JPS6128521A - 新規重合体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 近年、プラスチック公害を緩和するための易分解性高分
子として、また、生体吸収性医用高分子としてなど、分
解性高分子が少なからず注目されている。

本発明は、そのような目的に用い得る乳酸の重合体若し
くはグリコール酸の重合体又は乳酸とグリコール酸との
共重合体（以下、ポリ乳酸類と総称する。）、及びその
製造方法に関する。

上記の如き本発明の目的の為のものとして、特開昭５６
−４５９２０号公報に、強酸性イオン交換樹脂の存在下
で重合させる方法が開示されており、それによると、重
量平均分子量が約６，０００乃至３５，０００の実質的
に重合触媒を含有していない重合体が得られるとされて
いる。

しかしながら、上記方法で製造されたポリ乳酸類はいず
れも分子量分散度が３前後或いはそれ以上と大きく、使
用に際し、溶解性、その他の面に於て要因が複雑になり
、コントロールに多大の問題があるので、生体吸収性医
用高分子として用いる場合などにはあまり好ましいとは
いえない。しかもこの方法では、重合触媒として用いら
れる強酸性イオン交換樹脂が加熱重縮合反応時に熱によ
って劣化し、得られる重合体中に溶は込んで、それが重
合体の着色となって現われる。更にまた、一旦着色した
電合体からそのような着色を除去するのは難しく、完全
に除去するのは実際上不可能である。かかる着色は商品
価値を落すの゛みならず、それが不純物に起因するもの
である以上好ましくない状態であることはいつを俟だな
い。

かかる状況に鑑み、本発明者らは、ポリ乳酸類の有効で
且つ上記の如き欠点のない製造法について装量研究を重
ねた結果、乳酸及び／又はグリコール酸を無機固体酸触
媒の存在下に重縮合反応させるか、又はこれらを無触媒
で縮合反応して水を除去した後、無触媒で約１０時間以
上重縮合反応させることにより、重量平均分子量が約５
．０００以上と大きく、分散度が約１．５〜２と小さい
、且つ重合触媒を全く含有していないか、又は実質的に
含有していない、無色乃至殆ど白色の本発明のポリ乳酸
類か得られる本発明に到達した。

即ち、本発明は、乳酸及び／又はグリコール酸から成り
、重量平均分子量約５．　ＯＯ０以上−分散度約１．５
〜２である、乳酸若しくはグリコール酸の重合体又はそ
れらの共重合体、及びその製造法の発明である。

本発明によれば、その製造は工業的に容易に実施でき、
得られた重合体中への重合触媒の混入は全く、或いは実
質的になく、また重合体の着色も殆どない、分散度が約
１．５乃至２と小さい目的の高分子量の重合体を容易に
得ることができる。

本発明のポリ乳酸類の製造方法について述べると、通常
は溶媒を使用せずに、乳酸及び”／又はグリコール酸を
所定の任意の割合で混合し、減圧下に加熱して水を留去
しながら、無触媒即ち、重合触媒を全く用いないか、又
は無機固体酸触媒の存在下に直接重縮合反応させる。

本発明に於て用いられる固体酸触媒としては、酸性白土
、活性白土、ベントナイト、カオリン、タルク、ケイ酸
アルミ、ケイ酸マグネシウム、アルミナボリア、ケイ酸
等が挙げられる。こ、れらは夫々単独でも二種以上混合
してでも使用でき、いずれもそのままで、或いは要すれ
ば金属イオン等を除く為に、例えば５〜２０チ濃度の塩
酸等で洗浄して用いられる。

本発明のポリ乳酸類の製造法に於て、原料として用いる
乳酸としては通常各種濃度の乳酸水溶液が任意に選ばれ
るが、作業硅の点からいえば乳酸濃度は高い方が良く、
８５係以上が望ましい。また、入手可能ならば水溶液と
してではなく乳酸そのものを用いた方が良いことはいう
までもない。

また、グリコール酸としては、通常、結晶のものがその
まま用いられるが、水溶液として用いても一向に差し支
えない。

本発明に於ける反応温度及び反応時間は、１００〜ｂ 常は２〜ｌＯ時間程度、例えば、１０５℃／３５０＋＋
ｕｒＬＨｆから１５０℃／　３０　ｍｍＨｙまで段階的
に温度及び減圧度を高めながら５〜６時間時間減圧熱加
熱させることにより水分を除去した後、１５０〜ｂ は１００時間ぐらい迄でよいン脱水：ｘｍ合収・応させ
ればよい。反応は無触媒又は無機固体酸触媒の存在下に
行なわれるが、いずれの場合に於ても、反応温度及び反
応時間は上記した範囲で行なわれる。

本発明に於て、無機固体酸触媒を用いる製造法に於ける
固体酸触媒の量は、乳酸及び／又はグリコール酸の総量
に対し、通常０．５〜ａ　ｏ　４　Ｗ／Ｗ、好ましくは
１〜２０％Ｗ／Ｗ程度が、１乃至数回に分けて用いられ
る。

反応終了後は、無触媒法の場合も、固体酸触媒法の場合
も、反応液を単に熱時Ｐ遇するか、或いハ塩化メチレン
、ジクロルエタン、クロロホルム、アセトン等の適当な
溶媒（重合体と同量乃至１０倍量程度使用）に重合体を
溶かしてＰ遇する等により無触媒法の場合にはゴミ等を
除き、また固体酸触媒法の場合には用いた固体酸触媒を
取り除けば（本発明の固体酸触媒法は通常の定性用２紙
を用いた吸引濾過等により容易に取り除くことができる
）、前者即ち反応液をそのまま濾過した場合にはそれだ
けで、また後者即ち反応液を溶媒に溶かして濾過した場
合には、用いた溶媒を濃縮留去することにより、目的の
高分子量ポリ乳酸類を容易に得ることができる。また、
要すれば、濾過した反応液を直接゛、或いは溶媒を用い
た場合には濃縮したＰ液を、大量の沈澱剤中に注ぐ等常
法により分離してもよいし、更に必要であれば再沈澱等
により精製すればよい。尚、前記イオン交換樹脂を触媒
として用いた場合にはこのような操作を繰り返してもそ
の着色は容易には除去し得ない。

本発明に係るポリ乳酸類は、乳酸単独若しくはグリ、コ
ール酸単独、又はそれらの任意の割合、好ましくは乳酸
６０〜９５重量係、グリコール酸４０〜５重量％から成
る。

本発明によれば、重量平均分子量約５，０００以上（通
常は５．０００〜３０．０００　）の高分子量ポリ乳酸
類を得ることができ、得られた重合体は分散度が約１．
５乃至２と小さく、また外観着色は殆ど観測されず、重
合触媒も全く含有しないか又は実質的に含有していない
。

ここで得られた重合物は主に医薬品の製剤基剤として利
用できる。例えばステロイドホルモン類ペプチドホルモ
ン類、或いは制ガン剤等を含有させ、埋込み型徐放性製
剤として、或いは制ガン剤を含有した微粒を造り塞栓治
療剤として有利に利用できる。

以下に実験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

実験例１．（無触媒法二乳酸・グリコール酸共重合） ８５％乳酸水溶液　１６０’？　（１，５ｍｏｔ）とグ
リコール酸　３８ｆ（０，５ｍｏｔ）を混合し、窒素気
流下１００〜１５０℃／　３５０〜３０　ｍｍＨｙで段
階的に６時間域手加熱を行ない留出水を除去した後、１
７５℃／６〜５　ｒｎｍＨｔ　−ｃ　７２時間脱水網合
反応させた。

拳法による乳酸とグリコール酸の共重合体製造に於ける
反応時間と到達重量平均分子量との関係を表１に示す。

また、比較のために、重合触媒として市販の強酸性イオ
ン交換樹脂であるダウエックス５０Ｗ（ダウケミカル社
登録商標）を用いた場合の結果も併せて表１に示す。

尚、表中の重量平均分子量及び分散度（重量平均分子量
と数平均分子量の比）Ｆｉ、分子量既知の標準ポリスチ
レンを用いたゲル浸透クロマトグラフィー法により測定
した。

表１から明らかなように、本発明によれば、容易に、重
量平均分子量約５．０００以上の高分子量乳酸・グリコ
ール酸共重合体を得ることができ、得られた共重合体に
ｉｄ着色は観測されず、分子量分散度も２以下と小さい
ものが得らｈる。

実験例２．（固体酸触媒法−乳酸単独重合）８５％乳酸
水溶液　１６（１（乳酸として１．５ｍｏｔ）に固体酸
触媒　６．８２を添加し、窒素気流下、１００〜ｂ 時間減圧加熱を行ない留出水−を、除去し虎。その後更
に固体酸触媒６．８１を追加し、１７５℃／６〜５ｍｍ
　Ｈｙで７２時間脱水重縮合反応させた。

拳法による乳酸の重合体製造に於ける反応時間と到達重
量平均分子量との関係を表２に示す。

まだ、比較のだめに、重合触媒として市販の強、酸性イ
オン交換樹脂であるダウエックス５０Ｗ（ダウケミカル
社登録商標）を用いた場合の結果も併せて表２に示す。

表中、触媒添加量（１）Ｆｉ最初の触媒添加量を、触媒
添加量（２）は水分除去後の１７５で７６〜５ｍｍＨｙ
での重縮合反応開始時に追加した触媒添加量を夫夫表わ
し、反応時間は１７５℃／６〜５ｍｍＨｙでのそれを表
わす。また、表中到達分子量の下の（）内の値は分散度
を表わす。尚、表中の重量平均分子量及び分散度（重量
平均分子量と数平均分子量の比）は、分子量既知の標準
ポリスチレンを用いたゲル浸透クロマトグラフィー法に
より測定したう表２からも明らかなように、本発明によ
れば、容易に、重合触媒の溶存が殆どない、重量平均分
子量約５，０００以上の高分子量ポリ乳酸を得ることが
でき、得られた重合体には殆ど着色は観測されず、分子
量分散度はいずれも２以下と小さいものが得られ、また
、重合反応の反応速度も触媒の添加によって明らかに促
進された。

実験例３．（固体酸触媒法−乳酸−グリコール酸共重合
） ８５％乳酸水溶液　１６０　ｔ　（１，５ｍ０ｔ）とグ
リ−＋　　　　　１１．１１＠　　　　Ｑ　　ＱＱ　　
／　　ｎ　　Ｃ＝　　−ｒｓｌ　　　）’ｆｚｆｇＬ　
イト　１　　　　こ　すＬηｒ　拌自体酸触媒　８．７
２を添加して、窒素気流下１００〜１５０℃／　３５０
〜３０　ｍｒｎＨｙで６時間減圧加熱を行ない留出水を
除去した。その後更に固体酸触媒　８．７１を追加し、
１７５℃／６〜５ｒｒＬＴｎＨ１で７２時間脱水縮合反
応させた。

拳法による乳酸とグリコール酸の共重合・体製造に於け
る反応時間と到達重量平均分子量との関係を表３に示す
。

また、比較のために、重合触媒として強酸性イオン交換
樹脂（ダウエックス５０Ｗ）を用いた場合の結果も併せ
て表３に示す。

表中、触媒添加量（１）は最初の触媒添加量を、触媒添
加量（２）は水分除去後の１７５℃／６〜５　ｍｍＨｙ
での重縮合反応開始時に追加した触媒添加量を夫夫表わ
し、反応時間は１７５℃／６〜５　ｍｍＨｙでのそれを
表わす。また、表中到達分子量の下の（）内の値は分散
度を表わす。

表３から明らかなように、本発明によれば、容易に、重
合触媒の溶存が殆どない、重量平均分子量約５．０００
以上の高分子量乳酸・グリコール酸共重合体を得ること
ができ、得られた共重合体には殆ど着色は観測さハず、
分子量分散度も全て２以下と小さいものが得られる。ま
た、重合反応の反応速度も触媒の添加によって明らかに
促進された。

実施例１゜ 温度計、コンデンサー、窒素導入管を備えた口頚フラス
コに８５チ乳酸水溶液１６０１を取り、窒素気流下、内
視、内圧をそれぞれ１０５℃、３５０　ｍｍＨｇから１
５０℃、３０　ｍｍＨｙまで６時間かけて減圧加熱を行
ない、留出水を除去した。

更に３〜５痛ｒｒＬＨｙ、１７５℃で７２時間減圧加熱
を行なった後、室温まで冷却して、殆ど無色の塊状重合
体１０５ｔを得た。この重合体をテトラヒドロフランに
溶解し、市販の標準分子量ポリスチレンを用いてゲル浸
透クロマトグラフィーにより重量平均分子量および分散
度（重量平均分子量と数平均分子量の比）を求めたとこ
ろそれぞれ１・８，７００及び１．８８であった。

比較例１゜ ８５チ乳酸水溶液１６０２に市販の強酸性イオン交換樹
脂であるダウエックス５０Ｗ（架橋ポリスチレン樹脂）
６．Ｅｌ’を加え、実施例１．と同様に１０５〜１５０
℃、３５０〜３０　ｍｍＨｔで６時間減圧加熱反応を行
ない、□留出水を除去した。更にダウエックス５０Ｗ６
．８ｆを追加して、３〜５ｔｒＬｆｒＬＨ２で１７５℃
、７２時間減圧加熱反応を行なった後、反応液を熱時沢
過してダウエックス５０Ｗを除き、ｒ液を室温まで冷却
して、重量平均分子量２０，２００の塊状重合体９６Ｆ
を得たが、重合体は褐色に着色し、分散度も２．８０で
あった。

実施１ｕ１１２　。

実施例ｊ、に於ける１７５℃での減圧加熱時間７２時間
を９６時間に延長した以外は全て実施例Ｊ、と同様に重
合を行ない、殆ど無色の塊状重合体１０３７を得た。重
合体の重量平均分子量及び分散度はそれぞれ２２．２０
０及び１．９１であった。

実施例３゜ 温度計、コンデンサー、窒素導入室を備えた口頚フラス
コに、８５％乳酸水溶液　１９１２及びグリコール酸　
１７．５ｆをとり、窒素気流下、内温及び内圧をそハぞ
れ】０５℃、３５０　ｍｍ上グから１５０℃、３０　ｔ
ｒＬｍＨｙ　まで６時間かけて減圧加熱を行ない、留出
水を除去した。引き続き、減圧度を３　ｍｍＨｙとし、
内温１７５℃で７２時間加熱を行なった。反応液を室温
まで冷却して、乳酸とグリコール酸との共重合体として
殆ど無色の塊状重合体１４０ｇを得た。共重合体の重量
平均分子量及び分散度は、２２，０００及び１７０であ
った。

更に、得られた共重合体を重クロロホルム溶液として核
磁気共鳴スペクトルで分析した結果、共重合体中の乳酸
とグリコール酸の組成は、８９モルチ：１，１モ５．ル
係（９０，６重量％＝９．４重量％）であった。

比較例２゜ ８５％乳酸水浴液　１９１ｆ及びグリコール酸１７．５
ｆに、市販の強酸性イオン交換樹脂であるダウエックス
５０Ｗ（架橋ポリスチレン樹脂）６．８９を加え、実施
例３．と同様に、窒素気流下、内温及び内圧をそれぞｎ
１０５℃、３５０　ｍｔｎＨｙから１５０℃、　３０　
ｔｎｍＨｆ　ｔ　テロ　時Ｍカケ’−？［ａ圧加熱を行
ない、留出水を除去した。更にダウエックス５０Ｗ６．
８ｒを追加して、減圧度を３　ｍｎ＞Ｈｙとし、内温１
７５℃で７２時間加熱を立なった。

反応液を熱時を過してダウエックス５０Ｗを除き、ｅ液
を室温まで冷却して、重量平均分子量２３．７００、分
散度　２．８８の塊状重合体　１３１りを得たが、重合
体は褐色に着色していた。尚、得られた共重合体中の乳
酸とグリコール酸の組成は、８８．５モルチ：１１．５
モル係（９０，１重量％：９，９重量％）であった。

実施例４゜ 実施例１．と同じ重合装置に、８５悌乳酸水溶液　１０
６１及びグリコール酸　７６ｆをとり、窒素気流下、内
温及び内圧をそれぞれ１０５℃、３５０ｍｍＨｔから１
５０℃、３０　ｍｍＨｙ　　まで３時間かけて減圧加熱
を行ない、留出水を除去した。引き続き減圧度を３　ｍ
ｍＨｙとし、内温１８０℃で３６時間加熱を行なつ１ζ
。反応液を室温まで冷却して、乳酸とグリコール酸との
共重合体として殆ど無色の塊状重合体　１２４ｔを得た
。共重合体の重量平均分子量及び分散度は１５，３００
及び１．７３であった。更に得られた共重合体を重クロ
ロホルム溶液として核磁気共鳴スペクトルで分析した結
果、共重合体中の乳酸とグリコール酸の組成は５０．５
モル％：４９．５モル受であった。

実施例５゜ 温度計、コンデンサー、窒素導入管を備えた口頚フラス
コに、８５％乳酸水溶液　１６０を及び酸性白土　１３
．６ｆを加え、窒素気流下で、内温及び内圧をそれぞれ
１０５℃、３５０　ｍｍＨｇから１５０℃、３０　ｍｍ
Ｈｔまで、段階的に温度及び減圧度を高めながら、６時
間かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。引き続
き内圧を３　ｍｍＨｔ　とし、内温１７５℃で５０時簡
加熱を行なった。反応液を室温まで冷却し、塩化メチレ
ン　４００ｄを加えて、攪拌溶解後、酸性白土をｆ過（
東洋ｆ紙屋１３１を使用）して除き、ｆ液を濃縮乾固し
て、殆ど白色の重合体　１００ｆを得た。この重合体の
重量平均分子量及び分散度は、それぞれ２２，０００及
び１．７５ゼあった。

尚、・得られた共重合体中への残存触媒については、共
重合体を白金シャーレ上にとり、炭酸ナトリウム熔融処
理を行なった後、アルミニウム及びケイ素について、そ
れぞれアルミノン法及びモリブデンブルー法を適用して
比色定量した結果、いずれも不検出であり、触媒の混入
は認められなかった。

実施例６゜ 触媒としてケイ酸アルミ　２７．２ｆを用いた以外は、
全て実施例５．と同様に反応を行ない、殆ど無色の重合
体　９２１を得た。この重合体の重量子、　　均分子葉
及び分散度は、それぞ＃２１，９００及び１．７０であ
った。触媒をカオリン又（はタルクにしても同様であっ
た。

尚、得られだ共重合体中への残存触媒については、実施
例５．と同様に残存触媒の検出を行なった結果、触媒の
混入は認められなかった。

実施例７゜ 実施例５．と同様に、８５チ乳酸水溶液１６０ｖを用い
、酸性白土９代りに活性白土６．８２を仕込み、留出水
を除去した。後の加熱反応を内圧５　ｍｍＨｙ、内温１
８５℃で９６時間行ない、殆ど白色の重合体９０ｆを得
た。この重合体の重量平均分子量及び分散度は、そハぞ
ｆ１２９．’６００及び１，８５であった。

尚、得られだ共重合体中への残存触媒につ−ては、実施
例５．と同様に残存触媒の検出を行なった結果、触媒の
混入は認められなかった。

実施例８゜ ８５％乳酸水溶液　１６０ｔ、グリコール酸　３８Ｖ及
び活性白土１７．４Ｆを用いた以外は、全て実施例５．
と同様に反応を行ない、殆ど白色の共重合体１２２ｆを
得だ。この共重合体の重量平均分子量及び分散度は、そ
れぞれ２０，１００及び１．７０であった。更に得られ
た共重合体を重クロロホルム溶液として核磁気共鳴スペ
クトルで分析した結果、乳酸とグリコール酸の共重合組
成は７６　ｍａｔ％：　２４ｍα慢であった。

尚、得られた共重合体中への残存触媒については、実施
例５．と同様に残存触媒の検出を行なった結果、触媒の
混入は認められなかった。

実施例９゜ ８５％乳酸水溶液　１９１１、グリコール酸１７、！Ｍ
及び酸性白土　９ｔを仕込み、留出水を除去した後の加
熱反応を内圧　３　ｍｍＨｙ、内温　１７０℃で９６時
間行ない、殆ど白色の共重合体１３０ｆを得た。この共
重合体の重量平均分子量及び分散度は、それぞれ２８，
１００及び１．７３であり、更に、乳酸とグリコール酸
の共重合組成は８９　ｍｏｌ　％　：口ｍｏｔ％であっ
た。

触媒をケイ酸アルミ、ベントナイト、カオリンにしても
同様の反応及び結果が得られた。

尚、得られた共重合体中への残存触媒については、実施
例５．と同様に残存触媒の検出を行なった結果、触媒の
混入は認められなかった。

特許出願人　武田薬品工業株式会社 和光純薬工業株式会社 手続補正書 １　事件の表示 ２　発明の名称 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 連絡装置　０３−２７０−８６７１ ４　補正命令の日付 ５、神′正ｒ＝　Ｊり滅ノグ１ト発咽の表　　　１Ｇ、
誹゛正のＮ＆ 明徊子（仝更）。

７、Ｍ’正Ｑ内、養 （１ンＦＪＡ細、！（不文）Σ別拭のとおり蒜゛工゛す
る。

玖り 明　　　　細　　　　書 １、発明の名称 新規重合体およびその製造法 ２、特許請求の範囲 （１）重量平均分子量約５，０００以と３０．０００以
下で、分散度約１．５〜２である乳酸・グリコール酸共
重合体。

（２）乳酸及びグリコール酸又はそれらの低分子の重合
物若しくは共重合物を無触媒で減圧下加熱する重縮合反
応に付すビとを特徴とする重量平均分子量約５，０００
以上、分散度約１．５〜２の乳酸及びグリコール酸の高
分子共重合体の製造法。

３、発明の詳細な説明 本発明は、乳酸とグリ・コール酸との共重合体（以下、
本発明の共重合体と称することもある。）、及びその製
造方法に関する。

近年、プラスチック公害を緩和するための易分解性高分
子として、また、生体吸収性医薬製剤用高分子としてな
ど、分解性高分子が少なからず注目されている。

上記の如き目的の為のものとして、特開昭５θ−４５９
２０号公報に、乳酸とグリコール酸とを強酸性イオン交
換樹脂の存在下で重合させる方法が開示されており、そ
れによると、重量平均分子量が約８、Ｇｏｏ乃至３５．
０００の実質的に重合触媒を含有していない重合体が得
られるとされている。

しかしながら、上記方法で製造された重合体は分子量分
散度が３前後或いはそれ以上と大きく。

使用に際し、溶解性、ｉの他の面に於て要因が複雑にな
り、コントロールに多大の問題があるので、生体吸収性
医薬製剤用高分子として用いる場合などにはあまり好ま
しいとはいえない、しかもこの方法では、重合触媒とし
て用いられる強酸性イオン交換樹脂が加熱重縮合反応時
に熱によって劣化し、得られる重合体中に熔は込んで、
それが重合体の着色となって現われる。更にまた、一旦
着色した重合体からそのような着色を除去するのは難し
く、完全に除去するのは実際上不可能である。かかる着
色は商品価値を落すのみならず、それが不純物に起因す
るものである以上好ましくない状態であることはいうを
俟たない。

かかる状況に鑑み、本発明者らは、乳酸とグリコール酸
との共重合体の有効で且つ上記の如き欠点のない製造法
について鋭意研究を重ねた結果、乳酸及びグリコール酸
又はそれらの低分子の重合物若しくは共重合物を無触媒
で減圧下加熱する重縮合反応に付すことにより、重量平
均分子量が約５．０００以上と大きく１分散度が約１．
５〜２と小さい、且つ重合触媒を全く含有していなｌ、
％、無色乃至殆ど白色の共重合体が得られることを見出
し、これに基づいて更に研究した結果１本発明を完成し
た。

本発明は、　（］）重量平均分子量約５，０００以上３
０．０００以下で、分散度約１．５〜２である乳酸・グ
リコール酸共重合体、および（２）乳酸及びグリコール
酸又はそれらの低分子の重合物若しくｔ±共重合物を無
触媒で減圧下加熱する重縮合反応に付すことを特徴とす
る重量平均分子量約５，０００以上、分散度約１．５〜
２の乳酸及びグリコール酸の高分子共重合体の製造法で
ある。

本発明の共重合体の製造法に於て、原料として用いる乳
酸としては通常各種濃度の乳酸水溶液”が任意に選ばれ
・るが、作業性の点からいえば乳酸濃度は高い方が良く
、８５％以上が望ましい、また、入手可能ならば水溶液
としてではなく乳酸そのものを用いた方が良いことはい
うまでもない、また、グリコール酸としては１通常、結
晶のものがそのまま用いられるが、水溶液として用いて
も一向に差し支えない、乳酸とグリコールとを結晶等の
固体のものを用いる場合には、要すればこれらを溶解す
る溶媒を用いてもかまわない、該溶媒としては、例えば
、水、メタノール、エタノール、アセトンなどが挙げら
れる。

本発明の共重合体の製造法に於て、原料として用いられ
る乳酸およびグリコール酸としては、乳酸の低分子重合
物、グリコール酸の低分子重合物、乳酸とグリコール酸
との低分子共重合物でもよい。

該低分子重合物としては、たとえば乳酸のオリゴマー（
例、ダイマー、トリマーなど）、グリコール酸のオリゴ
マー（例、ダイマー、トリマーなど）などが挙げられる
。

また、該低分子重合物あるいは低分子共重合物としては
、乳酸および／またはグリコール酸を触媒の非存在下に
重縮合させて得られたものが挙げられる。該低分子重合
物あるいは低分子共重合物を製造する際の反応温度及び
反応時間は、１００〜！５０℃／　３５０〜３０ｍｍＨ
ｇで２時間以上、通常は２〜１０時間程度、例えば、１
０５℃／３５０ｍｍＨｇから　１５０’Ｃ／　３０ｍｍ
Ｈｇまで段階的に温度及び減圧度を高めながら５〜６時
間時間減圧熱加熱させることにより水分を除去すればよ
い、このようにして、分子量約２，０００〜４　、００
０の低分子重合物あるいは低分子共重合物が容易に得ら
れる。

また、該低分子重合物あるいは低分子共重合物としては
、無触媒で行なう公知の方法で重縮合して得られたもの
でもよい、該公知方法としては、たとえば工業化学雑誌
第６８巻８８３〜８８８頁（１１１８５年）に記載され
た方法、すなわち乳酸とグリコール酸とを常圧下無触媒
で２０２℃、６時間反応させる方法が挙げられる。また
、該公知方法としては、たとえば、米国特許第２，３８
２，５１１号公報に記載された方法、即ち、乳酸とグリ
コール酸とを２００℃の温度で２時間反応させ１次いで
減圧子局時間加熱を続ける方法なども挙げられる。

本発明の共重合体は、乳酸及びグリコール酸の任意の割
合、好ましくは乳儂約５０〜８５重量％及びグリコール
酸約５０〜５重量％、より好ましくは乳酸約６０〜８５
重量％及びグリコール酸約４０〜５重量％、更に好まし
くは、乳酸約８０〜８５重量％及びグリコール酸約４０
〜１５重量％から成る。乳酸とグリコール酸との特に好
ましい比率としては、乳酸約７５±２モル％及びグリコ
ール酸約２５±２モル％が挙げられる。

本発明の重縮合反応における加熱温度は、例えば通常約
１５０〜２５０℃であり、好ましくは約１５０〜２００
℃である。減圧としては、例えば通常約３０〜１　＋＊
ｍＨｇ、好ましくは約１０〜１ｓ＋ｓＨｇである。

反応時間は、例えば約１０時間以上であり、好ましくは
約１０〜１５０時間、更に好ましくは約１０〜１００時
間゛である。

乳酸及びグリコール酸を原料物質として用いる、場合の
反応条件、とじては、次のものが好ましい。

例えば、　１００〜１５０℃７３５０　Ｎ３０層膳Ｈ８
で２時間以上１適常は２〜ｌＯ時間程度、例えば、　１
０５℃／３５０腸■Ｈｇから１５０℃７３０ｍｍＨｇま
で段階的に温度及び減圧度を高めながら５〜６時間時間
減圧熱加熱させることにより水分を除去した後、　１５
０〜ｂらい迄でよい）脱水重縮合反応させればよい。

また、上記した低分子の重合物或いは共重合物゛を原料
物質として用いる場合の反応条件としては、次のものが
好ましい、即ち１例えば、　１５０〜ｂ 時間ぐらい迄でよい）脱水重縮合反応させればよい。

反応終了後は、反応液を単に熱時枦遇するか、或いは塩
化メチレン、ジクロルエタン、クロロホルム、アセトン
等の適当な溶媒（重合体と同量乃至ｌＯ倍量程度使用）
に重合体を溶かして濾過する等によりゴミ等を除き、前
者即ち反応液をそのまま濾過した場合にはそれ鳩すで、
また後者即ち反応液を溶媒に溶かして濾過した場合には
、用いた溶媒を濃縮留去することにより、目的の高分子
量共重合体を容易に得ることができる。また、要すれば
、濾過した反応液を直接、或いは溶媒を用いた場合には
濃縮したか液を、大量の゛沈澱剤中に注ぐ等常法により
分離してもよいし、更に必要であれば再沈澱等により精
製すればよい。

本発明によれば、重量平均分子量約５，０００以上、更
に好ましくは約５，０００〜３０．０００の高分子量の
本発明の共重合体を得ることができ、得られた共重合体
は分散度が約１．５乃至２と小さい０本発明方法におい
ては、実質的に重合触媒を用いずに重縮合するため、得
られた共重合体は重合触媒を全く含んでおらず、従って
外観着色は殆ど観測されない。

本発明の共重合体は、主に医薬品の製剤基剤として利用
できる０例えばステロイドホルモン類、ペプチドホルモ
ン類、或は制ガン剤等を含有させ、埋込み型若しくはマ
イクロカプセル型徐放性製剤として、或は制ガン剤を含
有し゛た微粒を造り塞栓治療剤として有利に利用できる
。

以下に実験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。

実験例１゜ ８５％乳酸水溶液１６０ｇ　（１，５ｍｏｌ）とグリコ
ール酸３８ｇ　（０，５ｍｏ１）とを混合し、窒素気流
下１００〜１５０”Ｑ　／　３５０〜３０ｍｍＨｇで段
階的に６時間減圧加熱を行ない留出水を除去した後、　
１７５℃／６〜５　ａｎＨｇで７２時間脱水縮合反応さ
せた。

水洗による乳酸とグリコール酸との共重合体製造に於け
る反応時間と到達重量平均分子量との関係を表１に示す
。

また、比較のために１重合触媒として市販の強酸性イオ
ン交換樹脂であるダウ土フクス５０Ｗ〔ダウケミカル社
製（米国）、登録商標〕を用いた場合の結果も併せて表
１に示す。

尚、表中の重量平均分子量及び分散度（重量平均分子量
／数平均分子量）は、分子量既知の標準ポリスチレンを
用いたゲル浸透クロマトグラフィー法により測定し、求
めた。

表１から明らかなように、本発明によれば、容易に、重
量平均分子量約５，０００以上の高分子量乳酸・グリコ
ール酸共重合体を得ることができ、得られた共重合体に
は着色は観測されず、分子量分散度も２以下と小さいも
のが得られる。

上記で得られた本発明の共重合体を重クロロホルム溶液
として核磁気共鳴スペクトルで、乳酸とグリコール酸と
の共重合組成を分析した結果を表２に示す。

実施例　１゜ 温度計、コンデンサー、窒素導入管を備えた口頚フラス
コに、８５％乳酸水溶液　１９１．及びクリコール酸　
１７．５ｇをとり、窒素気流下、内温及び内圧をそれぞ
れ１０５℃、３５ｈｍＨｇから１５０℃、３０ｍａ＋Ｈ
ｇまで６時間かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去し
た。引き続き、減圧度を３　ｍｍＨｇとし、内温１７５
℃で７２時間加熱を行なった０反応液を室温まで冷却し
て、乳酸とグリコール酸との共重合体として殆ど無色の
塊状重合体１４０ｇを得た。共重合体の重量平均分子量
及び分散度は、２２，０００及び１．７０であった。更
に、得られた共重合体を重クロロホルム溶液として核磁
気共鳴スペクトルで分析した結果、共重合体中の乳酸と
グリコール酸との組成は、８８モル％：１１モル％（９
０，１１１重量％二９．１重量％）であった。

比較例　１ ８５％乳酸水溶液　１１１１ｇ及びグリコール酸　１７
．５ｇに、市販の強酸性イオン交換樹脂であるダウエッ
クス５０Ｗ（架橋ポリスチレン樹脂）　８．８ｇを加え
、実施例１と同様に、窒素気流下、内温及び内圧をそれ
ぞれ１０５℃、３５０ｍｍＨｇから１５０℃、３ｈ腸）
１ｇまで６時間かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去
した。更にダウエックス５０Ｗ８．８ｇを追加して、減
圧度を３　ｍｍＨｇとし、内温１７５℃で７２時間加熱
を行なった。反応液を熱時枦遇してダウエックス５０Ｗ
を除き、炉液を室温まで冷却して１重量平均分子量　２
３　、ＴＯＯ１分散度　２．８８の塊状重合体１３１ｇ
を得たが、重合体は褐色に着色していた。

尚、得られた共重合体中の乳酸とグリコール酸の組成は
、８８．５モル％：　１１．５モル％（１１０，５重量
％：９．５重量％）であった。

実施例　２゜ 実施例１と同じ重合装置に、８５％乳酸水溶液１０６ｇ
及びグリコール酸　７８ｇをとり、窒素気流下、内温及
び内圧をそれぞれ１０５°０１３５０ｍ＋ｍＨｇから　
１５０°Ｃ１３０Ｃ１３Ｏまで３時間かけて減圧加熱を
行ない、留出水を除去した。引き続き減圧度を３＋ｓｍ
Ｈｇとし、内温１８０℃で′３θ時間加熱を行なった０
反応液を゛室温まで冷却して、乳酸とグリコール酸との
共重合体として殆ど無色の塊状重合体　１２４ｇを得た
。共重合体の重量平均分子量及び分散度は１５．３００
及び１．７３であった。更に得られた共重合体１重クロ
ロホルム溶液として核磁気共鳴スペクトルで分析した結
果、共重合体中の乳酸とグリコール酸との組成は５０．
５モル％：　４１１．５モル％（５５，９重量％：４４
．１重量％）であった。

実施例　３゜ ８３％乳酸水溶液１４８ｇ及びグリコール酸　３８ｇを
用い、　２０２°Ｃで６時間の加熱反応を行ない、重量
平均分子量２．７０（＋、共重合組成　乳酸ニゲリコー
ル酸＝　７５’　ｍｏ１％：２５膳０１％の共重合物を
得た。このようにして得られた共重合物　１００ｇを用
いて、５　ｍｄｇ、　１７５℃で７０時間、減圧・加熱
反応を行なった。反応液を室温まで冷却して殆ど無色の
塊状共重合体　９２ｇを得た。共重合株の重量平均分子
量及び分散度はそれぞれＩＴ、７００及び１．８５であ
り、更に乳酸とグリコール酸との共重合組成は？５．５
ｍｏｌ＄　：　２４．５ｍｏｌＸ　（７９，３重量％：
　２０．７重量％）であった・ 実施例　４゜ 実施例１と同口重合装置に、乳酸２量体（乳酸ラクテー
ト）９７ｇ及びグリコール＃＃２量体くグリコール酸グ
リコレ−））　　５４ｇを取り、窒素気流下で直！１ｉ
５Ｉｌ鵬Ｈｇ、　　１８０°Ｃの減圧・加熱反応を４８
時間行なった。反応液を室温まで冷却し、乳酸とグリコ
ール酸との共重合体として殆ど白色の塊状共重合体　１
０５ｇを得た。共重合体の重量平均分子量及び分散度は
それぞれ１８，３００及び１．７６であり、更に乳酸と
グリコール酸との共重合組成は６０■０！％：４０　ｍ
ｏ１％Ｃ８５，１重量％：　３４．９重量％）であツタ
。

実施例　５゜ 実施例１と同様の重合装置に、８８％乳酸水溶液３３３
７ｇ（３３モル）及びグリコール酸８３１１ｇ（１１モ
ル）をとり、窒素気流下、内温及び内圧をそれぞれ１０
０℃、３５０ｍｍＨｇから１５０℃、３０鵬ｍｌ（ｇま
で６時間かけて減圧加熱を行ない、留出水を除去した。

引き続き減圧度を５層履Ｈｇとし、内温１７５℃で５０
時間加熱を行なった０反応液を室温まで冷却して、乳酸
とグリコール酸との共重合体として殆ど無色の塊状重合
体　２４００ｇを得た。共重合体の重量平均分子量及び
分散度はそれぞれ１４，４００及び１．６６であり、更
に乳酸とグリコール酸との共重合組成は７５Ｍ０ＬＳ　
：　２５ｍｏＨ（７８，８重量％：　２１．２ｉｉ量％
）であった。

特許出願人武田薬品工業株式会社 和光純薬工業株式会社

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）乳酸及び／又はグリコール酸から成り、重量平均
   分子量約５，０００以上、分散度約１．５〜２である、
   乳酸若しくはグリコール酸の重合体又はそれらの共重合
   体。
2. （２）乳酸及び／又はグリコール酸を無機固体酸触媒の
   存在下に重縮合反応させることを特徴とする、重量平均
   分子量約５，０００以上、分散度約１．５〜２である、
   乳酸若しくはグリコール酸の重合体又はそれらの共重合
   体の製造法。
3. （３）乳酸及び／又はグリコール酸を無触媒で縮合反応
   させて水を除去した後、無触媒で約１０時間以上重縮合
   反応させることを特徴とする、重量平均分子量約５，０
   ００以上、分散度約１．５〜２である、乳酸若しくはグ
   リコール酸の重合体又はそれらの共重合体の製造法。