JP2626717B2 - 無水物コポリマーの製造方法 - Google Patents
無水物コポリマーの製造方法Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
- C08G67/04—Polyanhydrides
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は有機合成に関するものであり、特に高純度の
無水物コポリマーの合成方法に関するものである。
無水物コポリマーの合成方法に関するものである。
米国政府は、National Institute of Health Grant N
o.98000の基づき本発明に関する権利を有する。
o.98000の基づき本発明に関する権利を有する。
芳香族ポリ酸無水物はJ.Am.Chem.Soc.31,1319（190
9）に報告されているようにBucher及びSladeによって19
09年に初めて合成された。脂肪族ポリ酸無水物はJ.Am.C
hem.Soc.54,1569（1932）及び55,5023（1933）に記載の
ようにHill及びCarothersにより1932年に初めて製造さ
れた。織物への適用が行われるポリエステルの台替品と
して多数の芳香族及び複素環式ポリ酸無水物が更にその
後30年以上研究されてきた。
9）に報告されているようにBucher及びSladeによって19
09年に初めて合成された。脂肪族ポリ酸無水物はJ.Am.C
hem.Soc.54,1569（1932）及び55,5023（1933）に記載の
ようにHill及びCarothersにより1932年に初めて製造さ
れた。織物への適用が行われるポリエステルの台替品と
して多数の芳香族及び複素環式ポリ酸無水物が更にその
後30年以上研究されてきた。
無水物コポリマーの製造についてはほんの僅かの文献
しか発行されていない。これらの研究においては無水物
コポリマーは計算量の二酸（diacid）、例えば芳香族及
び脂肪族二酸を混合し、これを無水酢酸で処理して混合
プレポリマーを得ることにより製造されている。次にこ
の混合プレポリマーは真空下加熱することにより重合す
る。この反応を式（１）に示す。この混合プレポリマー
は重合前に分離も精製も行われていない。
しか発行されていない。これらの研究においては無水物
コポリマーは計算量の二酸（diacid）、例えば芳香族及
び脂肪族二酸を混合し、これを無水酢酸で処理して混合
プレポリマーを得ることにより製造されている。次にこ
の混合プレポリマーは真空下加熱することにより重合す
る。この反応を式（１）に示す。この混合プレポリマー
は重合前に分離も精製も行われていない。
この製造方法を用いてN.Yoda et alがテレフタル酸、
セバシン酸、アジピン酸、及び５員複素環式二酸より成
る無水物コポリマーを製造している。（Makromol.Chem.
56,32（1962）及びBull.Chem.Soc.Japan 32）。メチレ
ンビス（ｐ−カルボキシフェニル）アミド及びアジピン
酸から成る他の無水物コポリマーがChem.High.Polymars
Japan 19,613（1962）にN.Yodaにより報告されてい
る。これらのすべての研究においては未精製の混合プレ
ポリマーが用いられている。
セバシン酸、アジピン酸、及び５員複素環式二酸より成
る無水物コポリマーを製造している。（Makromol.Chem.
56,32（1962）及びBull.Chem.Soc.Japan 32）。メチレ
ンビス（ｐ−カルボキシフェニル）アミド及びアジピン
酸から成る他の無水物コポリマーがChem.High.Polymars
Japan 19,613（1962）にN.Yodaにより報告されてい
る。これらのすべての研究においては未精製の混合プレ
ポリマーが用いられている。
J.Biomed.Mat.Res.,19,941（1985）に報告されている
Leong et alによる最近の研究においてはビス（ｐ−カ
ルボキシフェノキシ）プロパン及びセバシン酸より成る
無水物コポリマーが製造されている。このコポリマーは
計算量のCPP及びセバシン酸を無水酢酸で処理して得ら
れる混合プレポリマーから製造されている。この混合プ
レポリマーを−20℃で数週間結晶化した後単離してい
る。最終ポリマーの組成は制御されていない。混合プレ
ポリマーの重合により分子量12,030のポリマーを得てい
る。別々に製造したプレポリマー、特にセバシン酸プレ
ポリマーの混合物を重縮合してコポリマーを得ようとし
ているが成功しなかった。
Leong et alによる最近の研究においてはビス（ｐ−カ
ルボキシフェノキシ）プロパン及びセバシン酸より成る
無水物コポリマーが製造されている。このコポリマーは
計算量のCPP及びセバシン酸を無水酢酸で処理して得ら
れる混合プレポリマーから製造されている。この混合プ
レポリマーを−20℃で数週間結晶化した後単離してい
る。最終ポリマーの組成は制御されていない。混合プレ
ポリマーの重合により分子量12,030のポリマーを得てい
る。別々に製造したプレポリマー、特にセバシン酸プレ
ポリマーの混合物を重縮合してコポリマーを得ようとし
ているが成功しなかった。
従って本発明の目的は、コントロールされた組成を有
し、特に生物医学的な使用に適した高純度の無水物コポ
リマーの製造方法を提供することである。
し、特に生物医学的な使用に適した高純度の無水物コポ
リマーの製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、再現することが出来、収率が高
く、かつ急速に行える制御された組成の高純度無水物コ
ポリマーの製造方法を提供することである。
く、かつ急速に行える制御された組成の高純度無水物コ
ポリマーの製造方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は混合することにより計算値に
近い組成を有する広範囲のコポリーマを製造することの
できる二酸のプレポリマーを製造することを含む高純度
無水物コポリマーの製造方法を提供することである。
近い組成を有する広範囲のコポリーマを製造することの
できる二酸のプレポリマーを製造することを含む高純度
無水物コポリマーの製造方法を提供することである。
本発明の更に他の目的は高分子量のポリ酸無水物を製
造するのに使用する高純度無水物コポリマーを製造する
方法を提供することである。
造するのに使用する高純度無水物コポリマーを製造する
方法を提供することである。
本発明は既知の組成の高純度無水物コポリマーの合成
法であり、その重要な点は別々に調製した純粋のプレポ
リマーを使用することである。計算量の別々のプレポリ
マー、たとえば芳香族及び脂肪族プレポリマーを混合し
重合してコポリマーを形成する。高分子量のポリ酸無水
物はこれらのプレポリマーを150℃〜220℃で10〜240分
間、好ましくは180℃で90分間、高度の真空下、重合す
ることにより得られる。
法であり、その重要な点は別々に調製した純粋のプレポ
リマーを使用することである。計算量の別々のプレポリ
マー、たとえば芳香族及び脂肪族プレポリマーを混合し
重合してコポリマーを形成する。高分子量のポリ酸無水
物はこれらのプレポリマーを150℃〜220℃で10〜240分
間、好ましくは180℃で90分間、高度の真空下、重合す
ることにより得られる。
次の二酸よりなる無水物コポリマーの例は純粋の単離
したプレポリマーを溶融重縮合することにより得られ
る。セバシン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プ
ロパン、アジピン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキ
シ）ヘキサン、イソフタル酸、1,4−フェニレンジプロ
ピオン酸及びドデカンジオイック酸（ドデカン二酸）。
この非常に純粋な単離したプレポリマーから製造したポ
リ酸無水物は計算値組成と実際の組成とが一致するこ
と、再現できる分子量と分解キネティックスを有するこ
と、炎症を起こしたり、毒性のある汚染物を含まぬこと
及び被膜形成の如き機械的性質を有する故に生物医学上
特に有用である。高分子量はコポリマー混合物に配位触
媒を添加することにより得ることができる。
したプレポリマーを溶融重縮合することにより得られ
る。セバシン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プ
ロパン、アジピン酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキ
シ）ヘキサン、イソフタル酸、1,4−フェニレンジプロ
ピオン酸及びドデカンジオイック酸（ドデカン二酸）。
この非常に純粋な単離したプレポリマーから製造したポ
リ酸無水物は計算値組成と実際の組成とが一致するこ
と、再現できる分子量と分解キネティックスを有するこ
と、炎症を起こしたり、毒性のある汚染物を含まぬこと
及び被膜形成の如き機械的性質を有する故に生物医学上
特に有用である。高分子量はコポリマー混合物に配位触
媒を添加することにより得ることができる。
下記（Ａ）に本発明による純粋な無水物コポリマーの
合成を示す。
合成を示す。
下記（Ｂ）に従来法による無水物コポリマーの合成を
示す。
示す。
無水物コポリマーは（Ａ）に示す如く、二酸と無水酢
酸とを加熱することによって得られた別々に合成し精製
した混合無水物プレポリマーの混合物を溶融縮合するこ
とにより合成される。従来法による合成は（Ｂ）に示す
ように、先づ二酸を混合し、次に無水酢酸と還流してプ
レポリマーを形成する。
酸とを加熱することによって得られた別々に合成し精製
した混合無水物プレポリマーの混合物を溶融縮合するこ
とにより合成される。従来法による合成は（Ｂ）に示す
ように、先づ二酸を混合し、次に無水酢酸と還流してプ
レポリマーを形成する。
下記の非限定的実施例においては本発明の方法を使用
して無水物プレポリマーを合成した。これらのプレポリ
マーは次に混合し重合して制御された組成の無水物コポ
リマーを生成することができる。別々に製造される、純
粋の単離プレポリマーは２日以内に50〜80％の収率で製
造され精製した。計算量のプレポリマー、たとえばCPP
プレポリマー及びセバシン酸プレポリマーを次に混合
し、たとえば180℃で90分間高度の真空中で重合した。
して無水物プレポリマーを合成した。これらのプレポリ
マーは次に混合し重合して制御された組成の無水物コポ
リマーを生成することができる。別々に製造される、純
粋の単離プレポリマーは２日以内に50〜80％の収率で製
造され精製した。計算量のプレポリマー、たとえばCPP
プレポリマー及びセバシン酸プレポリマーを次に混合
し、たとえば180℃で90分間高度の真空中で重合した。
このプレポリマーの分析結果を第１表に示す。これら
のプレポリマーから製造したコポリマーのデータを第２
表に示す。ポリマー組成及び分子量の高度な再現性を有
する高分子量無水物コポリマーが得られている。
のプレポリマーから製造したコポリマーのデータを第２
表に示す。ポリマー組成及び分子量の高度な再現性を有
する高分子量無水物コポリマーが得られている。
［第２表の注釈： 第１表における別々に製造したプレポリマーから製造
したコポリマーは180℃で90分間重合した。結果は五つ
の別々の重合の平均である。］ 実施例においては下記の物質及び方法を用いた。
したコポリマーは180℃で90分間重合した。結果は五つ
の別々の重合の平均である。］ 実施例においては下記の物質及び方法を用いた。
物質：セバシン酸、ドデカン二酸及びアジピン酸（99
％、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin）はエ
タノールから３回再結晶し、1,4フェニレンジプロピオ
ン酸（98％、Aldrich Chemical Co.）は使用前にアセト
ンから再結晶した。ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）
アルカンはA.ConixMacromol.Synth.2,95（1966）に述べ
た方法により合成し使用前にアセトン及びエーテルで抽
出することにより洗浄した。イソフタール酸（98％、Al
drich Chemical Co.）はエタノールから再結晶した。す
べての溶剤は分析用であった。
％、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin）はエ
タノールから３回再結晶し、1,4フェニレンジプロピオ
ン酸（98％、Aldrich Chemical Co.）は使用前にアセト
ンから再結晶した。ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）
アルカンはA.ConixMacromol.Synth.2,95（1966）に述べ
た方法により合成し使用前にアセトン及びエーテルで抽
出することにより洗浄した。イソフタール酸（98％、Al
drich Chemical Co.）はエタノールから再結晶した。す
べての溶剤は分析用であった。
測定：赤外分光はパーキンエルマー分光光度計モデル
1430で行った。ポリマー試料はKBrペレット中に圧入す
るか、Naclプレート上でヌジョールに分散した。
1430で行った。ポリマー試料はKBrペレット中に圧入す
るか、Naclプレート上でヌジョールに分散した。
ポリマーの熱分析は20℃／分の加熱速度でパーキンエ
ルマーDCS−２差動走査熱量計を用いて行った。プレポ
リマーの融点はフィッシャー・ジョンズ融点装置によっ
て測定した。ポリマー及びプレポリマーの分子量は直列
10ポンプ及び254nmの波長での急速スペクトル検出器で
あるLKB−214を有する3600データステーションにより成
るパーキンエルマーGPCシステムで概算した。試料を連
続した２つのPlゲルカラム（ポリマー ラボラトリー
ズ；ポアサイズ100オングストローム及び100オングスト
ローム）中で1.5ml/分の流速でクロロホルム中に溶出し
た。検量線基準としてポリスチレン（ポリサイエンス）
を用いた。ポリマーの粘度はクロロホルム溶液中で1,0.
5及び0.25％w/vのポリマーを用いて23℃においてウツベ
ローデ粘度計（カノン75）で測定した。′Ｈ−NMRスペ
クトルはCHCl3中でBruker AM−250分光計で測定した。
ルマーDCS−２差動走査熱量計を用いて行った。プレポ
リマーの融点はフィッシャー・ジョンズ融点装置によっ
て測定した。ポリマー及びプレポリマーの分子量は直列
10ポンプ及び254nmの波長での急速スペクトル検出器で
あるLKB−214を有する3600データステーションにより成
るパーキンエルマーGPCシステムで概算した。試料を連
続した２つのPlゲルカラム（ポリマー ラボラトリー
ズ；ポアサイズ100オングストローム及び100オングスト
ローム）中で1.5ml/分の流速でクロロホルム中に溶出し
た。検量線基準としてポリスチレン（ポリサイエンス）
を用いた。ポリマーの粘度はクロロホルム溶液中で1,0.
5及び0.25％w/vのポリマーを用いて23℃においてウツベ
ローデ粘度計（カノン75）で測定した。′Ｈ−NMRスペ
クトルはCHCl3中でBruker AM−250分光計で測定した。
プレポリマー及びポリマー組成の測定 無水物コポリマーの組成は′Ｈ−NMRによりコポリマ
ー単位のピークの比から決定した。たとえばCPP:SAコポ
リマーの組成は1.3PPM（8H、セバシン酸）及び6.9〜8.2
PPM（8H、CPP）におけるピークの積分比から決定した。
ー単位のピークの比から決定した。たとえばCPP:SAコポ
リマーの組成は1.3PPM（8H、セバシン酸）及び6.9〜8.2
PPM（8H、CPP）におけるピークの積分比から決定した。
ポリマー合成の一般方法 ポリ酸無水物は二酸の混合無水物と無水酢酸との溶融
重縮合により合成される。脂肪族混合無水物プレポリマ
ーはジカルボン酸モノマー（40g）を無水酢酸（200ml）
中で20〜90文間還流することにより製造する。過剰の無
水酢酸は真空下60℃で乾固して除去する。粗製プレポリ
マーは乾燥トルエンから再結晶する。次に結晶を乾燥石
油エーテルとエチルエーテルとの1:1混合物中に一晩浸
漬し痕跡量の無水酢酸とトルエンとを抽出する。純粋の
結晶を真空下塩化カルシウム上で乾燥する（収率75〜88
％）。芳香族モノマーを15〜30分間還流し、次に未反応
の二酸（５〜10％）をろ去する。溶液を150mlに濃縮し
て０℃で一晩結晶化せしめる。次に結晶を攪拌下、一晩
乾燥エーテル（200ml）中に浸漬する。
重縮合により合成される。脂肪族混合無水物プレポリマ
ーはジカルボン酸モノマー（40g）を無水酢酸（200ml）
中で20〜90文間還流することにより製造する。過剰の無
水酢酸は真空下60℃で乾固して除去する。粗製プレポリ
マーは乾燥トルエンから再結晶する。次に結晶を乾燥石
油エーテルとエチルエーテルとの1:1混合物中に一晩浸
漬し痕跡量の無水酢酸とトルエンとを抽出する。純粋の
結晶を真空下塩化カルシウム上で乾燥する（収率75〜88
％）。芳香族モノマーを15〜30分間還流し、次に未反応
の二酸（５〜10％）をろ去する。溶液を150mlに濃縮し
て０℃で一晩結晶化せしめる。次に結晶を攪拌下、一晩
乾燥エーテル（200ml）中に浸漬する。
精製したプレポリマーを乾燥エーテルで洗浄し真空
下、塩化カルシウム上で乾燥する（収率42〜50％）。プ
レポリマーをGPC、′Ｈ−NMR及びIR分析により特性決定
する。
下、塩化カルシウム上で乾燥する（収率42〜50％）。プ
レポリマーをGPC、′Ｈ−NMR及びIR分析により特性決定
する。
（下記により計算した）量のプレポリマーを次のよう
にして溶融重縮合に付する：典型的な反応においては細
管状の窒素の導入口を備えたサイドアームを有するガラ
ス管（２×20cm）中でCPPプレポリマーをセバシン酸プ
レポリマーと混合する。この管を180℃の油浴中に浸漬
する。プレポリマーの溶融後、約１分間サイドアームに
より高度の真空（10〜4mm Hg）を適用する。縮合生成物
である無水酢酸をアセトン／ドライアイストラップに集
める。重合中、溶融物を強く攪拌しつつ15分毎に30秒間
激しく窒素により洗浄を行う。粗製ポリマーを乾燥石油
エーテル中でジクロロメタン溶液から沈澱により精製す
る。沈澱物を次に室温で数時間無水エーテルで抽出す
る。
にして溶融重縮合に付する：典型的な反応においては細
管状の窒素の導入口を備えたサイドアームを有するガラ
ス管（２×20cm）中でCPPプレポリマーをセバシン酸プ
レポリマーと混合する。この管を180℃の油浴中に浸漬
する。プレポリマーの溶融後、約１分間サイドアームに
より高度の真空（10〜4mm Hg）を適用する。縮合生成物
である無水酢酸をアセトン／ドライアイストラップに集
める。重合中、溶融物を強く攪拌しつつ15分毎に30秒間
激しく窒素により洗浄を行う。粗製ポリマーを乾燥石油
エーテル中でジクロロメタン溶液から沈澱により精製す
る。沈澱物を次に室温で数時間無水エーテルで抽出す
る。
計算 x:yコポリマー（x:yはコポリマー単位のモル比）の合
成のために混合すべきプレポリマーの計算量は次の通り
である。
成のために混合すべきプレポリマーの計算量は次の通り
である。
ただし、ｘ及びｙはコポリマー中のプレポリマー１と
２のモル比であり、MnはGPCによって測定するプレポリ
マーの数平均分子量であり、Dpは下記から算出されるプ
レポリマー中の単位の数である。
２のモル比であり、MnはGPCによって測定するプレポリ
マーの数平均分子量であり、Dpは下記から算出されるプ
レポリマー中の単位の数である。
（式中、102はプレポリマーの末端基である の分子量であり、Ruはプレポリマー中の繰り返し単位の
分子量である） たとえばセバシン酸について言えば、繰り返し単位
は、 Ru＝184であり、 CPPについては繰り返し単位は、 1.3ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバ
シン酸ポリマー（CPP:SA）の製造例 1.純粋の単離CPPプレポリマーの製造。
分子量である） たとえばセバシン酸について言えば、繰り返し単位
は、 Ru＝184であり、 CPPについては繰り返し単位は、 1.3ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバ
シン酸ポリマー（CPP:SA）の製造例 1.純粋の単離CPPプレポリマーの製造。
水400ml中、138g（1.0モル）のｐ−ヒドロキシ安息香
酸及び80g（2.0モル）の水酸化ナトリウムの溶液を機械
的攪拌機、冷却器及び滴下漏斗を備えた１リットルの三
つ口フラスコ中に入れた。フラスコの内容物を攪拌し、
かつ還流温度に保持しつつ102g（0.5モル）の1,3−ジブ
ロムプロパンを１時間かけて漏斗から滴下した。1,3−
ジブロムプロパンの添加後、反応混合物を3.5時間還流
した。次に20g（0.5モル）の水酸化ナトリウムを混合物
に加えて、混合物を更に２時間還流した。次に加熱を止
め、反応混合物を一晩放置した。細かい粉末状のジナト
リウム塩の沈澱物をろ過により単離し200mlのメタノー
ルで洗浄した。ゆるやかに加熱しつつまだ湿った沈澱物
を１リットルの蒸留水中に溶解した。溶液を200mlのエ
ーテルで抽出し痕跡のジブロマイドを除去し、6N硫酸で
pH2より小まで酸性化し、二酸をろ過により単離し、こ
の二酸を凍結乾燥機中で３日間乾燥した。収率は120g
（76％）であった。
酸及び80g（2.0モル）の水酸化ナトリウムの溶液を機械
的攪拌機、冷却器及び滴下漏斗を備えた１リットルの三
つ口フラスコ中に入れた。フラスコの内容物を攪拌し、
かつ還流温度に保持しつつ102g（0.5モル）の1,3−ジブ
ロムプロパンを１時間かけて漏斗から滴下した。1,3−
ジブロムプロパンの添加後、反応混合物を3.5時間還流
した。次に20g（0.5モル）の水酸化ナトリウムを混合物
に加えて、混合物を更に２時間還流した。次に加熱を止
め、反応混合物を一晩放置した。細かい粉末状のジナト
リウム塩の沈澱物をろ過により単離し200mlのメタノー
ルで洗浄した。ゆるやかに加熱しつつまだ湿った沈澱物
を１リットルの蒸留水中に溶解した。溶液を200mlのエ
ーテルで抽出し痕跡のジブロマイドを除去し、6N硫酸で
pH2より小まで酸性化し、二酸をろ過により単離し、こ
の二酸を凍結乾燥機中で３日間乾燥した。収率は120g
（76％）であった。
次に40gのCPP粉末を乾燥N2中で500mlの沸騰無水酢酸
（135℃）に添加した。25分で還流を止め溶液を別の１
リットル丸形フラスコ中にろ紙を通してろ過した。約10
％の未反応CPPを分離した。この溶液を蒸発により150ml
に濃縮した（CaCl2トラップを有する蒸発器を用い
た）。この溶液を０℃で一晩放置し結晶化した。この結
晶をろ過により分離し、三角フラスコ中の無水ジエチル
エーテル200ml中に移し室温にて数時間渦運動せしめ
た。白色結晶をろ過により分離し、真空中でCaCl2デシ
ケーターで乾燥した。CPPプレポリマーを回収した。収
率50〜60％で融点104〜106℃、IR−1810、1740cm-1。
（135℃）に添加した。25分で還流を止め溶液を別の１
リットル丸形フラスコ中にろ紙を通してろ過した。約10
％の未反応CPPを分離した。この溶液を蒸発により150ml
に濃縮した（CaCl2トラップを有する蒸発器を用い
た）。この溶液を０℃で一晩放置し結晶化した。この結
晶をろ過により分離し、三角フラスコ中の無水ジエチル
エーテル200ml中に移し室温にて数時間渦運動せしめ
た。白色結晶をろ過により分離し、真空中でCaCl2デシ
ケーターで乾燥した。CPPプレポリマーを回収した。収
率50〜60％で融点104〜106℃、IR−1810、1740cm-1。
2.純粋の単離SAプレポリマーの製造。
N2中で30gのセバシン酸を無水酢酸の120ml還流溶液に
添加した。還流を90分間続けた。セバシン酸は反応５分
以内に完全に溶解した。過剰の無水酢酸を蒸発器により
60℃で蒸発した。油状物質を室温で放置し固化した。こ
の固体状物質を加温下トルエン15ml中に溶解し溶液を０
℃で一晩結晶化した。結晶をろ過により分離し200mlの
ジエチルエーテルと石油エーテルとの1:1混合物中に移
し５時間攪拌した。白色結晶をろ過により分離し真空室
CaCl2デシケーター中で乾燥した。このセバシン酸は融
点64〜65℃IR−1810、1740cm-1であった。
添加した。還流を90分間続けた。セバシン酸は反応５分
以内に完全に溶解した。過剰の無水酢酸を蒸発器により
60℃で蒸発した。油状物質を室温で放置し固化した。こ
の固体状物質を加温下トルエン15ml中に溶解し溶液を０
℃で一晩結晶化した。結晶をろ過により分離し200mlの
ジエチルエーテルと石油エーテルとの1:1混合物中に移
し５時間攪拌した。白色結晶をろ過により分離し真空室
CaCl2デシケーター中で乾燥した。このセバシン酸は融
点64〜65℃IR−1810、1740cm-1であった。
3.CPPプレポリマー:SA（20:80）プレポリマー混合物の
重合。
重合。
細管窒素入口を備えたサイドアームを有するガラス管
（２×20cm）（Kimax）中でCPPプレポリマー（0.80g、
2.0ミリモル）とセバシン酸プレポリマー（1.64g、8.0
ミリモル）とを混合した。この管を180℃±１℃の油浴
中に浸漬した。プレポリマーの溶解後、約１分間高度の
真空（10-2mm Hg以下）をサイドアームによりかけた。
縮合生成物である無水酢酸をアセトン／ドライアイス
トラップ中に集めた。重合中、融解物を激しく攪拌しつ
つ15分毎に30秒間窒素で強く洗浄した。90分後に窒素中
でポリマーを乾燥ガラスバイアルに除去した。この粗製
ポリマーを低温（H2O/氷冷却）でマイクロミルを用いて
微粉砕した。この実施例における収率は90％より大であ
った。
（２×20cm）（Kimax）中でCPPプレポリマー（0.80g、
2.0ミリモル）とセバシン酸プレポリマー（1.64g、8.0
ミリモル）とを混合した。この管を180℃±１℃の油浴
中に浸漬した。プレポリマーの溶解後、約１分間高度の
真空（10-2mm Hg以下）をサイドアームによりかけた。
縮合生成物である無水酢酸をアセトン／ドライアイス
トラップ中に集めた。重合中、融解物を激しく攪拌しつ
つ15分毎に30秒間窒素で強く洗浄した。90分後に窒素中
でポリマーを乾燥ガラスバイアルに除去した。この粗製
ポリマーを低温（H2O/氷冷却）でマイクロミルを用いて
微粉砕した。この実施例における収率は90％より大であ
った。
4.CPP:SA（20:80）ポリマーの精製。
次の様にして粗製ポリマーを乾燥石油エーテル中でジ
クロロメタン溶液から沈澱せしめることにより精製し
た。20gの粗製ポリマーを20分間電磁攪拌下室温におい
て100mlのジクロロメタン（分析用）中に溶解した。こ
の溶液を２ミクロンフィルターにより加圧ろ過し機械的
攪拌下600mlの乾燥石油エーテル（分析用）中に滴下し
た。白色の繊維状沈澱物が得られた。ろ過後、沈澱物を
室温下数時間無水エーテル（200ml）で抽出した。エー
テルをデカンテーションにより除去し、エーテル残さを
高真空（油ポンプ）下無水蒸発器により除去した。得ら
れたCPP:SAポリマーは融点68〜70℃、分子量:Mw＝118,0
00、Mn−22,400（GPC分析による）であり、CPP:SAの組
成（21:79）（′Ｈ−NMRによる）で、固有粘度［η］＝
0.92dl/g（クロロホルム、23℃）であった。
クロロメタン溶液から沈澱せしめることにより精製し
た。20gの粗製ポリマーを20分間電磁攪拌下室温におい
て100mlのジクロロメタン（分析用）中に溶解した。こ
の溶液を２ミクロンフィルターにより加圧ろ過し機械的
攪拌下600mlの乾燥石油エーテル（分析用）中に滴下し
た。白色の繊維状沈澱物が得られた。ろ過後、沈澱物を
室温下数時間無水エーテル（200ml）で抽出した。エー
テルをデカンテーションにより除去し、エーテル残さを
高真空（油ポンプ）下無水蒸発器により除去した。得ら
れたCPP:SAポリマーは融点68〜70℃、分子量:Mw＝118,0
00、Mn−22,400（GPC分析による）であり、CPP:SAの組
成（21:79）（′Ｈ−NMRによる）で、固有粘度［η］＝
0.92dl/g（クロロホルム、23℃）であった。
5.CPP:SA（50:50）コポリマーの重合。
CPPプレポリマー（2.0g,5ミリモル）とセバシン酸プ
レポリマー（1.15g,5ミリモル）とを混合し、上記と同
じ方法で180℃において90分間高真空下（10mm Hg）で重
合した。得られたCPP:SA（50:50）ポリマーは融点152
℃、分子量:Mw＝38,200、Mn＝17,900（GPC分析によ
る）、固有粘度［η］＝dl/g（クロロホルム、23℃）、
CPP:SAの組成（50:50）（′Ｈ−NMRによる）であった。
レポリマー（1.15g,5ミリモル）とを混合し、上記と同
じ方法で180℃において90分間高真空下（10mm Hg）で重
合した。得られたCPP:SA（50:50）ポリマーは融点152
℃、分子量:Mw＝38,200、Mn＝17,900（GPC分析によ
る）、固有粘度［η］＝dl/g（クロロホルム、23℃）、
CPP:SAの組成（50:50）（′Ｈ−NMRによる）であった。
1,3ビス（Ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：ドデ
カン二酸ポリマー（CPP:DD）の製造例 1.純粋の単離CPPプレポリマーの調製は上に述べた通り
である。
カン二酸ポリマー（CPP:DD）の製造例 1.純粋の単離CPPプレポリマーの調製は上に述べた通り
である。
2.ドデカン二酸プレポリマーの製造。
50gのドデカン二酸を乾燥カルゴン中で250mlの沸騰無
水酢酸に添加した。60分間還流を続けた。過剰の無水酢
酸を60℃で蒸発器により除去し、白色の固体物質を得
た。この固体物質をゆるやかに加温しつつ20mlの乾燥ト
ルエン中に溶解し、溶液を０℃で一晩結晶化した。この
結晶をろ取し、室温にて５時間200mlのメチルエーテル
と石油エーテルとの1:1混合物で抽出した。この純粋結
晶を真空下塩化カルシウムで乾燥して融点76℃、IR−18
10、1740cm-1のプレポリマー47gを得た。
水酢酸に添加した。60分間還流を続けた。過剰の無水酢
酸を60℃で蒸発器により除去し、白色の固体物質を得
た。この固体物質をゆるやかに加温しつつ20mlの乾燥ト
ルエン中に溶解し、溶液を０℃で一晩結晶化した。この
結晶をろ取し、室温にて５時間200mlのメチルエーテル
と石油エーテルとの1:1混合物で抽出した。この純粋結
晶を真空下塩化カルシウムで乾燥して融点76℃、IR−18
10、1740cm-1のプレポリマー47gを得た。
3.CPP:DD（20:80）コポリマーの製造。
CPPプレポリマー（0.8g,2.0ミリモルト）とドデカン
二酸プレポリマー（2.0g,8.0ミリモル）とを混合し180
℃で90分間高真空（10-2mm Hg以下）で重合した。この
ポリマーを前述の如くして精製した。このポリマーは融
点75〜76℃、分子量:Mw＝125,900、Mn＝26,850（GPC分
析による）を有し、CPP:DDの組成は（20:80）（′Ｈ−N
MRによる）であり、固有粘度［η］＝1.16dl/g（クロロ
ホルム、23℃）を有していた。
二酸プレポリマー（2.0g,8.0ミリモル）とを混合し180
℃で90分間高真空（10-2mm Hg以下）で重合した。この
ポリマーを前述の如くして精製した。このポリマーは融
点75〜76℃、分子量:Mw＝125,900、Mn＝26,850（GPC分
析による）を有し、CPP:DDの組成は（20:80）（′Ｈ−N
MRによる）であり、固有粘度［η］＝1.16dl/g（クロロ
ホルム、23℃）を有していた。
4.CPP:DD（50:50）コポリマーの重合。
CPPプレポリマー（1.6g,4.0ミリモル）とDDプレポリ
マー（1.0g,4.0ミリモル）とを混合し、高真空下（10-2
mm Hg）、180℃で90分間重合した。得られたポリマーを
第一の例におけると同様にして精製した。このポリマー
は融点158〜160℃、分子量:Mw＝44,800,Mn＝16,850,組
成CPP:DD（51:49）（′Ｈ−NMRによる）及び固有粘度
［η］＝0.76dl/gを有していた。
マー（1.0g,4.0ミリモル）とを混合し、高真空下（10-2
mm Hg）、180℃で90分間重合した。得られたポリマーを
第一の例におけると同様にして精製した。このポリマー
は融点158〜160℃、分子量:Mw＝44,800,Mn＝16,850,組
成CPP:DD（51:49）（′Ｈ−NMRによる）及び固有粘度
［η］＝0.76dl/gを有していた。
5.CPP:DD（65:35）コポリマーの製造。
CPPプレポリマー（2.6g,6.5ミリモル）とDDプレポリ
マー（0.88g,3.5ミリモル）とを混合し、高真空下（10
-2mm Hg以下）、180℃で90分間重合した。このポリマー
を前述のようにして精製した。ポリマーは融点194〜195
℃、分子量:Mw＝32,000,Mn＝10,100,組成CPP:DD（64:3
6）及び固有粘度［η］＝0.64dl/gを有していた。
マー（0.88g,3.5ミリモル）とを混合し、高真空下（10
-2mm Hg以下）、180℃で90分間重合した。このポリマー
を前述のようにして精製した。ポリマーは融点194〜195
℃、分子量:Mw＝32,000,Mn＝10,100,組成CPP:DD（64:3
6）及び固有粘度［η］＝0.64dl/gを有していた。
セバシン酸及び1,3ビス（Ｐ−カルボキシフェノキシ）
プロパンとフェニレジプロピオン酸コポリマーの製造例 1.セバシン酸及びCPPプレポリマーは前述と同様にして
製造した。
プロパンとフェニレジプロピオン酸コポリマーの製造例 1.セバシン酸及びCPPプレポリマーは前述と同様にして
製造した。
2.フェニレンジプロピオン酸プレポリマーの製造。
乾燥アルゴン中で60gのPDPを500mlの沸騰無水酢酸に
添加した。還流を60分間続けた。過剰の無水酢酸を60℃
で蒸発器により除去し白色の固体を得た。この固体を０
℃で一晩30mlのトルエンから再結晶した。得られた結晶
を次に室温で５時間、ジエチルエーテルと石油エーテル
との（1:1）混合物200mlで抽出した。この純粋の結晶を
真空下、塩化カルシウムにより乾燥し融点74〜75℃、IR
−1800,1735cm-1のプレポリマー61gを得た。
添加した。還流を60分間続けた。過剰の無水酢酸を60℃
で蒸発器により除去し白色の固体を得た。この固体を０
℃で一晩30mlのトルエンから再結晶した。得られた結晶
を次に室温で５時間、ジエチルエーテルと石油エーテル
との（1:1）混合物200mlで抽出した。この純粋の結晶を
真空下、塩化カルシウムにより乾燥し融点74〜75℃、IR
−1800,1735cm-1のプレポリマー61gを得た。
3.PDP:SA（20:80）コポリマーの重合。
PDPプレポリマー（0.91g,4ミリモル）とSAプレポリマ
ー（3.28g,16ミリモル）とを混合し、高真空下（10-2mm
Hg以下）180℃で90分間重合した。このポリマーを前述
と同様に精製した。このポリマーは融点56〜59℃、分子
量:Mw＝84,920,Mn＝15,650,固有粘度［η］＝0.68dl/
g、及び組成PDP:SA（20:80）（′Ｈ−NMRによる）を有
していた。
ー（3.28g,16ミリモル）とを混合し、高真空下（10-2mm
Hg以下）180℃で90分間重合した。このポリマーを前述
と同様に精製した。このポリマーは融点56〜59℃、分子
量:Mw＝84,920,Mn＝15,650,固有粘度［η］＝0.68dl/
g、及び組成PDP:SA（20:80）（′Ｈ−NMRによる）を有
していた。
4.PDP:SA（50:50）コポリマーの製造。
PDPプレポリマー（1.14g,5ミリモル）とSAプレポリマ
ーとを混合し高真空下（10-2mm Hg以下）、180℃で90分
間重合した。このポリマーを前述同様に精製した。得ら
れたポリマーは融点75〜77℃、分子量:Mw＝58,900,Mn＝
12,400,固有粘度［η］＝0.64dl/g及び組成PDP:SA（49:
51）（′Ｈ−NMRによる）を有していた。
ーとを混合し高真空下（10-2mm Hg以下）、180℃で90分
間重合した。このポリマーを前述同様に精製した。得ら
れたポリマーは融点75〜77℃、分子量:Mw＝58,900,Mn＝
12,400,固有粘度［η］＝0.64dl/g及び組成PDP:SA（49:
51）（′Ｈ−NMRによる）を有していた。
5.PDP:CPP（50:50）コポリマーの製造。
PDPプレポリマー（1.14g,5ミリモル）とCPPプレポリ
マー（2.0g,5ミリモル）とを混合し、高真空下（10-2mm
Hg）、180℃で90分間重合した。このポリマーを前述と
同様に精製した。このポリマーは融点158〜160℃、分子
量:Mw＝34,400,Mn＝10,100,固有粘度［η］＝0.65dl/g
及び組成PDP:CPP（48:52）（′Ｈ−NMRによる）を有し
ていた。
マー（2.0g,5ミリモル）とを混合し、高真空下（10-2mm
Hg）、180℃で90分間重合した。このポリマーを前述と
同様に精製した。このポリマーは融点158〜160℃、分子
量:Mw＝34,400,Mn＝10,100,固有粘度［η］＝0.65dl/g
及び組成PDP:CPP（48:52）（′Ｈ−NMRによる）を有し
ていた。
6.CPP:PDP:SA（50:25:25）コポリマーの製造。
CPPプレポリマー（2.0g、５ミリモル）をPDPプレポリ
マー（0.57g,2.5ミリモル）及びSAプレポリマー（0.5g,
2.5ミリモル）と混合し、高真空下（10-2mm Hg）、180
℃で90分間重合した。このポリマーを前記と同様にして
精製した。このポリマーに融点142〜144℃、分子量:Mw
＝28,900,Mn＝12,400,固有粘度［η］＝0.58dl/g、組成
CPP:PDP:SA（48:27:25）（′Ｈ−NMRによる）を有して
いた。
マー（0.57g,2.5ミリモル）及びSAプレポリマー（0.5g,
2.5ミリモル）と混合し、高真空下（10-2mm Hg）、180
℃で90分間重合した。このポリマーを前記と同様にして
精製した。このポリマーに融点142〜144℃、分子量:Mw
＝28,900,Mn＝12,400,固有粘度［η］＝0.58dl/g、組成
CPP:PDP:SA（48:27:25）（′Ｈ−NMRによる）を有して
いた。
従来法による混合プレポリマーの製造（（Ａ）） 従来法によって製造した無水物コポリマーの収率及び
再現性を本発明の方法によって製造した無水物コポリマ
ーのそれとを下記の如く比較した。計算量の二酸（合計
50g）を無水酢酸（500ml）中で20分間還流した。未反応
物をろ過し、溶液を真空蒸発により100mlに濃縮した。
次に溶液を−20℃で３週間放置し結晶化せしめた。CPP:
SA（20:80）、CPP:SA（50:50）、isoph:SA（20:80）お
よびisoph:SA（50:50）の混合プレポリマーについて析
出物の収率及び組成を第３表に示す。
再現性を本発明の方法によって製造した無水物コポリマ
ーのそれとを下記の如く比較した。計算量の二酸（合計
50g）を無水酢酸（500ml）中で20分間還流した。未反応
物をろ過し、溶液を真空蒸発により100mlに濃縮した。
次に溶液を−20℃で３週間放置し結晶化せしめた。CPP:
SA（20:80）、CPP:SA（50:50）、isoph:SA（20:80）お
よびisoph:SA（50:50）の混合プレポリマーについて析
出物の収率及び組成を第３表に示す。
典型的な反応例において、10.0g（0.0316モル）のCPP
を25.6g（0.126モル）のセバシン酸と混合し500mlの無
水酢酸中で30分間還流した未反応物（0.6g,CPPと固定）
をろ過し、溶液を−20℃で３週間結晶化した。析出物を
ろ取し、無水エーテル（100ml）で洗浄し、Ｈ−NMRで測
定してCPP:SA＝35:65（計算値20:80）の組成を有しIR−
1800,1740cm-1の混合プレポリマー14.8gを得た。
を25.6g（0.126モル）のセバシン酸と混合し500mlの無
水酢酸中で30分間還流した未反応物（0.6g,CPPと固定）
をろ過し、溶液を−20℃で３週間結晶化した。析出物を
ろ取し、無水エーテル（100ml）で洗浄し、Ｈ−NMRで測
定してCPP:SA＝35:65（計算値20:80）の組成を有しIR−
1800,1740cm-1の混合プレポリマー14.8gを得た。
上で述べた実施例は純粋の単離プレポリマーが種々の
ポリマー組成物を急速に製造するのに有用であること及
び本発明の方法が高収率をもたらしかつ再現性あること
を示すものである。
ポリマー組成物を急速に製造するのに有用であること及
び本発明の方法が高収率をもたらしかつ再現性あること
を示すものである。
高分子量ポリ酸無水物はその物理機械的性質により生
物医学的用、たとえば制御された放出器において有用な
ものである。これらの性質としてはフィルム形成性、比
較的高い引張り強度がある。ポリマー分子量を左右する
重要な要因はモノマーの純度、反応温度、反応時間及び
縮合生成物の除去である。
物医学的用、たとえば制御された放出器において有用な
ものである。これらの性質としてはフィルム形成性、比
較的高い引張り強度がある。ポリマー分子量を左右する
重要な要因はモノマーの純度、反応温度、反応時間及び
縮合生成物の除去である。
本発明によって製造した純粋の単離プレポリマーを最
適条件、たとえば180℃、10-4mm Hgの真空、CO2/アセト
ン トラップを用いて、米国特許出願第892809合（「高
分子量ポリ酸無水物」、Abraham J.Domb及びRobert
S.Langer、（米国出願日1986年８月１日）［特願昭62−
192542］に記載のようにして反応せしめることにより非
常に高分子量のポリマーが得られる。
適条件、たとえば180℃、10-4mm Hgの真空、CO2/アセト
ン トラップを用いて、米国特許出願第892809合（「高
分子量ポリ酸無水物」、Abraham J.Domb及びRobert
S.Langer、（米国出願日1986年８月１日）［特願昭62−
192542］に記載のようにして反応せしめることにより非
常に高分子量のポリマーが得られる。
単離されていないプレポリマー混合物を用いて従来法
を行った場合、ｐ（CPP:SA）（1:4）は、12,030の分子
量を有していた。純粋の別々に製造したプレポリマーを
反応させると分子量116,800で固有粘度［η］＝0.92の
ｐ（CPP:SA）（1:4）が得られた。純粋の別々に製造し
たプレポリマー混合物に触媒を添加すると米国特許願第
892809合に記載のように分子量を更に増大せしめること
ができる。
を行った場合、ｐ（CPP:SA）（1:4）は、12,030の分子
量を有していた。純粋の別々に製造したプレポリマーを
反応させると分子量116,800で固有粘度［η］＝0.92の
ｐ（CPP:SA）（1:4）が得られた。純粋の別々に製造し
たプレポリマー混合物に触媒を添加すると米国特許願第
892809合に記載のように分子量を更に増大せしめること
ができる。
以上、別々に合成し精製した二酸プレポリマーから非
常に純粋な無水物コポリマーを製造する方法を特定の態
様について述べてきたが、これらの態様、製造条件の変
更については化学合成の分野の当業者にとって自明であ
ろう。このような変形、変更も本発明の範囲内に包含さ
れるものである。
常に純粋な無水物コポリマーを製造する方法を特定の態
様について述べてきたが、これらの態様、製造条件の変
更については化学合成の分野の当業者にとって自明であ
ろう。このような変形、変更も本発明の範囲内に包含さ
れるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−258924（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−109751（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−91527（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】別々に合成しかつ精製した少くとも２種の
二酸を選択し、それぞれの二酸と無水酢酸とを別々に反
応せしめてプレポリマーを形成し、無水酢酸と前記二酸
との反応によって得られたそれぞれのプレポリマーを別
々に精製し、 前記それぞれのプレポリマーを特定の割合で混合し、前
記プレポリマー混合物を重合してコポリマーを形成する
ことから成る、コントロールされた組成を有する高純度
の無水物コポリマーの製造方法。 - 【請求項２】二酸がセバシン酸、ビス（ｐ−カルボキシ
フェノキシ）プロパン、ビス（ｐ−カルボキシフェノキ
シ）ヘキサン、イソフタル酸、1,4−フェニレンジプロ
ピオン酸、アジピン酸及びドデカン二酸から成る群から
選ばれる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】モノマーが脂肪族及び芳香族二酸から成る
群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】プレポリマーがそれぞれのモノマーを無水
酢酸と別々に還流せしめて個々のプレポリマーを形成
し、過剰の無水酢酸を除去し、プレポリマーを再結晶す
ることにより形成及び精製されたものである特許請求の
範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】コポリマーを更に再結晶により精製する特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項６】触媒の存在下でプレポリマーを重合するこ
とによる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】プレポリマーを再結晶により別々に精製す
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US920724 | 1986-10-17 | ||
| US06/920,724 US4789724A (en) | 1986-10-17 | 1986-10-17 | Preparation of anhydride copolymers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63199227A JPS63199227A (ja) | 1988-08-17 |
| JP2626717B2 true JP2626717B2 (ja) | 1997-07-02 |
Family
ID=25444276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62262569A Expired - Lifetime JP2626717B2 (ja) | 1986-10-17 | 1987-10-17 | 無水物コポリマーの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789724A (ja) |
| EP (2) | EP0266603A1 (ja) |
| JP (1) | JP2626717B2 (ja) |
| KR (1) | KR960006410B1 (ja) |
| AT (1) | ATE285432T1 (ja) |
| CA (1) | CA1278141C (ja) |
| DE (2) | DE3752381T2 (ja) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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