。該公知方法としては、例えば工
業化学雑誌第68巻 983〜986頁（1965年）に記載された
方法、すなわち乳酸とグリコール酸とを常圧下無触媒で
202℃、６時間反応させる方法が挙げられる。また、該
公知方法としては、たとえば、米国特許第2,362,511号
公報に記載された方法、即ち、乳酸とグリコール酸とを
200℃の温度で２時間反応させ、次いで減圧下1/2時間加
熱を続ける方法なども挙げられる。
合物としては、無触媒で行なう公知の方法で重縮合して
得られたものでもよい。該公知方法としては、例えば工
業化学雑誌第68巻 983〜986頁（1965年）に記載された
方法、すなわち乳酸とグリコール酸とを常圧下無触媒で
202℃、６時間反応させる方法が挙げられる。また、該
公知方法としては、たとえば、米国特許第2,362,511号
公報に記載された方法、即ち、乳酸とグリコール酸とを
200℃の温度で２時間反応させ、次いで減圧下1/2時間加
熱を続ける方法なども挙げられる。
【００１４】本発明の共重合体は、乳酸及びグリコール
酸の割合が、乳酸約50〜95重量％及びグリコール酸約50
〜５重量％、好ましくは乳酸約60〜95重量％及びグリコ
ール酸約40〜５重量％、より好ましくは、乳酸約60〜85
重量％及びグリコール酸約40〜15重量％から成る。乳酸
とグリコール酸との特に好ましい比率としては、乳酸約
75±２モル％及びグリコール酸約25±２モル％が挙げら
れる。
酸の割合が、乳酸約50〜95重量％及びグリコール酸約50
〜５重量％、好ましくは乳酸約60〜95重量％及びグリコ
ール酸約40〜５重量％、より好ましくは、乳酸約60〜85
重量％及びグリコール酸約40〜15重量％から成る。乳酸
とグリコール酸との特に好ましい比率としては、乳酸約
75±２モル％及びグリコール酸約25±２モル％が挙げら
れる。
【００１５】本発明の共重合体を製造する際の重縮合反
応における加熱温度は、例えば通常約150〜250℃であ
り、好ましくは約150〜200℃である。減圧としては、例
えば通常約30〜１mmHg、好ましくは約10〜１mmHgであ
る。反応時間は、例えば約10時間以上であり、好ましく
は約10〜150時間、更に好ましくは約10〜100時間であ
る。
応における加熱温度は、例えば通常約150〜250℃であ
り、好ましくは約150〜200℃である。減圧としては、例
えば通常約30〜１mmHg、好ましくは約10〜１mmHgであ
る。反応時間は、例えば約10時間以上であり、好ましく
は約10〜150時間、更に好ましくは約10〜100時間であ
る。
【００１６】乳酸及びグリコール酸を原料物質として用
いる場合の反応条件としては、次のものが好ましい。例
えば、100〜150℃／350〜30mmHgで２時間以上、通常は
２〜10時間程度、例えば、105℃／350mmHgから150℃／3
0mmHgまで段階的に温度及び減圧度を高めながら５〜６
時間減圧下加熱反応させることにより水分を除去した
後、150〜200℃／10〜１mmHgで10時間以上（通常は100
時間ぐらい迄でよい）脱水重縮合反応させればよい。
いる場合の反応条件としては、次のものが好ましい。例
えば、100〜150℃／350〜30mmHgで２時間以上、通常は
２〜10時間程度、例えば、105℃／350mmHgから150℃／3
0mmHgまで段階的に温度及び減圧度を高めながら５〜６
時間減圧下加熱反応させることにより水分を除去した
後、150〜200℃／10〜１mmHgで10時間以上（通常は100
時間ぐらい迄でよい）脱水重縮合反応させればよい。
【００１７】また、上記した低分子の重合物或は共重合
物を原料物質として用いる場合の反応条件としては、次
のものが好ましい。即ち、例えば、150〜200℃／10〜１
mmHgで10時間以上（通常は100時間ぐらい迄でよい）脱
水重縮合反応させればよい。
物を原料物質として用いる場合の反応条件としては、次
のものが好ましい。即ち、例えば、150〜200℃／10〜１
mmHgで10時間以上（通常は100時間ぐらい迄でよい）脱
水重縮合反応させればよい。
【００１８】反応終了後は、反応液を単に熱時濾過する
か、或は塩化メチレン、ジクロルエタン、クロロホル
ム、アセトン等の適当な溶媒（重合体と同量乃至10倍量
程度使用）に重合体を溶かして濾過する等によりゴミを
除き、前者即ち反応液をそのまま濾過した場合にはそれ
だけで、また後者即ち反応液を溶媒に溶かして濾過した
場合には、用いた溶媒を濃縮留去することにより、目的
の高分子量共重合体を容易に得ることができる。また、
要すれば、濾過した反応液を直接、或は溶媒を用いた場
合には濃縮した濾液を、大量の沈澱剤中に注ぐ等常法に
より分離してもよいし、更に必要であれば再沈澱等によ
り精製すればよい。以下に実験例及び実施例を挙げて本
発明を更に詳細に説明する。
か、或は塩化メチレン、ジクロルエタン、クロロホル
ム、アセトン等の適当な溶媒（重合体と同量乃至10倍量
程度使用）に重合体を溶かして濾過する等によりゴミを
除き、前者即ち反応液をそのまま濾過した場合にはそれ
だけで、また後者即ち反応液を溶媒に溶かして濾過した
場合には、用いた溶媒を濃縮留去することにより、目的
の高分子量共重合体を容易に得ることができる。また、
要すれば、濾過した反応液を直接、或は溶媒を用いた場
合には濃縮した濾液を、大量の沈澱剤中に注ぐ等常法に
より分離してもよいし、更に必要であれば再沈澱等によ
り精製すればよい。以下に実験例及び実施例を挙げて本
発明を更に詳細に説明する。
【００１９】
実験例１．85％乳酸水溶液 160ｇ（1.5モル）とグリコ
ール酸 38ｇ（0.5モル）とを混合し、窒素気流下100〜1
50℃／350〜30mmHgで段階的に６時間減圧加熱を行ない
留出水を除去した後、175℃／６〜５mmHgで72時間脱水
縮合反応させた。
ール酸 38ｇ（0.5モル）とを混合し、窒素気流下100〜1
50℃／350〜30mmHgで段階的に６時間減圧加熱を行ない
留出水を除去した後、175℃／６〜５mmHgで72時間脱水
縮合反応させた。
【００２０】本法による乳酸とグリコール酸との共重合
体製造に於ける反応時間と到達重量平均分子量との関係
を表１に示す。
体製造に於ける反応時間と到達重量平均分子量との関係
を表１に示す。
【００２１】また、比較のために、重合触媒として市販
の強酸性イオン交換樹脂であるダウエックス50Ｗ〔ダウ
ケミカル社製（米国），登録商標〕を用いた場合の結果
も併せて表１に示す。
の強酸性イオン交換樹脂であるダウエックス50Ｗ〔ダウ
ケミカル社製（米国），登録商標〕を用いた場合の結果
も併せて表１に示す。
【００２２】
【表１】 ＊：各反応時間毎に得られた共重合体を、４倍量の塩化
メチレンに溶解し、濾過した後濃縮して溶媒を留去し、
得られた共重合体をＪＩＳＫ８００４の２に従い(即
ち、試料約３ｇを時計ザラにとり、白紙の上において調
べる)試験した。
メチレンに溶解し、濾過した後濃縮して溶媒を留去し、
得られた共重合体をＪＩＳＫ８００４の２に従い(即
ち、試料約３ｇを時計ザラにとり、白紙の上において調
べる)試験した。
【００２３】尚、表中の重量平均分子量及び分散度（重
量平均分子量／数平均分子量）は、分子量既知の標準ポ
リスチレンを用いたゲル浸透クロマトグラフィー法によ
り測定し、求めた。
量平均分子量／数平均分子量）は、分子量既知の標準ポ
リスチレンを用いたゲル浸透クロマトグラフィー法によ
り測定し、求めた。
【００２４】表１から明らかなように、本発明に係る製
造法によれば、容易に、重量平均分子量約5,000以上の
高分子量乳酸・グリコール酸共重合体を得ることがで
き、得られた共重合体には着色は観測されず、分子量分
散度も２以下と小さいものが得られる。
造法によれば、容易に、重量平均分子量約5,000以上の
高分子量乳酸・グリコール酸共重合体を得ることがで
き、得られた共重合体には着色は観測されず、分子量分
散度も２以下と小さいものが得られる。
【００２５】上記で得られた本発明の共重合体を重クロ
ロホルム溶液として核磁気共鳴スペクトルで、乳酸とグ
リコール酸との共重合組成を分析した結果を表２に示
す。
ロホルム溶液として核磁気共鳴スペクトルで、乳酸とグ
リコール酸との共重合組成を分析した結果を表２に示
す。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例１．温度計、コンデンサー、窒素導
入管を備えた四頸フラスコに、85％乳酸水溶液191ｇ及
びグリコール酸 17.5ｇをとり、窒素気流下、内温及び
内圧をそれぞれ105℃、350mmHgから150℃、30mmHgまで
６時間かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。引
き続き、減圧度を３mmHgとし、内温175℃で72時間加熱
を行なった。反応液を室温まで冷却して、乳酸とグリコ
ール酸との共重合体として殆ど無色の塊状重合体 140ｇ
を得た。共重合体の重量平均分子量及び分散度は、22,0
00及び1.70であった。尚、これら重量平均分子量及び分
散度は、ゲル浸透ゲルクロマトグラフィー法により求め
た（以下、同じ。）。更に得られた共重合体を重クロロ
ホルム溶液として核磁気共鳴スペクトルで分析した結
果、共重合体中の乳酸とグリコール酸との組成は、89モ
ル％：11モル％（90.9重量％：9.1重量％）であった。
入管を備えた四頸フラスコに、85％乳酸水溶液191ｇ及
びグリコール酸 17.5ｇをとり、窒素気流下、内温及び
内圧をそれぞれ105℃、350mmHgから150℃、30mmHgまで
６時間かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。引
き続き、減圧度を３mmHgとし、内温175℃で72時間加熱
を行なった。反応液を室温まで冷却して、乳酸とグリコ
ール酸との共重合体として殆ど無色の塊状重合体 140ｇ
を得た。共重合体の重量平均分子量及び分散度は、22,0
00及び1.70であった。尚、これら重量平均分子量及び分
散度は、ゲル浸透ゲルクロマトグラフィー法により求め
た（以下、同じ。）。更に得られた共重合体を重クロロ
ホルム溶液として核磁気共鳴スペクトルで分析した結
果、共重合体中の乳酸とグリコール酸との組成は、89モ
ル％：11モル％（90.9重量％：9.1重量％）であった。
【００２８】比較例１．85％乳酸水溶液 191ｇ及びグリ
コール酸 17.5ｇに、市販の強酸性イオン交換樹脂であ
るダウエックス50Ｗ（架橋ポリスチレン樹脂） 6.8ｇを
加え、実施例１と同様に、窒素気流下、内温及び内圧を
それぞれ105℃、350mmHgから150℃、30mmHgまで６時間
かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。更にダウ
エックス50Ｗ 6.8ｇを追加して、減圧度を３mmHgとし、
内温175℃で72時間加熱を行なった。反応液を熱時濾過
してダウエックス50Ｗを除き、濾液を室温まで冷却し
て、重量平均分子量23,700、分散度2.88の塊状重合体 1
31ｇを得たが、重合体は褐色に着色していた。尚、得ら
れた共重合体中の乳酸とグリコール酸との組成は、88.5
モル％：11.5モル％（90.5重量％：9.5重量％）であっ
た。
コール酸 17.5ｇに、市販の強酸性イオン交換樹脂であ
るダウエックス50Ｗ（架橋ポリスチレン樹脂） 6.8ｇを
加え、実施例１と同様に、窒素気流下、内温及び内圧を
それぞれ105℃、350mmHgから150℃、30mmHgまで６時間
かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。更にダウ
エックス50Ｗ 6.8ｇを追加して、減圧度を３mmHgとし、
内温175℃で72時間加熱を行なった。反応液を熱時濾過
してダウエックス50Ｗを除き、濾液を室温まで冷却し
て、重量平均分子量23,700、分散度2.88の塊状重合体 1
31ｇを得たが、重合体は褐色に着色していた。尚、得ら
れた共重合体中の乳酸とグリコール酸との組成は、88.5
モル％：11.5モル％（90.5重量％：9.5重量％）であっ
た。
【００２９】実施例２．実施例１と同じ重合装置に、85
％乳酸水溶液 106ｇ及びグリコール酸 76ｇをとり、窒
素気流下、内温及び内圧をそれぞれ105℃、350mmHgから
150℃、30mmHgまで３時間かけて減圧加熱を行ない、留
出水を除去した。引き続き減圧度を３mmHgとし、内温18
0℃で36時間加熱を行なった。反応液を室温まで冷却し
て、乳酸とグリコール酸との共重合体として殆ど無色の
塊状重合体 124ｇを得た。共重合体の重量平均分子量及
び分散度は、15,300及び1.73であった。更に得られた共
重合体を重クロロホルム溶液として核磁気共鳴スペクト
ルで分析した結果、共重合体中の乳酸とグリコール酸と
の組成は、50.5モル％：49.5モル％（55.9重量％：44.1
重量％）であった。
％乳酸水溶液 106ｇ及びグリコール酸 76ｇをとり、窒
素気流下、内温及び内圧をそれぞれ105℃、350mmHgから
150℃、30mmHgまで３時間かけて減圧加熱を行ない、留
出水を除去した。引き続き減圧度を３mmHgとし、内温18
0℃で36時間加熱を行なった。反応液を室温まで冷却し
て、乳酸とグリコール酸との共重合体として殆ど無色の
塊状重合体 124ｇを得た。共重合体の重量平均分子量及
び分散度は、15,300及び1.73であった。更に得られた共
重合体を重クロロホルム溶液として核磁気共鳴スペクト
ルで分析した結果、共重合体中の乳酸とグリコール酸と
の組成は、50.5モル％：49.5モル％（55.9重量％：44.1
重量％）であった。
【００３０】実施例３．93％乳酸水溶液 146ｇ及びグリ
コール酸 38ｇを用い、202℃で６時間の加熱反応を行な
い、重量平均分子量2,700、共重合組成 乳酸：グリコー
ル酸＝75モル％：25モル％の共重合物を得た。このよう
にして得られた共重合物 100ｇを用いて、５mmHg、175
℃で70時間、減圧・加熱反応を行なった。反応液を室温
まで冷却して殆ど無色の塊状共重合体 92ｇを得た。共
重合体の重量平均分子量及び分散度はそれぞれ17,700及
び1.85であり、更に乳酸とグリコール酸の共重合組成は
75.5モル％：24.5モル％（79.3重量％：20.7重量％）で
あった。
コール酸 38ｇを用い、202℃で６時間の加熱反応を行な
い、重量平均分子量2,700、共重合組成 乳酸：グリコー
ル酸＝75モル％：25モル％の共重合物を得た。このよう
にして得られた共重合物 100ｇを用いて、５mmHg、175
℃で70時間、減圧・加熱反応を行なった。反応液を室温
まで冷却して殆ど無色の塊状共重合体 92ｇを得た。共
重合体の重量平均分子量及び分散度はそれぞれ17,700及
び1.85であり、更に乳酸とグリコール酸の共重合組成は
75.5モル％：24.5モル％（79.3重量％：20.7重量％）で
あった。
【００３１】実施例４．実施例１と同じ重合装置に、乳
酸２量体（乳酸ラクテート） 97ｇ及びグリコール酸２
量体（グリコール酸グリコレート） 54ｇを取り、窒素
気流下で直接５mmHg、180℃の減圧・加熱反応を48時間
行なった。反応液を室温まで冷却し、乳酸とグリコール
酸との共重合体として殆ど白色の塊状共重合体 105ｇを
得た。共重合体の重量平均分子量及び分散度はそれぞれ
18,300及び1.76であり、更に乳酸とグリコール酸との共
重合組成は60モル％：40モル％（65.1重量％：34.9重量
％）であった。
酸２量体（乳酸ラクテート） 97ｇ及びグリコール酸２
量体（グリコール酸グリコレート） 54ｇを取り、窒素
気流下で直接５mmHg、180℃の減圧・加熱反応を48時間
行なった。反応液を室温まで冷却し、乳酸とグリコール
酸との共重合体として殆ど白色の塊状共重合体 105ｇを
得た。共重合体の重量平均分子量及び分散度はそれぞれ
18,300及び1.76であり、更に乳酸とグリコール酸との共
重合組成は60モル％：40モル％（65.1重量％：34.9重量
％）であった。
【００３２】実施例５．実施例１と同様の重合装置に、
89％乳酸水溶液 3337ｇ（33モル）及びグリコール酸 83
6ｇ（11モル）をとり、窒素気流下、内温及び内圧をそ
れぞれ100℃、350mmHgから150℃、30mmHgまで６時間か
けて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。引き続き減
圧度を５mmHgとし、内温175℃で50時間加熱を行なっ
た。反応液を室温まで冷却して、乳酸とグリコール酸と
の共重合体として殆ど無色の塊状重合体 2400ｇを得
た。共重合体の重量平均分子量及び分散度はそれぞれ1
4,400及び1.66であり、更に乳酸とグリコール酸との共
重合組成は、75モル％：25モル％（78.8重量％：21.2重
量％）であった。
89％乳酸水溶液 3337ｇ（33モル）及びグリコール酸 83
6ｇ（11モル）をとり、窒素気流下、内温及び内圧をそ
れぞれ100℃、350mmHgから150℃、30mmHgまで６時間か
けて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。引き続き減
圧度を５mmHgとし、内温175℃で50時間加熱を行なっ
た。反応液を室温まで冷却して、乳酸とグリコール酸と
の共重合体として殆ど無色の塊状重合体 2400ｇを得
た。共重合体の重量平均分子量及び分散度はそれぞれ1
4,400及び1.66であり、更に乳酸とグリコール酸との共
重合組成は、75モル％：25モル％（78.8重量％：21.2重
量％）であった。
【００３３】
【発明の効果】本発明の共重合体は、重量平均分子量約
5,000〜30,000の高分子量であり、ゲル浸透クロマトグ
ラフィー法による分散度が約1.5乃至２と小さい。本発
明の共重合体は、重合触媒を全く用いずに重縮合するた
め、得られた共重合体は重合触媒を全く含んでおらず、
従って外観着色は殆ど観測されない。
5,000〜30,000の高分子量であり、ゲル浸透クロマトグ
ラフィー法による分散度が約1.5乃至２と小さい。本発
明の共重合体は、重合触媒を全く用いずに重縮合するた
め、得られた共重合体は重合触媒を全く含んでおらず、
従って外観着色は殆ど観測されない。
【００３４】本発明の共重合体は、主に医薬品の製剤基
剤として利用できる。例えばステロイドホルモン類、ペ
プチドホルモン類、或は制ガン剤等を含有させ、埋込み
型若しくはマイクロカプセル型徐放性製剤として、或は
制ガン剤を含有した微粒を造り塞栓治療剤として有利に
利用できる。
剤として利用できる。例えばステロイドホルモン類、ペ
プチドホルモン類、或は制ガン剤等を含有させ、埋込み
型若しくはマイクロカプセル型徐放性製剤として、或は
制ガン剤を含有した微粒を造り塞栓治療剤として有利に
利用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 俊雄 埼玉県川越市霞ヶ関東２丁目12番10号
Claims (3)
- 【請求項１】重量平均分子量約5,000以上30,000以下
で、触媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグラフィー法
により求めた分散度が約1.5〜２である、乳酸約50〜95
重量％及びグリコール酸約50〜５重量％からなる乳酸・
グリコール酸共重合体。 - 【請求項２】乳酸及びグリコール酸又はそれらの低分子
の重合物若しくは共重合物を無触媒で約30〜１mmHgの減
圧下、約150〜250℃に加熱する重縮合反応に付すことに
より得られる、重量平均分子量約5,000以上で、触媒を
全く含まず、ゲル浸透クロマトグラフィー法により求め
た分散度が約1.5〜２である、乳酸約50〜95重量％及び
グリコール酸約50〜５重量％からなる乳酸及びグリコー
ル酸の高分子共重合体。 - 【請求項３】重量平均分子量約5,000以上30,000以下
で、触媒を全く含まず、ゲル浸透クロマトグラフィー法
により求めた分散度が約1.5〜２である、乳酸約50〜95
重量％及びグリコール酸約50〜５重量％からなる、生体
吸収性医薬製剤用高分子共重合体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59140356A JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | 重合体の新規製造法 |
| JP5142844A JPH0733433B2 (ja) | 1984-07-06 | 1993-05-21 | 新規重合体 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59140356A JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | 重合体の新規製造法 |
| JP5142844A JPH0733433B2 (ja) | 1984-07-06 | 1993-05-21 | 新規重合体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59140356A Division JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | 重合体の新規製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7844298A Division JP3168263B2 (ja) | 1984-07-06 | 1998-03-11 | 新規重合体及びこれを用いた医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0649185A true JPH0649185A (ja) | 1994-02-22 |
| JPH0733433B2 JPH0733433B2 (ja) | 1995-04-12 |
Family
ID=26472898
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59140356A Expired - Lifetime JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | 重合体の新規製造法 |
| JP5142844A Expired - Lifetime JPH0733433B2 (ja) | 1984-07-06 | 1993-05-21 | 新規重合体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59140356A Expired - Lifetime JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | 重合体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0678425B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7153523B2 (en) | 2001-12-26 | 2006-12-26 | Mitsui Chemicals, Inc. | Biologically absorbable polyhydroxycarboxylic acid and production method thereof |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5948204A (ja) * | 1982-09-13 | 1984-03-19 | Bridgestone Corp | 転り抵抗を低減した空気入りラジアルタイヤ |
| JPS5975810A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-04-28 | Bridgestone Corp | 改良された空気入りラジアルタイヤ |
| JPH0678425B2 (ja) * | 1984-07-06 | 1994-10-05 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の新規製造法 |
| JPS63219402A (ja) * | 1987-05-16 | 1988-09-13 | Bridgestone Corp | 転り抵抗を低減した空気入りラジアルタイヤ |
| NO302481B1 (no) | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
| ATE161716T1 (de) | 1992-08-07 | 1998-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Herstellung von mikrokapseln, die wasserlösliche arzneimittel enthalten |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| EP0764671A1 (en) * | 1994-04-15 | 1997-03-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing poly(hydroxy carboxylic acid) |
| US5646238A (en) * | 1994-07-27 | 1997-07-08 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of polyhydroxycarboxylic acid |
| US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| US5770683A (en) | 1994-11-02 | 1998-06-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation process of polyhydroxycarboxylic acid |
| AU6710196A (en) * | 1995-08-29 | 1997-03-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing polyhydroxy carboxylic acid |
| WO1997031049A1 (fr) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede d'elaboration d'acide polyhydroxycarboxylique |
| US7090869B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-08-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing preparation containing bioactive substance |
| WO2003007782A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-30 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
| TW200526267A (en) | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
| TWI225416B (en) | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
| CN1929854B (zh) | 2004-03-09 | 2011-08-17 | 克霖固鲁制药股份有限公司 | 肺泡的分化诱导或再生诱导制剂 |
| US7342048B2 (en) | 2005-04-28 | 2008-03-11 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation |
| CA2649820C (en) | 2006-04-20 | 2017-12-05 | Kringle Pharma Inc. | Agent for treating polyglutamine aggregation-caused disease or suppressing onset thereof |
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| WO2008075762A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition and method for producing the same |
| WO2008105088A1 (ja) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Keio University | 脊髄損傷治療薬剤 |
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1984
- 1984-07-06 JP JP59140356A patent/JPH0678425B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-21 JP JP5142844A patent/JPH0733433B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| US7153523B2 (en) | 2001-12-26 | 2006-12-26 | Mitsui Chemicals, Inc. | Biologically absorbable polyhydroxycarboxylic acid and production method thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0733433B2 (ja) | 1995-04-12 |
| JPH0678425B2 (ja) | 1994-10-05 |
| JPS6128521A (ja) | 1986-02-08 |
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