JPH0218418A - 新規ポリ無水物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規種類の酸無水物ポリマー（ポリ無水物）と
その製法およびプレポリマーに関する。

［従来の技術］ 後述するように、各種の酸無水物ポリマーが当該技術分
野において知られている。この種のポリマーのいくつか
、例えば、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ア
ルカン無水物］およびビス（ｐ−カルホキシラエノキシ
）アルカンとセバシン酸とのコポリ無水物は、薬剤など
の活性材料の抑制された放出（持続的投与）に利用され
ている。しかし、このような公知の一部のポリ無水物の
難点として、その加水分解開裂速度が温度の変化により
一様ではなく、０°Ｃ以下に比べて０℃より高温では実
質的に速い速度で開裂が起こることがある。

薬剤などの材料の抑制された放出に適したポリマーマト
リックスを形成することができる公知のポリ無水物の加
水分解開裂速度が一様ではないことの考えられる原因は
、このポリマーの調製に使用した原料モノマーから誘導
された、ポリマーを構成する反復単位の性質にある。す
なわち、薬剤またはその他の機能性物質の抑制された放
出に使用される公知のポリ抵水物の全部もしくはほとん
どを構成する反復単位の少なくとも一部の両側の末端基
は、芳香環炭素原子に結合している疎水性の無水物結合
にランダムに結合した親水性の無水物結合である。この
親水性無水物結合は加水分解により容易に開裂するため
、相分離を引き起こす。

約０°Ｃより高い貯ｉ？Ｅ温度での加水分解開裂速度が
速すぎる原因の少なくとも一部はこのことであると考え
られる。

本発明に関連する従来技術を次に説明する。

ＬＨ，１，ｅｏｎｇ　ｅｔ　ａｌの「ポリ無水物の合成
：溶融重縮合、脱ハロゲン化水素および脱水結合」と題
する論文（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、　、１（４
）、　７０５−７１２．１９８７年４月）には、ビス（
カルボキシフェノキシ）アルカン、テレフタル酸、セバ
シン酸およびグルタル酸のテレフタル酸ホモポリ無水物
、ビス（カルボキシフェノキシ）アルカンとセバシン酸
およびテレフタル酸とアジピン酸もしくはセバシン酸の
コポリ無水物を包含する多様なポリ無水物が開示されて
いる。

ＫＪ、　Ｌｅｏｎｇ　ａｔ　ａｌの「生活性薬剤の抑制
された放出用のポリ無水物」と題する論文（Ｂｉｏｇ＋
ａｔｅｒｉａＩｓ　１９８６．　Ｖｏｌ、７．　９月、
　３６４−３７１）には、ビス（カルボキシフェノキシ
）アルカンおよびテレフタル酸のホモポリ無水物、なら
びにこれらの各ジカルボン酸とセバシン酸とのコポリ無
水物を、薬剤を含有するポリマーマトリックスの形態で
薬剤の放出抑制剤（持効剤）として使用することが開示
されている。

Ｋｏｅｌｍｅｌ　らの米国特許第４．５４６，１５２号
（１９８５年ＩＯ月８日発行）には、４−カルボキシメ
トキシ安息香酸のジメチルエステル、相当する１、２−
および１．３−異性体、ならびに相当するジカルボン酸
が開示されている。この米国特許の明細書に引用されて
いるＩｌｅｚｗａｄａらの米国特許第４，５１０．２９
５号には、４−（カルボキノメトキシ）安息香酸および
グリコリドおよび／またはラクチドから誘導されたポリ
マー（明らかにポリエステル）が開示されている。

児頭ら、工業化学雑誌１９７１年、　、７１（１１）、
　２３１３−２３１５　（Ｃ，＾、　７６（９）：　Ｊ
５８９２ｃ、　１９７２に抄録）には、ω−（ｐ−カル
ボキシフェノキシ）アルカン酸およびそのメチルエステ
ルの製造方法が記載されている。

Ｓｈａｍｉｌｏｖ　　ｅｔ　　ａｌ＋　　Ｄｅｐｏｓｉ
ｔｅｄ　　Ｄｏｃｔｏｒａｌ　　Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉ
ｏｎ　５ＰＳＴＬ　Ｋｈｐ−Ｄ８２．６頁（１９８２）
　（Ｃ，Ａ、　１０Ｈ３）：２３０？２ｔに抄録）には
、４−カルボキシ−１−フェノキシ酢酸の誘導体の合成
および研究が記載されている。

［発明の構成コ 本発明により、有形品（成形品など）に賦形することが
できるカルボキシアリールオキシアルカン酸のホモポリ
無水物が提供される。このホモポリ無水物は、好ましく
は、まずプレポリマーとしてカルボキシアリールオキシ
アルカン酸と酢酸との混合無水物を調製し、その後、こ
のプレポリマーから無水酢酸の遊離により達成される溶
融重縮合によりホモポリ無水物を形成することにより製
造される。

本発明のホモポリ無水物の各反復単位は、カルボキシア
リールオキシアルカン酸モノマーにより与えられるため
、芳香族基の環炭素原子に結合した片側の末端の親水性
無水物結合１個と疎水性脂肪族炭素原子に結合した別の
末端の無水物結合１個とを含有する。このような構造に
より、温度が異なってもポリマーの加水分解開裂速度の
均一性が大きくなるものと考えられる。この特性により
、薬剤などの機能性物質の抑制された放出を与えるため
のポリマーマトリックスとしてこのホモポリ無水物が特
に好適となる。

本発明のホモポリ無水物は、次の一般式で示されるカル
ボキシアリールオキシアルカン酸から形成される。

１１００　Ｃ−八ｒ’　−０−（ＣＨｚ）ｌｌ−ＣＯ０
８式中、Ａｒ’　は２価アリーレン基、好ましくはフェ
ニレンもしくはナフチレン基を意味し、カルボキシル基
にも結合せず、また上記分子のアルカン酸部位に結合し
ているエーテル酸素原子にも結合していない環炭素原子
は、非置換、すなわち、水素原子に結合していても、あ
るいは加水分解開裂速度への影Ｃの可能性、を除いて生
成したホモポリ無水物の使用条件下で不活性な置換基に
結合していてもよく、Ｘは少なくとも１、好ましくは１
〜１０、特に好ましくは１〜５である。芳香環炭素原子
に結合しうる置換基の例としては、炭素数１〜５のアル
キルおよびアルコキシ基がある。より好ましいアリーレ
ン基Ａｒ’　は、■、４−フェニレン基および２．６−
ナフチレン基であり、特に好ましいのは１．４−フェニ
レン基である。

本発明のホモポリ無水物の装造にモノマーとして使用し
うるカルボキシアリールオキシアルカン酸の具体例には
、ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸、６−（ｐ−カルボキ
シフェノキシ）ヘキサン酸、３−（ｐ−カルボキシフェ
ノキシ）プロピオン酸、６−カルポキシナフチルー２−
オキシ酢酸、６（６”−カルボキシナフチル−２°−オ
キシ）へキサン酸、および３−（６”−カルボキシナフ
チル−２オキシ）プロピオン酸がある。

このようなカルボキシアリールオキシアルカン酸モノマ
ーの製造は、当該技術分野で公知の方法、例えば、前述
した児頭らおよびＳｈａｍｉｌｏｖらの論文、ならびに
米国特許第４．５４６．１５２号に記載の方法により行
うことができる。特に好適な方法は、適当なヒドロキシ
芳香族カルボン酸（例、ヒドロキシ安息香酸もしくはヒ
ドロキシナフトエ酸）および適当なブロモアルカン酸を
水酸化ナトリウムと共に含有する水性アルコール性溶液
を、目的とする縮合反応を行うのに十分な時間、還流温
度に加熱することである。

上述したように、本発明のホモポリ無水物は、まず、プ
レポリマーとして所望のカルボキシアリールオキシアル
カン酸モノマーと酢酸との混合無水物を生成させ、次い
でこのプレポリマーの溶融重縮合によりホモポリ無水物
を生成させるという方法で合成することが好ましい。こ
のプレポリマーの生成は、例えば、前記モノマーを不活
性雰囲気中で過剰の無水酢酸に溶解して、例えば約５〜
２０重量％のモノマーを含有する溶液を調製し、この溶
液を無水酢酸が遊離し、目的とするプレポリマーが生成
するのに十分な時間（例、約１０〜３０分間）全還流条
件で加蔗することにより実施できる。

次いで、プレポリマーを濾過、１発および洗浄といった
常法により分離する。プレポリマーの生成は次の反応式
（１）により表すことができる。

１１００ｃｍＡｒ’　−０−（ＣＨｚ）−ＣＯＯｔｌ　
＋　（ＣＨ３ＣＯ）　２０−ＣＩＩｊＣＯ−０−［ＣＯ
−Ａｒ’　−０−（ＣＨｚ）　＝−Ｃｏ−Ｏｌ　１ｌ−
ＣＯＣＨｚ・・・・　（１） 式中、Ａｔ’およびＸは前記と同じ意味であり、ｎ（平
均オリゴマー化度）は少なくとも１、好ましくは１〜約
ｌＯの値である。混合無水物プレポリマーの連鎖におけ
る角括弧内の各反復単位の位置はランダムであるので、
この基は前記の反応式（１）および後で示す反応式（Ｉ
Ｉ）の式において、ランダムに次に示すものとなること
もある。

［Ｃ（Ｌ　（ＣＨｔ）　＝−０−Ａｒ’　−ｃｏ−ｏ］
本発明のホモポリ無水物は、例えば、上記プレポリマー
の溶融重縮合（これは、例えば、目的とするホモポリ無
水物が生成するまでプレポリマーを不活性雰囲気中で減
圧下に加熱することにより行うことができる）により製
造できる。この加熱は、例えば、約１５０〜２００°Ｃ
の温度で、反応中に副生ずる無水酢酸を吸引除去しなが
ら約５０〜９０分間行うことができる。生成したポリマ
ーを次いで適当な溶剤で洗浄してもよい。

プレポリマーからのホモポリ無水物の生成は、次の反応
式（１１）により示すことができる。

減圧 Ｃｌ１３ＣＯ−０−［ＣＯ−Ａｒ’　−０−（Ｃｌｌｚ
）　、ｌ−ＣＯ−０ｌ、、、−ＣＯＣＩｈ＋　（Ｃ１ｌ
ｚＣＯ）ｇｏ　　・・・−（ＩＩ）式中、Ａｒ’　　ｘ
およびｎは前記と同じ意味であり、ｎ’　（平均重合度
）は少なくとも約８０、好ましくは約９０〜２００の数
値である。混合無水物プレポリマーの場合と同様に、ホ
モポリ無水物の角括弧内の各反復単位はポリマ一連鎖内
でランダムな配列で存在するので、これはランダムに反
応式（ＩＩ）の式中で次式で示すものとなることもある
。

［ＣＯ−（Ｃ１１ｇ）　、−０−Ａｒ’　−Ｃｏ−Ｏ１
本発明のホモポリ無水物は、前掲１．ｅｏｎｇ　ｅｔ　
ａｔの２番目の論文に開示されているように、その溶融
物の状態で薬剤、升草剤、殺真菌剤または殺虫剤などの
活性材料と混合することができ、得られた混合物は、溶
融状態の混合物を、予め同じ温度に加温しておいたシリ
コーン油中に徐々に液滴状に注入することにより微球に
することができる。

このような微球中のホモポリ無水物は、普通の条件下で
徐々に加水分解開裂するというその特性の結果、これに
混合した活性材料の抑制放出剤（特効剤）として作用す
る０本発明のホモポリ無水物はまた、溶融、乾式もしく
は湿式押出により、溶解速度が抑制された縫合糸とした
り、あるいは治療剤と混合して皮膚貼付に適したフィル
ムとすることができる。この皮膚貼付フィルムは、抑制
された速度で加水分解開裂を受けるのに伴って治療剤を
放出する。最後に、治療剤と混合した本発明のホモポリ
無水物を溶融、乾式もしくは湿式紡糸により繊維とする
と１、この繊維から包帯に適した不織布を製造すること
ができ、この包帯は、その加水分解開裂の結果、抑制さ
れた速度で治療剤を放出することができる。

以下の実施例により本発明をさらに説明する。

皇簾■上 本例は、ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸（ＣＰＡ）のホ
モポリ無水物の製造を例示する。

ジカルボン酸単量体であるｐ−カルボキシフェノキシ酢
酸は次のようにして合成した。

エタノール２．０２と水０．３Ｑとの混合溶媒に水酸化
ナトリウム４８．０　ｇ　（１，２モル）をとかした溶
液に、再結晶で取得したばかりのｐ−ヒドロキシ安息香
酸２７．６　ｇ　（０，２モル）を添加し、数分間撹拌
して、固形分をすべて°溶解させた。この混合物を還流
加熱し、ブロモ酢酸８２．５ｇ（０，６モル）を滴下漏
斗からゆっくり滴下した（約６０分で）。還流加熱をさ
らに２．５時間続けた。この間に多社の臭化ナトリウム
が溶液から析出した０反応混合物を次いで放冷し、固形
物を濾去した。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、残渣を水
に溶解し、希塩酸でｐＨ２に酸性化した。析出した固体
を域別し、冷水でよく洗浄し、４０℃の減圧乾燥器で一
晩乾燥すると、純粋な生成物１６．（ｉｇが得られた。

このジカルボン酸の融点は２８０℃で、あった、この生
成物のＮＭＲおよび夏１７分析結果は、予期した構造と
よく一致した。

上で得たＣＰＡ　Ｉｌｉ量体のプレポリマーは次のよう
にして合成した。

機械式撹拌機と冷却器とを備えた三つロフラスコに、ア
ルゴン雰囲気下に無水酢酸１６０　Ｉｄを入れた。ごの
無水酢酸を還流加熱し、ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸
（ＣＰＡ）　１５．０ｇを撹拌しなからずばやく添加し
た。固形物はすべて無水酢酸中に溶解した。得られた溶
液をさらに２０分間還流加熱した後、冷却した。この溶
液をアルゴングローブボンラス中で濾過して不溶性不純
物を除去した。得られた透明な濾液をほとんど乾固する
まで減圧蒸発して、ゲル状の残渣を得た。この残渣をさ
らに石油エーテルで数回洗浄して、痕跡量の無水酢酸を
除去した。得られた８、０ｇの白色粉末は、ＮＭＲおよ
び［Ｒ分光分析の結果から純粋なＣＰ＾プレポリマーで
あることが認められ、その平均オリゴマー化度［式（１
）におけるｎ］は１．３であった。

本実施例のＣＰＡのホモポリ無水物は次のようにして合
成した。

機械式撹拌器、冷却器、および減圧医留装置を取りつけ
た三つロフラスコに、上のようにして調製した純ＣＰＡ
プレポリマー８．０ｇをアルゴン雰囲気下に入れた。蒸
留冷却管をアルゴン供給源および真空ポンプに接続した
マニホルドに取り付け、このマニホルドを所望の状態に
合わせて適当に切替えることにより、反応フラスコをア
ルゴン雰囲気および減圧のいずれかに保持できるように
した。

フラスコを次いで予熱した１８０°Ｃの油浴中に浸漬し
た。固形物が溶融しはじめた後すぐに減圧を適用し、穏
やかな撹拌を開始した。直ちに無水酢酸が凝縮しはしめ
、溶融体はしだいに粘稠になっていった０反応フラスコ
を１８０°Ｃに約１時間保持すると、その間にシロップ
状の反応塊の発泡は完全に停止した。ポリマーの収縮に
よるフラスコの破砕に伴う飛び散りを防止するためにフ
ラスコをアルミ箔で覆った後、フラスコをグローブボッ
クス内で放冷し、塩化メチレンでよく洗浄して、可溶性
不純物を除去しな。得られた生成物は塩素化炭化水素溶
媒類にはいずれも可溶ではなかったが、ジメチルスルホ
キシドにはもとのジカルボン酸に加水分解しながら溶解
した。この生成物のＩＲスペクトルは芳香族、芳香族−
脂肪族、および脂肪族−脂肪族無水物結合に対応した。

これは、分子の頭−尾末端のランダム重合を示唆してい
る。ＮＭＲ分析から、平均重合度［弐（ＩＩ）における
ｎ’］は少なくとも約１００であることが示された。

尖濾尉１ 本例は、６−（ｐ−カルボキシフェノキシ）へキサン酸
のホモポリ無水物の製造を例示する。

実施例１と同様の方法により、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
および６−ブロモヘキサン酸から出発して、高純度の６
−（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン酸（ＣＰＨ）
モノマーを調製した。ＣＰＩＩモノマーｌｏ、Ｏｇおよ
び無水酢酸１００ｍｅから出発してＣＰＩＩプレポリマ
ーを合成し、固有のＮＭＲおよびＩＲスペクトルを示す
純粋なＣＰＨプレポリマー５．６ｇを得た。このプレポ
リマーの融点は９８〜１０２°Ｃであり、平均オリゴマ
ー化度［式（１）におけるｎ］は約５であると測定され
た。

実施例１と同様の方法により、前記プレポリマー５．０
　ｇからＣＰＨのホモポリ無水物を合成した。

生成物の精製を、塩化メチレン５０ｄに溶解し、濾過し
て不溶性不純物を除去した後、得られた透明溶液を５０
０　ｄの石油エーテルで凝集させることにより行い、白
い繊維状のＣＰＩ＋ホモポリ無水物を１１１だ。収１３
．７　ｇｏ　このポリマーは優れた皮膜形成性を示し、
ＮＭＲおよびＩＲ分析で検討した結果、予期された構造
特性を示した。ＩＲスペクトルから、このポリマーがラ
ンダムな頭−尾結合配列を有することがはっきり示され
た。その重合度［式（ＩＩ）におけるｎ″１は、ＮＭＲ
分析により約ｉｏｏであると示され、そのガラス転移温
度（Ｔｇ）は示差走査熱星計（ＤＳＣ）による測定で約
８３°Ｃであることが判明した。このポリマーの熱分解
開始温度は、窒素下での熱重量分析（ＴＧＡ）による測
定で３７０°Ｃであった。

出願人ヘキスト・セラニーズ・コーポレーション代理人
　　弁理士　　　広　瀬　　章

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）有形品に賦形することができるカルボキシアリー
   ルオキシアルカン酸のホモポリ無水物。 （２）次式で示される請求項１記載のホモポリ無水物。 ＣＨ＿３ＣＯ−Ｏ−［ＣＯ−Ａｒ′−Ｏ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｘ−ＣＯ−Ｏ］＿ｎ′−ＣＯＣＨ＿３式中、Ａｒ′は
   ２価アリーレン基を意味し、ｘは１〜１０であり、ｎ′
   は少なくとも約８０である。 （３）Ａｒ′が１，４−フェニレンまたは２，６−ナフ
   チレン、ｘが１〜５、ｎ′が約９０〜２００である、請
   求項２記載のホモポリ無水物。 （４）Ａｒ′が１，４−フェニレンである、請求項３記
   載のホモポリ無水物。 （５）ポリ（ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸）である、
   請求項４記載のホモポリ無水物。（６）ポリ［６−（ｐ
   −カルボキシフェノキシ）ヘキサン酸］である、請求項
   ４記載のホモポリ無水物。 （７）カルボキシアリールオキシアルカン酸と酢酸との
   混合無水物からなるプレポリマー。 （８）次式で示される請求項７記載のプレポリマー。 ＣＨ＿３ＣＯ−Ｏ−［ＣＯ−Ａｒ′−Ｏ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｘ−ＣＯ−Ｏ］＿ｎ−ＣＯＣＨ＿３式中、Ａｒ′は２
   価アリーレン基を意味し、ｘは１〜１０であり、ｎは１
   〜約１０である。 （９）Ａｒ′が１，４−フェニレンまたは２，６−ナフ
   チレン、ｘが１〜５である、請求項８記載のプレポリマ
   ー。 （１０）Ａｒ′が１，４−フェニレンである、請求項９
   記載のプレポリマー。 （１１）ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸と酢酸との混合
   無水物である、請求項１０記載のプレポリマー。 （１２）６−（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン酸
   と酢酸との混合無水物である、請求項１０記載のプレポ
   リマー。 （１３）カルボキシアリールオキシアルカン酸を大過剰
   の無水酢酸中に溶解し、得られた溶液を還流条件下で混
   合無水物状のプレポリマーを形成するのに十分な時間加
   熱し、生成したプレポリマーを反応溶液から分離し、こ
   のプレポリマーを、目的とするホモポリ無水物が得られ
   るまで、反応中に副生する無水酢酸を排除しながら、不
   活性雰囲気中で減圧下に加熱することにより、プレポリ
   マーを溶融重縮合させることからなる、ホモポリ無水物
   の製造方法。 （１４）前記カルボキシアリールオキシアルカン酸がｐ
   −カルボキシフェノキシ酢酸である、請求項１３記載の
   方法。 （１５）前記カルボキシアリールオキシアルカン酸が６
   −（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン酸である、請
   求項１３記載の方法。