CN103421172A - 一种生物可降解聚酯的纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物可降解聚酯的纯化工艺:(1)将有机溶剂与所述聚酯混合,配制成含有所述聚酯且浓度为0.05g/100ml~8g/100ml溶液;(2)将萃取剂与所述溶液混合并萃取,分离含有聚酯的有机相,浓缩得有机相的浓缩液;(3)将所述浓缩液与沉淀剂混合并搅拌,固液分离后,干燥即可;其中,步骤(1)中的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;步骤(2)中的萃取剂为碳原子数5~8的烷烃;步骤(1)中有机溶剂与所述萃取剂的体积比为1∶2~1∶10。本发明能有效去除生物可降解聚酯中催化剂、低聚物、单体和有机溶剂,可得到高品质的生物可降解聚合物颗粒。
Description
技术领域
本发明涉及聚合物领域和药学领域,具体涉及一种生物可降解聚酯的纯化工艺。
背景技术
丙交酯、乙交酯的均聚物及共聚物通常是采用开环聚合的方法制得。最终产物中会残留催化剂、分子量调节剂、未反应的单体、低聚物等。
对于作为药用辅料的生物可降解聚合物,通常是制成注射用微球、植入剂以及注射用凝胶,使用时注射于人体组织中。随着聚合物的降解,将包裹在其中的药物释放出来,最终聚合物被完全降解并被人体吸收。但是聚合物中的催化剂是不能被人体吸收和代谢的,当聚合物完全降解后催化剂仍然残留在机体中。由于常用的催化剂是锡的化合物,其具有毒性,会对机体产生刺激性和强烈的神经毒性,对于长期使用由生物可降解聚合物制成的制剂进行治疗的患者是非常危险的。此外,聚合物中的催化剂可能与所包裹的药物发生反应,导致药物的降解和不稳定。因此需要除去催化剂。
在US5434242中阐述了一种去除催化剂的方法。该方法将含有催化剂的聚合物溶解于与水完全不互溶的一种或几种混合的有机溶剂中,然后将聚合物的有机溶液加到含有无机酸、水溶性有机酸或者水溶性络合剂的水中使之充分接触,再分离有机相,最后采用沉淀法得到聚合物。采用该方法可以使丙交酯、乙交酯的均聚物或共聚物中催化剂锡的残留量低至2ppm。但是该方法由于使用无机酸或有机酸,在纯化过程中会使聚合物发生降解,并且可能有酸性化合物的残留,导致聚合物的稳定性下降。
根据文献报道,采用开环聚合的方式制备生物可降解聚合物,会残留较高的未反应的单体(丙交酯、乙交酯)。在储存和使用过程中丙交酯、乙交酯非常容易发生降解,生成乳酸和羟基乙酸,从而进一步影响药物的稳定性以及催化聚合物的降解,改变释药行为,对药物治疗效果造成严重的影响,甚至会发生严重的不可预见的后果,因此需要除去未反应的单体。
US2007/0179276专利提供了一种去除残留单体纯化可吸收聚合物(丙交酯、乙交酯的均聚物或共聚物)的方法。采用丙酮作为溶剂,水作为沉淀剂处理聚合物。虽然该方法能有效去除未反应的单体,但聚合物要和水接触,有可能使聚合物发生降解,残留的水也会使聚合物在贮存期间发生降解。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的对丙交酯、乙交酯的均聚物或它们的共聚物的纯化工艺需要使用酸性物质或水,从而使得均聚物或共聚物在纯化过程中降解,导致收率降低的缺陷,提供了一种生物可降解聚酯的纯化工艺,该纯化工艺能够防止在纯化过程中的降解,同时有效去除开环聚合过程中残留的催化剂、低聚物、未反应的单体以及有机溶剂。
本发明提供了一种生物可降解聚酯的纯化工艺,所述聚酯为采用含锡化合物作为催化剂,以丙交酯和/或乙交酯作为单体,以含羟基化合物作为分子量调节剂,经开环聚合反应得到的丙交酯均聚物、乙交酯均聚物或丙交酯-乙交酯共聚物,其包括下述步骤:(1)将有机溶剂与所述聚酯混合,配制成含有所述聚酯且浓度为0.05g/100ml~8g/100ml的溶液;(2)将萃取剂与所述溶液混合并萃取,分离含有聚酯的有机相,浓缩得所述有机相的浓缩液;(3)将所述浓缩液与沉淀剂混合并搅拌,固液分离后,干燥即可;其中,步骤(1)中的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;步骤(2)中的萃取剂为碳原子数为5~8的烷烃;步骤(1)中有机溶剂与所述萃取剂的体积比为1∶2~1∶10。
本发明中,所述的开环聚合反应可选用本发明常规的各种开环聚合方法,只要其催化剂为含锡化合物即可,如本体聚合、乳液聚合、溶液聚合、悬浮聚合等,优选本体聚合。所述开环聚合的方法和条件为本领域常规方法和条件,本发明的纯化工艺不受开环聚合方法和条件的限制。
本发明中,所述的含锡化合物为本领域中用于开环聚合丙交酯、乙交酯反应中常规使用的作为催化剂的各种含锡化合物,如辛酸亚锡、三丁基甲氧基锡、丁基锡和二丁基二甲氧基锡中的一种或多种。
本发明中,所述的丙交酯单体可为本领域中各种构象的丙交酯,包括L-丙交酯,D-丙交酯和D,L-丙交酯中的一种或多种。
本发明中,所述的分子量调节剂可选用本领域此类反应常规使用的各种含羟基化合物,较佳地包括羟基羧酸、碳原子数为2~12的醇、糖和糖醇中的一种或多种。所述的羟基羧酸较佳地包括乳酸和/或羟基乙酸等,所述的多元醇较佳地包括丙二醇、丙三醇和十二醇中的一种或多种等,所述的糖较佳地包括葡萄糖等,所述的糖醇较佳地包括木糖醇等。
本发明中,所述聚酯的重均分子量较佳地为10000~300000道尔顿。所述的丙交酯-乙交酯聚合物中,丙交酯单元与乙交酯单元的摩尔比一般为1∶99~99∶1,较佳地为75∶25~25∶75。
步骤(1)中,所述溶液的浓度较佳地为0.5g/100ml~5g/100ml。当所述溶液的浓度高于8g/100ml时,会导致溶液粘度过大,不利于后续步骤。
步骤(2)中,所述的碳原子数为5~8的烷烃为与步骤(1)的有机溶剂不相溶的有机溶剂,较佳地为戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚中的一种或多种,更佳地为己烷或石油醚。
步骤(2)中,所述的混合较佳地采用轴向搅拌器、均质机或静态混合器等。通过所述的混合,较佳地使萃取的两相有机溶剂分散成细小的乳滴,利于充分接触。乳滴大小优选小于800μm。乳滴越小越有利于提高提取效率。
步骤(2)中,所述的萃取可重复进行,重复的次数可根据本领域常识进行选择,一般重复至少1次。合并每次萃取后得到的含有聚酯的有机相进行浓缩。
步骤(2)中,所述的分离可采用本领域常规的分离方式进行,如静置或离心。
步骤(2)中,在进行所述的浓缩之前,较佳地对所述含有聚酯的有机相进行过滤。所述的过滤可采用本领域常规的过滤方法进行,以去除固体颗粒和/或微生物。所述的过滤一般为减压抽滤和/或加压过滤。所述的加压过滤一般选择0.22μm的过滤膜。
步骤(2)中,所述的浓缩可采用本领域常规的浓缩方法进行,如减压蒸发。所述浓缩的程度可根据本领域常规方法进行选择,一般浓缩至浓度为8g/100ml~20g/100ml。
步骤(3)中,所述的沉淀剂采用本领域常规使用的沉淀剂,较佳地为碳原子数为1~5的醇和/或碳原子数为4~10的醚。所述的碳原子数为1~5的醇可为一元醇和/或多元醇,较佳地包括甲醇、乙醇、丙醇、1,2-丙二醇和1,3-丙二醇中的一种或多种,更佳地为甲醇和/或乙醇。所述的碳原子数为4~10的醚较佳地包括乙醚、丙醚、异丙醚和异戊醚中的一种或多种。
步骤(3)中,所述的沉淀剂的用量为本领域的常规用量,较佳地为所述浓缩液体积的10~30倍。
步骤(3)中,在进行所述的混合时为了获得更加的沉淀效果较佳地采用超声波发生器进行超声处理,以促进未反应单体的去除。
步骤(3)中,在所述的固液分离完成后较佳地采用新鲜的沉淀剂进行洗涤,洗涤时优选伴随搅拌以及超声处理。所述洗涤的次数较佳地为3次以上。
步骤(3)中,所述的干燥采用本领域常规的方法进行,一般为减压干燥。所述的减压干燥的温度可根据本领域常识进行选择,较佳地为80~200℃,更佳地为130~200℃。所述的减压干燥的真空度较佳地低于500Pa。所述的减压干燥的时间较佳地为5h~24h。
在步骤(3)结束后,可采用无菌高纯氮气对纯化后的产物进行冷却,并在无菌层流环境中采用常规工艺进行粉碎;或者采用热熔挤出的方式成型。
本发明所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。
本发明中,上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合,即得本发明各较佳实施例。
生物可降解聚合物经过本方法处理后锡的残留量低于1ppm;丙交酯、乙交酯的残留量低于0.1%,有机溶剂残留低于0.05%,聚合物重均分子量与数均分子量比值(Mw/Mn)小于1.5。
本发明的积极进步效果在于:
1、本发明的纯化工艺的纯化效果明显,其中催化剂锡的含量降低到1ppm以下,即使病人长时间使用也不会有较大的毒副作用;未反应的单体残留量用气相色谱法测得低于0.1%,这提高了药物与聚酯的稳定性;溶剂残留量用气相色谱法测得低于0.05%,大大提高了聚酯在临床使用的安全性。采用GPC法测定聚酯的分子量,聚酯处理前后分子量没有明显变化;分子量分布在1.3~1.5;这说明聚合物经过处理并没有破坏聚合物的内部结构,但有效去除了低聚物,使分子量分布变窄。
2、本发明的纯化工艺避免使用酸性水溶液,另外在纯化过程中不使用水作为沉淀剂,而是用醇类作为沉淀剂,从而最大程度的保证聚合物在纯化过程中的稳定,保证聚合物不发生降解。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述,但本发明并不限于此。
实施例1:取(以乳酸为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚(D,L)-丙交酯乙交酯(75:25)(Mw=82500,Mn=45800,Mw/Mn=1.8)50g,用乙腈溶解后制成浓度为1.5g/100ml的溶液(W/V),按不同比例加入石油醚(体积比例见表1)进行萃取:用轴向搅拌器以1300rpm搅拌30min,使形成粒径小于500μm的液滴后静置使分层,分离石油醚层,重复萃取3次,取乙腈相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至12g/100ml。取相当浓缩液体积15倍的戊醇,将浓缩液缓缓倒入戊醇中,不断搅拌,直至析出固体;去除戊醇液,加入同体积的无水乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的无水乙醇,搅拌2h,取出固体,在200℃下真空加热干燥24h,然后用无菌氮气冷却,将丙交酯-乙交酯共聚物放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表1。
表1
实施例2:取(以十二醇为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚乙交酯(Mw=12100,Mn=6370,Mw/Mn=1.9)50g,加入乙腈溶解后制成浓度为8g/100ml的溶液(W/V),按乙腈:石油醚=体积比1∶9加入石油醚萃取:用轴向搅拌器搅拌30min,使形成粒径小于800μm的液滴,静置后使分层,分离石油醚层,重复萃取5次,取乙腈相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至20g/100ml。取相当聚乙交酯浓缩液体积10倍、20倍、30倍量的乙醇后,将聚乙交酯浓缩液分别缓缓倒入乙醇中,不断搅拌,直至析出固体;去除乙醇液,加入同体积的无水乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的无水乙醇,搅拌2h,取出固体,在80℃下真空加热干燥24h,然后用无菌氮气冷却,将聚乙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表2。
表2
实施例3:取(以羟基乙酸为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚(D)-丙交酯(Mw=297000,Mn=174700,Mw/Mn=1.7)50g,加入乙腈溶解后制成浓度为0.05g/100ml的溶液(W/V),按乙腈:石油醚=体积比1∶4的比例加入石油醚进行萃取:用轴向搅拌器搅拌30min后静置使分层,分离石油醚层,重复萃取10次,取乙腈相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至8g/100ml。取相当于聚丙交酯浓缩液体积25倍量的1,2-丙二醇后,将聚丙交酯浓缩液缓缓倒入1,2-丙二醇中,不断搅拌,直至析出固体;去除1,2-丙二醇液,加入同体积的无水乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的无水乙醇,搅拌2h,取出固体,在80℃、140℃、200℃下真空加热干燥24h,然后用无菌氮气冷却,将聚丙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表3。
表3
实施例4:取(以葡萄糖为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚(D,L)-丙交酯乙交酯(75:25)(Mw=105600,Mn=55580,Mw/Mn=1.9)500g,加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后制成浓度为1.5g/100ml的溶液(W/V),用静态混合器将聚合物溶液和正己烷进行混合,聚合物溶液的流速为1ml/min,正己烷的流速分别1ml/min、5ml/min、10ml/min,混合后乳液经高速离心后去除正己烷层,取N,N-二甲基甲酰胺相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至12g/100ml。将聚丙交酯乙交酯的浓溶液按体积比1∶15的比例加到甲醇-丙醚(2:1V/V)的混合溶液中,不断搅拌,直至析出固体;去除混合溶液,加入同体积的乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的乙醇,搅拌2h,取出固体,在200℃下真空加热干燥5h,然后用无菌氮气冷却,将聚丙交酯乙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表4。
表4
实施例5:取(以丙二醇为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚(D)丙交酯(Mw=15600,Mn=7430,Mw/Mn=2.1)500g,加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶解后制成浓度为8g/100ml的溶液(W/V),用静态混合器将聚合物溶液和戊烷进行混合,聚合物溶液和戊烷的流速分别1ml/min和6ml/min,混合后乳液经高速离心后去除戊烷层,取N,N-二甲基乙酰胺相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至20g/100ml。将聚丙交酯的浓溶液按1∶10、1∶20、1∶30的体积比加到甲醇中,不断搅拌,直至析出固体;去除甲醇溶液,加入同体积新鲜乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的乙醇,搅拌2h,取出固体;在130℃下真空加热干燥24h,然后用无菌氮气冷却,将聚丙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表5。
表5
实施例6:取(以十二醇为分子量调节剂、丁基锡为催化剂)反应制得的聚乙交酯(Mw=286000,Mn=159000,Mw/Mn=1.8)500g,加入N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶解后制成浓度为0.05g/100ml的溶液(W/V),用静态混合器将聚合物溶液和戊烷进行混合,聚合物溶液和戊烷的流速分别1ml/min和8ml/min,混合后乳液经高速离心后去除戊烷层,取N,N-二甲基乙酰胺相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至8g/100ml。将聚乙交酯的浓缩液按体积比1∶25加到甲醇中,不断搅拌,直至析出固体;去除甲醇溶液,加入同体积的乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的乙醇,搅拌2h,取出固体;在150℃、180℃下真空加热干燥24h,然后用无菌氮气冷却,将聚乙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表6。
表6
实施例7:取(以甘油为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚(D,L)丙交酯乙交酯(75:25)(Mw=69300,Mn=40800,Mw/Mn=1.7)200g,加入乙腈溶解后制成浓度为1.5g/100ml的溶液(W/V),按表7的体积比加入辛烷进行萃取:用轴向搅拌器以1500rpm搅拌30min后,使形成粒径小于600μm的液滴,静置使分层,分离辛烷层,重复萃取3次,取乙腈相经0.22μm微孔滤膜减压抽滤,滤液真空浓缩至12g/100ml。将聚丙交酯乙交酯的浓溶液按体积比1∶15的比例加到甲醇-异戊醚(1∶1V/V)的混合溶液中,不断搅拌,直至析出固体;去除混合液,加入同体积的乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的乙醇搅拌2小时,取出固体,在200℃下真空加热干燥12h,然后用无菌氮气冷却,将聚丙交酯乙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表7。
表7
实施例8:取(以木糖醇为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚(D)-丙交酯(Mw=18600,Mn=9700,Mw/Mn=1.9)50g,加入乙腈溶解后制成浓度为8g/100ml的溶液(W/V),按乙腈:辛烷=体积比1∶7的比例加入辛烷进行萃取:用轴向搅拌器以1500rpm搅拌30min,使形成粒径小于600μm的液滴,静置后使分层,分离辛烷层,重复萃取1次,取乙腈相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至20g/100ml。按照聚D-丙交酯浓缩液与乙醇-乙醚(2∶1V/V)混合液的体积比为1∶10、1∶20、1∶30量取混合液后,将聚丙交酯浓溶液缓缓倒入混合液中,不断搅拌,直至析出固体;去除混合液,加入同体积的乙醇-乙醚(2∶1)的混合液,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的混合液搅拌2小时,取出固体,在80℃下真空加热干燥24h,然后用无菌氮气冷却,将聚丙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表8。
表8
实施例9:取(以十二醇为分子量调节剂、辛酸亚锡为催化剂)反应制得的聚(D,L)-丙交酯(Mw=231900,Mn=128800,Mw/Mn=1.8)50g,加入乙腈溶解后制成浓度为0.05g/100ml的溶液(W/V),按乙腈:辛烷=体积比1∶8的比例加入辛烷进行萃取:用轴向搅拌器以1500rpm搅拌30min,使形成粒径小于600μm的液滴,静置使分层,分离辛烷层,重复萃取3次,取乙腈相经0.22μm微孔滤膜加压过滤,滤液真空浓缩至8g/100ml。按照聚丙交酯浓缩液与甲醇-异丙醚(1∶1)混合液的体积比为1∶25量取混合液,将聚丙交酯浓溶液缓缓倒入甲醇-异丙醚(1∶1V/V)混合液,不断搅拌,直至析出固体;去除甲醇-异丙醚混合液,加入同体积的乙醇,搅拌并经超声波处理20min,更换同体积的乙醇,搅拌2h,取出固体,在80℃、140℃、200℃下真空加热干燥24h,然后用无菌氮气冷却,将聚丙交酯放入低温粉碎机中粉碎,即得纯化的聚合物。相关测定结果见表9。
表9
Claims (10)
1.一种生物可降解聚酯的纯化工艺,所述聚酯为采用含锡化合物作为催化剂,以丙交酯和/或乙交酯作为单体,以含羟基化合物作为分子量调节剂,经开环聚合反应得到的丙交酯均聚物、乙交酯均聚物或丙交酯-乙交酯共聚物,其特征在于:所述的纯化工艺包括下述步骤:(1)将有机溶剂与所述聚酯混合,配制成含有所述聚酯且浓度为0.05g/100ml~8g/100ml的溶液;(2)将萃取剂与所述溶液混合并萃取,分离含有聚酯的有机相,浓缩得所述有机相的浓缩液;(3)将所述浓缩液与沉淀剂混合并搅拌,固液分离后,干燥即可;其中,步骤(1)中的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺;步骤(2)中的萃取剂为碳原子数为5~8的烷烃;步骤(1)中有机溶剂与所述萃取剂的体积比为1∶2~1∶10。
2.如权利要求1所述的纯化工艺,其特征在于:所述的含锡化合物为辛酸亚锡、三丁基甲氧基锡、丁基锡和二丁基二甲氧基锡中的一种或多种;所述的丙交酯单体包括L-丙交酯,D-丙交酯和D,L-丙交酯中的一种或多种;所述的分子量调节剂包括羟基羧酸、碳原子数为2~12的醇、糖和糖醇中的一种或多种;所述的羟基羧酸较佳地包括乳酸和/或羟基乙酸,所述的醇较佳地包括丙二醇、丙三醇和十二醇中的一种或多种,所述的糖较佳地包括葡萄糖,所述的糖醇较佳地包括木糖醇;所述聚酯的重均分子量为10000~300000道尔顿;所述的丙交酯-乙交酯聚合物中,丙交酯单元与乙交酯单元的摩尔比为1∶99~99∶1。
3.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(1)中,所述溶液的浓度为0.5g/100ml~5g/100ml。
4.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(2)中,所述的碳原子数为5~8的烷烃为戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚中的一种或多种;和/或,步骤(3)中,所述的沉淀剂为碳原子数为1~5的醇和/或碳原子数为4~10的醚;所述的碳原子数为1~5的醇较佳地包括甲醇、乙醇、丙醇、1,2-丙二醇和1,3-丙二醇中的一种或多种;所述的碳原子数为4~10的醚较佳地包括乙醚、丙醚、异丙醚和异戊醚中的一种或多种。
5.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(2)中,所述的浓缩为浓缩至浓度为8g/100ml~20g/100ml。
6.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(3)中,所述的沉淀剂的用量为所述浓缩液体积的10~30倍。
7.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(2)中,所述的混合采用轴向搅拌器、均质机或静态混合器进行,使乳滴尺寸小于800μm;和/或,步骤(2)中,重复进行所述的萃取,合并每次萃取后得到的含有聚酯的有机相进行浓缩。
8.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(2)中,在进行所述的浓缩之前,对所述含有聚酯的有机相进行过滤;所述的过滤为减压抽滤和/或加压过滤;所述的加压过滤较佳地选择0.22μm的过滤膜。
9.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(3)中,在进行所述的混合时采用超声波发生器进行超声处理;和/或,步骤(3)中,在所述的固液分离完成后采用新鲜的沉淀剂进行洗涤,洗涤时优选伴随搅拌以及超声处理;所述洗涤的次数较佳地为3次以上。
10.如权利要求1或2所述的纯化工艺,其特征在于:步骤(3)中,所述的干燥为减压干燥;所述的减压干燥的温度较佳地为80~200℃,更佳地为130~200℃;所述的减压干燥的真空度较佳地低于500Pa;所述的减压干燥的时间较佳地为5h~24h。
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