NO892037L - Nye polyanhydrider og fremgansmaate ved deres fremstilling. - Google Patents
Nye polyanhydrider og fremgansmaate ved deres fremstilling.Info
- Publication number
- NO892037L NO892037L NO89892037A NO892037A NO892037L NO 892037 L NO892037 L NO 892037L NO 89892037 A NO89892037 A NO 89892037A NO 892037 A NO892037 A NO 892037A NO 892037 L NO892037 L NO 892037L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- prepolymer
- homopolyanhydride
- carboxyaryloxyalkanoic
- anhydride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LABJFIBQJFPXHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LABJFIBQJFPXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 6
- SWQQRBGXPXXUHF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-carboxypentoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWQQRBGXPXXUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004959 2,6-naphthylene group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([*:1])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIWQGAOMQHQJY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-carboxyethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GSIWQGAOMQHQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
- C08F20/08—Anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
- C08G67/04—Polyanhydrides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyethers (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny klasse av polyanhydrider. En rekke forskjellige polyanhydrider er kjent i faget, slik
det fremgår av publikasjoner som vil bli redegjort for nedenfor. Noen av disse er blitt benyttet for regulert avgivelse
av midler, som f.eks. legemidler, f.eks. poly-[bis-(p-carbo-xyfenoxy)-alkan-anhydrider] og copolyanhydrider av bis-(p-carboxyfenoxy)-alkaner med sebacinsyre. En ulempe som hefter ved noen av disse kjente polyanhydrider, er imidlertid den ujevne hastighet med hvilken de spaltes hydrolytisk ved forskjellige temperaturer, idet spaltningshastigheten er vesent-lig høyere ved temperaturer over 0°C enn ved 0°C eller lavere temperatur. En mulig årsak til denne mangel på ensartethet av den hydrolytiske spaltning av kjente polyanhydrider som kan anvendes for å danne polymermatrikser som egner seg for regulert avgivelse av et legemiddel eller annet middel, er arten av de repeterende enheter som polymeren er bygget opp av, og som er avledet fra den eller de monomerer som er blitt benyttet for fremstilling av polymeren. Begge endegruppene av i det minste noen av de repeterende enheter som alle eller de fleste av de kjente polyanhydrider/som anvendes for regulert avgivelse av legemidler eller andre funksjonelle sub-stanser, er bygget opp av, er hydrofile anhydridbindinger som er tilfeldig bundet til hydrofobe anhydridbindinger bun-
det til aromatiske ringcarbonatomer. De hydrofile anhydridbindinger brytes lett ved hydrolyse, og derved forårsakes faseseparasjon. I det minste i enkelte tilfeller antaes dette å skyldes en for hurtig hydrolytisk spaltning ved lagrings-temperaturer over 0°C.
K.W. Leong et al. omtaler i "Synthesis of Polyanhydrides: Melt-Polycondensation, Dehydfochlorination and Dehydra-tive Coupling" publisert i Macromolecules, 20_(4), 705-712, (april, 1987), et utvalg av polyanhydrider som innbefatter terefthalsyrehomopolyanhydrider av bis-(carboxyfenoxy)-alka-ner, terefthalsyre, sebacinsyre og glutarsyre, og copolyanhydrider av bis-(carboxyfenoxy)-alkaner med sebacinsyre,
og terefthalsyre med adipinsyre eller sebacinsyre.
K.W. Leong et al. omtaler i "Polyanhydrides for Con-trolled Release of Bioactive Agents, " publisert i Biomate-rials 1986, vol. 7, september, 364-371, bruk av homopolyanhydrider av bis-(carboxyfenoxy)-alkaner og terefthalsyre og copolyanhydrider av hver av de sistnevnte dicarboxylsyrer med sebacinsyre som midler for regulert avgivelse av legemidler i form av polymermatrikser som inneholder legemidlet.
I US patentskrift nr. 4 546 152 beskrives dimethyl-esteren av 4-carboxymethoxybenzoesyre, de tilsvarende 1,2-og 1,3-isomerer og de tilsvarende disyrer. I patentskriftet er det henvist til US patentskrift nr. 4 510 295, hvor det omtales polymerer, åpenbart polyestere, avledet fra 4-(car-boxymethoxy)-benzoesyre og glycolid og/eller lactid.
Kito et al., Kogyo Kagaku Zasshi 1971, 74(11), 2313-15 (sammendrag i CA. 76(9): 45892c, 1972) redegjør for fremstilling av omega-(p-carboxyfenoxy)-alkansyrer og deres me-thylestere.
Shamilov et al., Deposited Doctoral Dissertation SPSTL Khp-D82, 6 sider (1982) (sammendrag i CA. 101(3): 23072t) redegjør for syntese og undersøkelse av derivater av 4-car-boxy-l-fenoxyeddiksyre.
Med oppfinnelsen tilveiebringes homopolyanhydrider
av carboxyaryloxyalkansyrer som kan formes til formede gjenstander. Homopolyanhydridet fremstilles fortrinnsvis ved at man først fremstiller det blandede anhydrid av carboxy-aryloxyalkansyren og eddiksyre som en forpolymer og deretter danner homopolyanhydridet fra forpolymeren ved smeltepolykondensasjon ledsaget av frigjøring av eddiksyreanhydrid.
Hver repeterende enhet av homopolyanhydridene ifølge oppfinnelsen, slik den tilveiebringes av carboxyaryloxyalkansyremonomeren, inneholder én avsluttende, hydrofil anhydridbinding bundet til et ringcarbonatom i en aromatisk gruppe og en annen avsluttende anhydridbinding bundet til et hydro-fobt, alifatisk carbonatom. Denne struktur antaes å bidra til større ensartethet av hastigheten med hvilken hydrolytisk spaltning av polymeren finner sted ved ulike temperaturer. Denne egenskap bidrar til å gjøre homopolyanhydridet egnet som en polymermatriks som kan gi regulert avgivelse av et legemiddel eller annet middel.
Homopolyanhydridene ifølge oppfinnelsen dannes fra carboxyaryloxyalkansyrer med den følgende formel:
hvor Ar<1>er en toverdig arylengruppe, fortrinnsvis en feny-
len- eller nafthylengruppe, hvor ringcarbonatomene som ikke er bundet til carboxylgruppen eller etheroxygenet bundet til molekylets alkansyredel, er enten usubstituert, dvs.
er bundet til hydrogenatomer, eller er bundet til substituenter som er inerte under betingelsene hvorunder homopolyanhydridet skal anvendes, bortsett fra at de eventuelt påvirker hastigheten av hydrolytisk spaltning, og hvor x er minst 1, fortrinnsvis fra 1 til 10 og mest foretrukket fra 1
til 5. Anvendbare substituenter på aromatringcarbonatomene er f.eks. alkyl eller alkoxy med 1-5 carbonatomer. De mest foretrukne arylengrupper er 1,4-fenylen og 2,6-nafthylen og den mest foretrukne er 1,4-fenylen.
Spesifikke carboxyaryloxyalkansyrer som kan benyttes
som monomerer ved fremstillingen av homopolyanhydridene ifølge oppfinnelsen, er f.eks. p-carboxyfenoxyeddiksyre, 6-(p-car-boxyfenoxy)-hexansyre, 3-(p-carboxyfenoxy)-propionsyre, 6-car-boxynafthyl-2-oxyeddiksyre, 6-(6'-carboxynafthyl-2'-oxy)-he-xansyre og 3-(6'-carboxynafthyl-2'-oxy)-propionsyre.
Carboxyaryloxyalkansyremonomeren kan fremstilles etter
en hvilken som helst i faget kjent metode, f.eks. etter-
en av de metoder som er beskrevet "i de ovenfor omtalte artikler av Keto et al og Shamilov og i US patentskrift nr. 4 546 152. En særlig velegnet metode går ut på å varme opp en vandig alkoholisk oppløsning av den passende hydroxyaromatiske car-boxylsyre, f.eks. hydroxybenzoesyre eller hydroxynafthoesyre,
og den passende bromalkansyre med natriumhydroxyd ved tilba-keløpstemperatur i tilstrekkelig lang tid til at den ønskede kondensasjonsreaksjon finner sted.
Som angitt syntetiseres homopolyanhydridet ved at man først danner et blandet anhydrid av den ønskede carboxy-aryloxyalkansyremonomer og eddiksyre som forpolymer og deretter danner homopolyanhydridet ved smeltepolykondensasjon av forpolymeren. Forpolymeren kan dannes f.eks. ved at mono-meren oppløses i overskudd av eddiksyreanhydrid i en inert atmosfære, slik at oppløsningen inneholder f.eks. fra 5
til 20 vekt% monomer, og koker oppløsningen med tilbakeløps-kjøling i så lang tid som det kreves for å frigjøre eddiksyreanhydrid og å danne den ønskede forpolymer, f.eks. i 10-30 minutter. Forpolymeren fraskilles deretter ved hjelp av konvensjonelle filtrerings-, inndampnings- og vaskemeto-der. Dannelsen av forpolymeren uttrykkes ved ligning (I):
hvor Ar<1>og x er som ovenfor angitt, og n (midlere oligomeriseringsgrad) har en verdi på minst 1, fortrinnsvis en verdi på 1-10. Da posisjonen av de innenfor firkantparenteser angitte repeterende enheter i kjeden av blandet-anhydrid-forpolymeren er tilfeldig, kan gruppen også representeres tilfeldig i formelen i ligning (I) og i den nedenfor angitte ligning II som:
Homopolyanhydridene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles f.eks. ved smeltepolykondensering av den beskrevne forpolymer, f.eks. ved' oppvarmning av forpolymeren under vakuum i en inert atmosfære, inntil det ønskede homopolyanhydrid er blitt dannet. Dette kan foretaes ved en temperatur på f.eks. 150-200°C i 50-90 minutter, mens det under reaksjonen dannede eddiksyreanhydrid trekkes av. Polymeren kan så vaskes med et egnet oppløsningsmiddel.
Dannelsen av homopolyanhydridet fra forpolymeren
kan representeres ved ligning (II):
hvor Ar', x og n er som ovenfor anitt, og n<1>(midlere polymerisasjonsgrad) har en verdi på minst 80, fortrinnsvis en verdi på 90-200. På samme måte som for blandet-anhydrid-forpolymeren foreligger de innenfor firkantparenteser angitte repeterende enheter av homopolyanhydridet tilfeldig fordelt i polymerkjeden, og de kan således også representeres tilfeldig i formelen i ligning (II) som:
Homopolyanhydridene ifølge oppfinnelsen kan blandes
i smeltet tilstand med et middel som f.eks. et legemiddel,
et herbicid, et fungicid eller et insecticid, og den resulterende blanding kan formes til mikrokuler ved at den smel-tede blanding langsomt helles over i siliconolje som er blitt oppvarmet til den samme temperatur, som forklart i den ovenfor omtalte andre artikkel av Leong te al. Homopolyanhydridet i slike mikrokuler tjener som et middel for regulert avgivelse av det aktive middel som er blandet med det, som følge av sin gradvise hydrolytiske spaltning under vanlige betin-gelser. Homopolyanhydridene kan også smelte-, tørr- eller våtekstruderes til suturer som kan undergå regulert oppløsning, eller blandes med et behandlingsmiddel for dannelse av folier som egner seg som hudlapper som kan undergå hydrolytisk spaltning med regulert hastighet, med ledsagende frigjøring av behandlingsmidlet. Sluttelig kan homopolyanhydridet, i blanding med et behandlingsmiddel, smelte-, tørr-eller våtspinnes til fibere som kan formes til ikke-vevede artikler som egner seg som sårbandasjer, som, som en følge av hydrolytisk nedbrytning, frigjør behandlingsmidlet med en regulert hastighet.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Dette eksempel illustrerer dannelsen av et homopolyanhydrid av p-carboxyfenoxyeddiksyre (CPA).
Den monomere dicarboxylsyre, p-carboxyfenoxyeddiksyre, ble syntetisert på følgende måte. Til en oppløsning av 48,0
g (1,2 mol) natriumhydroxyd i 2,0 liter ethanol og 0,3 liter vann ble det satt 27,6 g (0,2 mol) nylig omkrystallisert p-hydroxybenzoesyre, og blandingen ble omrørt i noen få minutter, hvorunder alle faste stoffer ble oppløst. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling, hvoretter det langsomt ble tilsatt 82,5 g (0,6 mol) bromeddiksyre gjennom dråpetrak-ten (i løpet av ca. 60 minutter). Kokingen med tilbakeløps-kjøling ble fortsatt i ytterligere 2,5 timer. I løpet av denne tid ble det utfelt fra oppløsningen store mengder nat-riumbromid. Reaksjonsblandingen ble så tillatt å avkjøles,
og det faste stoff ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet i en roterende inndamper, og det resulterende residuum ble oppløst i vann, hvoretter oppløsningen ble surgjort med fortynnet HC1 til pH 2. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket grundig med kaldt vann og tørret i en vakuum-ovn ved 40°C natten over, hvorved det ble erholdt 16,6 g rent produkt. Disyrens smeltepunkt ble funnet å være 280°C. Nmr- og IR-analysene for produktet stemte godt overens med den forventede struktur.
En forpolymer av den ovenfor beskrevne monomere CPA ble fremstilt på følgende måte: I en 3-halset kolbe utstyrt med mekanisk rører og kondensator ble det' innført 160 mt eddiksyreanhydrid under argonatmosfære. Eddiksyreanhydridet ble oppvarmet til til-bakeløpstemperatur, og 15,0 g p-carboxyfenoxyeddiksyre (CPA) ble tilsatt hurtig under omrøring. Alle de faste stoffer oppløste seg i eddiksyreanhydridet. Oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i ytterligere 20 minutter og avkjølt. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne eventuelle uoppløse- lige forurensninger i en argonboks. Det klare filtrat ble så inndampet under vakuum nesten til tørrhet, hvorved det ble erholdt et gellignende residuum. Residuet ble vasket flere ganger med petrolether for å fjerne eventuelle spor av eddiksyreanhydrid. De resulterende 8,0 g hvitt pulver viste seg ved nmr-analyse og IR-spektroskopisk analyse å være en ren CPA-forpolymer med en midlere oligomeriseringsgrad på 1,3 ("n" i ligning I).
Homopolyanhydridet av den i dette eksempel fremstilte CPA ble fremstilt som følger: I en 3-halset kolbe utstyrt med mekanisk rører, kondensator og et vakuumdestillasjonsarrangement ble det inn-ført 8,0 g ren CPA-forpolymer, fremstilt som beskrevet, under argonatmosfære. Destillasjonskondensatoren ble forbundet med et forgreningsrør som var forbundet med en argonkilde og en vakuumpumpe, slik at reaksjonskolben kunne holdes enten under argonatmosfære eller under vakuum ved omstilling av forgreningsrøret til den ønskede tilstand. Kolben ble så neddykket i et forvarmet oljebad av 180°C. Så snart de faste stoffer begynte å smelte, ble vakuum påsatt og en langsom omrøring igangsatt. Eddiksyreanhydridet begynte straks å kondensere, og smeiten ble mer og mer viskøs. Reaksjonskolben ble holdt ved 180°C i ca. 1 time, hvorunder boblingen i den sirupaktige masse opphørte fullstendig. Kolben ble tillatt å avkjøles etter at den var blitt dekket med en alu-miniumfolie for å unngå splintring av kolben under polymerens kontraksjon i argonbokser, og det ble vasket grundig med methylenklorid for å fjerne eventuelle oppløselige forurensninger. Det resulterende produkt var ikke oppløselig i noe klorert hydrocarbonoppløsningsmiddel, men oppløstes i di-methylsulfoxyd under hydrolyse til den som utgangsmateriale benyttede disyre. Produktets IR-spektrum svarte til aromatiske, aromatisk-alifatiske og alifatisk-alifatiske anhydridbindinger, hvilket indikerte tilfeldig polymerisering av molekylets hode-til-hale-ender. Nmr-analyse indikerte en midlere polymerisasjonsgrad (n' i ligning II) på minst 100.
Eksempel 2
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et homopolyanhydrid av 6-(p-carboxyfenoxy)-hexansyre.
Ved bruk av en prosedyre tilsvarende den beskrevet
i eksempel 1 ble 6-(p-carboxyfenoxy)-hexansyre (CPH) av høy renhet fremstilt ut fra p-hydroxybenzoesyre og 6-brom-hexansyre. CPH-forpolymer ble syntetisert ut fra 10,0 g CPH og 100 ml eddiksyreanhydrid, hvorved det ble erholdt 5,6
g av en ren CPH-forpolymer som hadde karakteristiske nmr-
og IR-mønstere. Smeltepunktet viste seg å være 98-102°C,
og den midlere oligomeriseringsgrad (n i ligning I) ble bestemt til ca. 5.
Under anvendelse av en tilsvarende prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble CPH-polyanhydrid fremstilt fra 5,0 g av den ovenfor beskrevne forpolymer. Produktet ble renset ved oppløsning i 50 ml methylenklorid, filtrering for å fjerne uoppløselige forurensninger og koagulering av den klare oppløsning med 500 ml petrolether, hvorved det ble erholdt 3,7 g hvitt, fibrøst CPH-polyanhydrid. Polymeren oppviste utmerkede filmdannende egenskaper og oppviste de forventede strukturkarakteristika ved nmr- og IR-analyse. IR-spekteret viste klart at polymeren hadde en tilfeldig hode-til-hale-sekvens. Dens polymerisasjonsgrad (n<1>i ligning II) var ca. 100, som indikert ved nmr-analyse, og dens glass-omvanlingstemperatur (T ) ble funnet å være 83°C, bestemt ved differensiell avsøkende kalorimetri (DSC). Den termiske spaltning av polymeren tok til ved 370°C under nitrogen, hvilket ble vist ved termogravimetrisk analyse (TGA).
Claims (15)
1. Homopolyanhydrid av en carboxyaryloxyalkansyre, karakterisert ved at den lar seg forme til formede gjenstander.
2. Homopolyanhydrid ifølge krav 1, karakterisert ved at det har den generelle formel:
hvor Ar' er en toverdig arylengruppe, X er fra 1 til 10 og n' er minst 80.
3. Homopolyanhydrid ifølge krav 2, karakterisert ved at Ar <1> er 1,4-fenylen eller 2,6-nafthylen, x er fra 1 til 5 og n <1> er fra 90 til 200 .
4. Homopolyanhydrid ifølge krav 3, karakterisert ved at Ar' er 1,4-fenylen.
5. Homopolyanhydrid ifølge krav 4, karakterisert ved at det er poly-(p-car-boxyf enoxyeddiksyre ) .
6. Homopolyanhydrid ifølge krav 4, karakterisert ved at det er poly-[6-(p-car-boxyf enoxy )-hexansyre.
7. Forpolymer, - karakterisert ved at den består av et blandet anhydrid av en carboxyaryloxyalkansyre og eddiksyre.
8. Forpolymer ifølge krav 7, karakterisert ved at den har den generelle formel:
hvor Ar' er en toverdig arylengruppe, X er 1-10 og n er 1-10.
9. Forpolymer ifølge krav 8,
karakterisert ved at Ar' er 1,4-fenylen eller 2,6-nafthylen og x er 1-5.•
10. Forpolymer ifølge krav 9,
karakterisert ved at Ar <1> er 1,4-fenylen.
11. Forpolymer ifølge krav 10, karakterisert ved at den er et blandet anhydrid av p-carboxyfenoxyeddiksyre og eddiksyre.
12. Forpolymer ifølge krav 10,
karakterisert ved at den er et blandet anhydrid av 6-(p-carboxyfenoxy)-hexansyre og eddiksyre.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et homopolyanhydrid, karakterisert ved at man oppløser en carboxyaryloxyalkansyre i overskudd av eddiksyreanhydrid, koker oppløsningen under tilbakeløpsbetingelser i tilstrekkelig lang tid til at det dannes en blandet-anhydrid-forpolymer, skiller forpolymeren fra reaksjonsoppløsningen og smeltepoly-kondenserer forpolymeren ved at den oppvarmes i en inert atmosfære under vakuum, under bortledning av eddiksyreanhydrid som dannes under reaksjonen, inntil det ønskede homopolyanhydrid er oppnådd,
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det som carboxyaryloxyalkansyre anvendes p-carboxyfenoxyeddiksyre.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at det som carboxyaryloxyalkansyre anvendes 6-(p-carboxyfenoxy)-hexansyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/198,803 US4868274A (en) | 1988-05-23 | 1988-05-23 | Polyanhydride from carboxy aryloxy alkanoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892037D0 NO892037D0 (no) | 1989-05-22 |
| NO892037L true NO892037L (no) | 1989-11-24 |
Family
ID=22734924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO89892037A NO892037L (no) | 1988-05-23 | 1989-05-22 | Nye polyanhydrider og fremgansmaate ved deres fremstilling. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868274A (no) |
| EP (1) | EP0343889A2 (no) |
| JP (1) | JPH0218418A (no) |
| KR (1) | KR890017270A (no) |
| AU (1) | AU3464889A (no) |
| DK (1) | DK246889A (no) |
| FI (1) | FI892423A (no) |
| HU (1) | HUT49900A (no) |
| IL (1) | IL90341A0 (no) |
| NO (1) | NO892037L (no) |
| PT (1) | PT90637A (no) |
| ZA (1) | ZA893384B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175235A (en) * | 1990-06-04 | 1992-12-29 | Nova Pharmaceutical Corporation | Branched polyanhydrides |
| US5317079A (en) * | 1990-01-19 | 1994-05-31 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydride |
| US5179189A (en) * | 1990-01-19 | 1993-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydrides |
| ES2038072B1 (es) * | 1991-07-12 | 1994-02-16 | Univ Valladolid | Procedimiento para la obtencion de polianhidridos a base de acidos dicarboxilicos y anhidrido acetico. |
| EP0598131B1 (en) * | 1991-11-26 | 2000-03-15 | Kansai Paint Co., Ltd. | Cross-linking agent and curable composition |
| DE4321205B4 (de) * | 1993-06-25 | 2006-06-29 | Basf Ag | Mikrokapseln, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US6468519B1 (en) * | 1997-09-10 | 2002-10-22 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with biologically active degradation products |
| US7122615B1 (en) * | 1998-09-10 | 2006-10-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products |
| US6486214B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-11-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby |
| US6685928B2 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions and methods |
| US20040038948A1 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-26 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic compositions and methods |
| CA2417389C (en) * | 2000-07-27 | 2012-05-29 | Rutgers, The State University | Therapeutic polyesters and polyamides |
| US6602915B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-08-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic azo-compounds for drug delivery |
| WO2004006863A2 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Rutgers, The State University | Therapeutic devices for patterned cell growth |
| WO2005072710A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
| WO2008030557A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Johns Hopkins University | Compositions and methods for enhancing transport through mucus |
| EP2102144A4 (en) | 2006-09-13 | 2011-03-23 | Univ Rutgers | ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS |
| US8741317B2 (en) | 2010-08-19 | 2014-06-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Slow-degrading polymers comprising salicylic acid for undelayed and sustained drug delivery |
| EP2844227B1 (en) | 2012-05-03 | 2020-11-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
| EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
| US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US9144579B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-09-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyesters and methods of use thereof |
| US20140120057A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymers and methods thereof for wound healing |
| US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
| US9862672B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-01-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antioxidant-based poly(anhydride-esters) |
| US10023521B2 (en) | 2014-06-13 | 2018-07-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters) |
| US10543162B2 (en) | 2015-04-10 | 2020-01-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Kojic acid polymers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4546152A (en) * | 1984-03-07 | 1985-10-08 | Ethicon, Inc. | Poly(p-dioxanone) polymers having improved radiation resistance |
-
1988
- 1988-05-23 US US07/198,803 patent/US4868274A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-08 ZA ZA893384A patent/ZA893384B/xx unknown
- 1989-05-10 AU AU34648/89A patent/AU3464889A/en not_active Abandoned
- 1989-05-18 IL IL90341A patent/IL90341A0/xx unknown
- 1989-05-19 FI FI892423A patent/FI892423A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-05-22 KR KR1019890006840A patent/KR890017270A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-05-22 DK DK246889A patent/DK246889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-22 JP JP1128611A patent/JPH0218418A/ja active Pending
- 1989-05-22 NO NO89892037A patent/NO892037L/no unknown
- 1989-05-22 EP EP89305131A patent/EP0343889A2/en not_active Withdrawn
- 1989-05-23 HU HU892572A patent/HUT49900A/hu unknown
- 1989-05-23 PT PT90637A patent/PT90637A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0343889A2 (en) | 1989-11-29 |
| DK246889A (da) | 1989-11-24 |
| HUT49900A (en) | 1989-11-28 |
| IL90341A0 (en) | 1989-12-15 |
| NO892037D0 (no) | 1989-05-22 |
| JPH0218418A (ja) | 1990-01-22 |
| AU3464889A (en) | 1989-11-23 |
| US4868274A (en) | 1989-09-19 |
| DK246889D0 (da) | 1989-05-22 |
| FI892423A (fi) | 1989-11-24 |
| ZA893384B (en) | 1990-01-31 |
| FI892423A0 (fi) | 1989-05-19 |
| KR890017270A (ko) | 1989-12-15 |
| PT90637A (pt) | 1989-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO892037L (no) | Nye polyanhydrider og fremgansmaate ved deres fremstilling. | |
| KR960006410B1 (ko) | 무수물 공중합체 및 그의 제조방법 | |
| US5136014A (en) | Hyperbranched polyesters | |
| US4882410A (en) | Molding compounds comprising a thermoplastically processible aromatic polyester imide | |
| KR860000269B1 (ko) | 코폴리에스테르의 제조방법 | |
| JP3430373B2 (ja) | 乳酸でエステル化したポリビニルアルコール類およびそれらの製造方法 | |
| US5183862A (en) | Hyperbranched polyesters | |
| KR100230688B1 (ko) | 중축합체의 제조방법 | |
| US5270402A (en) | Hyperbranched polyesters | |
| GB2030158A (en) | Polyesters derived from 3,4'- dihydroxy-benzophenones or 3- hydroxy-4'-(4-hydroxyphenyl-) benzophenone and certain aromatic dicarboxylic acids and filaments thereof | |
| US4923953A (en) | Molding compounds comprising a thermoplastically processible, aromatic polyester imide | |
| JP3984384B2 (ja) | 共重合体及びその製造方法 | |
| JP3131711B2 (ja) | 液晶性ポリエステル | |
| Zhang et al. | Synthesis and properties of poly (1, 4-cyclohexanedicarboxylic anhydride) | |
| US5288835A (en) | Melt processable polyesters and poly(imide-esters) | |
| NO129300B (no) | ||
| JPH0472814B2 (no) | ||
| US5017678A (en) | Thermotropic liquid crystalline polymers | |
| JP3248017B2 (ja) | 液晶性ポリエステル | |
| US4575547A (en) | Low-melting aromatic polyesters of trifluoromethyl terephthalic acid or ester forming derivatives thereof | |
| Kricheldorf et al. | LC-polyimides—8. thermotropic poly (ester-imide) s from n-(4-carboxyphenyl)-4-nitrophthalimide | |
| Kricheldorf et al. | New polymer syntheses, 57. Thermotropic polyesters based on 2‐(4‐carboxyphenyl) benzoxazole‐5‐carboxylic acid | |
| US4952661A (en) | Thermotropic liquid crystalline polyester from 2,5-dihydroxybenzophenone | |
| NO173189B (no) | Termotrope, aromatiske flytende-krystallinske polyestere og anvendelse av disse | |
| JPS63115845A (ja) | 塩基性媒体中でβ―オキシ酪酸のオリゴマーの加水分解によるβ―オキシ酪酸及びその塩の製法 |