CN101675092A - 用于纯化可吸收聚酯的方法和设备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种纯化可吸收聚酯的方法，其中，将聚合物溶于第一溶剂(12)，随后将该聚合物溶液于湍流剪切场中在高剪切力作用下与第二溶剂(41)紧密接触。此处，所述第二溶剂(41)对于可吸收聚酯为不良溶剂并可与第一溶剂(12)无限混溶。随后，将通过加入第二溶剂(41)所形成的聚合物悬浮液传送至或传送入滚筒式剪切筛(70)的旋转圆筒筛体(71)，然后将湿聚合物块从筛体(71)分离，并随后干燥。本方法适于制备高品质可吸收聚酯，亦可以以工业规模经济有效地实施。
Description
本发明涉及一种纯化可吸收聚酯(resorbable polyesters)的方法，将该聚合物溶于第一溶剂，且随后将该聚合物溶液与第二溶剂于湍流剪切场(turbulent shear field)中在高剪切力作用下紧密接触，所述第一溶剂为“良”溶剂(genuine solvent)，且所述第二溶剂对于该可吸收聚酯为不良溶剂(non-solvent)并且其与第一溶剂可无限混溶。
此外，本发明也涉及利用该方法纯化的可吸收聚酯及其用途。
本发明进一步涉及用于纯化可吸收聚酯的纯化设备，其包括作为主要部件的溶解容器，在该溶解容器中聚合物溶于第一溶剂；用于将湿聚合物块从聚合物悬浮液中分离的分离设备；以及用于干燥该聚合物块的干燥器。
本发明的可吸收聚酯是指基于下列的均聚物或共聚物：丙交酯(lactide)(L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋-丙交酯)、乙交酯、ε-己内酯、二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯(trimethylene carbonate)、δ-戊内酯、γ-丁内酯，以及类似的可聚合的杂环。该聚合物可由一种或其它多种不同的单体模块或或任选在聚合物链中含有其它的模块(例如乙二醇单元)组成。
根据本发明，优选的为D，L-丙交酯的均聚物、不同组成的D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物，以及上述聚酯单元与聚乙二醇的嵌段共聚物。
可吸收聚酯为广泛用于生产可吸收、外科植入体的原料以及也可作为在非肠道释放系统的制剂的药物助剂的原料。例如，聚(丙交酯)和其它可吸收聚酯用于骨折固定的外科植入体、用于受控组织再生的网和膜，用于皮下或肌内注射的微囊剂与植入体，特别用于有效成份的控制释放。在植入或注射至身体后，可吸收聚合物在缓慢水解反应中分解为寡聚物。水解终产物如乳酸或乙醇酸被代谢为二氧化碳和水。
可吸收聚酯的合成在本领域中是已知的。它们可通过缩聚反应从羟基羧酸如乳酸和/或乙醇酸而制备。另一频繁采用的合成途径为相应杂环的开环聚合反应。
无论何种合成途径，即使最优化相应的合成工艺，粗制聚合物总是含有一定量的未转化的单体，且该含量通常无法降低至低于1-3％的值。这是因为开环聚合反应为平衡反应，并且甚至在缩聚反应期间线性聚酯与相应的羟基羧酸平衡存在。
在聚合物中存在单体是很严重的问题，原因如下：
a)因为就水解分解反应而言，环状单体比线性聚酯更不稳定，它们在湿气进入时比聚酯更快速地分解。水解分解反应产生酸等价物，该酸等价物又催化聚酯的水解分解反应。因此，植入含有单体的聚酯会导致该物质在体内大幅加速分解。
b)基于同样的理由，含有单体的聚酯和植入体或由此所制备的药物制剂的储存稳定性显著地受到损害。
c)在热塑加工期间，如果存在残余量的单体，则可吸收聚酯的稳定性也受到损害。
d)未纯化聚酯的包囊行为与经纯化聚酯的包囊行为不同，释放行为与分解行为也不相同。与经纯化的聚合物相比，较大量的游离酸使得封入胶囊的有效成份(如肽)受到损害或破坏。
e)在合成反应期间，粗制聚合物的残余单体量通常难以控制。残余单体含量的变化亦自然而然地导致每批之间在分解速度、储存稳定性以及加工稳定性上的不可容忍的变化，因而若无随后的纯化步骤以减少残余单体的量，则无法获得可具重现品质的物质。
从可吸收聚酯分离残余单体的纯化方法也是本领域中已知的。
可使用萃取法将单体从部分结晶聚酯中移除。溶解该单体但不溶解该聚合物的溶剂适于此目的。适宜的实例包括有机溶剂如正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。EP 0456246公开了例如利用二氧化碳作为溶剂的可吸收聚酯的萃取法。
无定型聚酯通常无法通过萃取法纯化，因为相关溶剂也溶解该聚合物或至少使其溶胀。如果使用超临界或加压液化的二氧化碳，当释放压力时聚合物块大幅膨胀，而这也妨碍了此类方法的实施。现有技术公开了许多用于纯化无定型聚酯的再沉淀方法。这些方法包括将粗制聚合物在适合的溶剂中溶解。加入大量过量的不良溶剂(但该不良溶剂与前述溶剂可混溶)，引起聚合物沉淀。例如，公开了通过溶解在氯仿中并在甲醇或甲醇/氯仿混合物中沉淀，再沉淀聚(L-丙交酯)-聚(乙二醇)-聚(L-丙交酯)(J.Matsumotot等人.；Int.J.of Pharm.；185；1999；93-101)。公开的再沉淀方法存在下列缺点：使用大量有机溶剂，并且使用固体/液相分离，因此产物分离极其困难。这尤其是由于聚酯在聚合物溶液与不良溶剂接触的接触点倾向于凝聚的事实。因此工业规模的应用较为困难。
US-A-4 810 775公开了用于结晶度高达20％的可吸收聚酯的纯化方法，将聚合物溶于溶剂中，将聚合物溶液随后于湍流剪切场中在高剪切力作用下与沉淀剂紧密接触。湍流剪切场是由双-流体喷嘴和容器所组成的设备所产生，该容器充满沉淀剂且双-流体喷嘴伸入其中，因此沉淀聚合物被破碎为极小粒子。然而，其并未公开如何经济地大规模实施此类方法。在再沉淀期间所形成的聚合物悬浮液的相分离在离心机中进行或通过在容器中收集进行，由于需要大量溶剂，即使批量相对小，该容器亦必须大。
因此，本发明的目的为提供一种用于纯化可吸收聚酯(特别是最初提及类型的无定型聚酯)的纯化方法，该方法使得即使在工业规模亦可获得高品质且可重现品质的可吸收聚酯。此外，本发明的目的为提供用于本发明方法的相应的设备。
根据本发明，以如下方法达到该方法相关目的：将通过加入第二溶剂所形成的聚合物悬浮液随后传送至传送入滚筒式剪切筛(drum shear screen)的旋转圆筒筛体(rotating，cylindrical screen body)上或传送入滚筒式剪切筛的旋转圆筒筛体，且随后将湿聚合物块从筛体分离，并随后在其上干燥。
这提供了连续操作的分离方法，其使得聚合物悬浮液以高再重性分离为固相和液相。该连续操作方式可提供各批之间品质恒定，而无论其数量多少。
按照该方法，规定使用的第一溶剂为丙酮、乙酸乙酯、1，4-二噁烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六氟异丙醇或其它卤代烃，或上述溶剂的混合物。因此根据聚酯的类型以及该聚酯在溶液中的固有粘度，提供适宜的溶剂。已发现丙酮、氯仿或二氯甲烷特别适合用作第一溶剂。
优选地，使用的第二溶剂为乙醇、甲醇或水，或上述溶剂的混合物。根据所用的第一溶剂，水特别可用作第二溶剂，因此可实现特别有效的沉淀反应。水为无毒和无爆炸性且在成本效率以及尤其在环境上是可接受的。
根据本发明，将溶于第一溶剂的可吸收聚酯过滤，且随后通过双-流体喷嘴将其与第二溶剂混合。这于湍流剪切场中在高剪切力作用下产生紧密接触，从而达到最有利地充分混合。如果将两种介质均由独立的喷嘴注入流管，利用迅速旋转的搅拌器在接触点产生流动层，亦可实现替代性的强力充分混合。
有利地，利用重力并利用一个或多个旋转圆筒筛体内部的螺旋形附接的传送吊轨(conveyor rails)和/或导向叶片(guide blades)有效地分离湿聚合物块。这提供了允许连续传送聚合物块(例如)至容器中的受限传送。
为了获得低残余水份含量或残余溶剂含量，就干燥湿聚合物块而言，宜在干燥器中将氮气或空气通过其中。
根据本发明的方法可用于经济有效地且以恒定品质纯化(特别是)具有无定型结构或部分结晶结构的可吸收聚酯。
以此方法纯化的可吸收聚酯优选含有一个或多个源自下列的单元：丙交酯(L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋-丙交酯)、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、γ-丁内酯、二氧杂环己酮、δ-戊内酯和/或类似的可聚合的杂环和/或聚乙二醇。尤其优选的为由D，L-丙交酯组成的可吸收聚酯，或由具有任一所需比例的D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物组成的可吸收聚酯，或D，L-丙交酯的嵌段共聚物，或具有任一所需比例的D，L-丙交酯-共聚-乙交酯与聚乙二醇的嵌段共聚物。
在使用本发明的方法进行纯化后，残余单体含量小于1％，尤其小于0.5％，可达到低于0.1％的残余单体含量。
干燥后，可吸收聚酯的溶剂和/或水分含量小于2％，低于1％，特别是低于0.5％(在有利的设定下可达到)。如果特别强烈地干燥，可吸收聚酯的溶剂和/或水分含量＜0.1％。
可吸收聚酯特别优选用于制备药物制剂或可吸收植入体。
根据本发明，以如下设备达到相关目的：将该分离设备装配(constructed)为包括旋转圆筒筛体的滚筒式剪切筛。
使用此类分离设备，例如先前在其它领域中用于高固体负荷的连续脱水分离设备，令人惊讶地发现该设备允许将由沉淀反应所形成的聚合物悬浮液经济有效且以恒定品质分离为聚合物块和溶剂残余物(即使产量上下波动)。
圆筒筛体内部的传送吊轨和/或导向叶片与筛体的转动关联，可使聚合物块连续输送入(例如)容器中。
在有利的实施方案中，滚筒式剪切筛具有抽吸装置，尤其在旋转圆筒筛体上方于上外壳盖处包括吸嘴。这可使通过抽吸除去溶剂蒸气，如果(例如)使用丙酮、乙醇或甲醇其特别有利，这是因为该抽吸装置可以降低周围结构的防爆类型。
装配为流化床干燥器、循环空气干燥器、管式流动干燥器的干燥器特别适于有效干燥湿聚合物块。在优选的实施方案中，该干燥器具有圆锥形部分与圆筒形部分，由于干燥剂(例如氮气或空气)由下部流入，在干燥器的圆锥形部分实现了欲干燥聚合物块的强烈涡流。为了减少结块，对于该聚合物提供磨碎机(grater)。在干燥期间，可将欲干燥的聚合物块从干燥器移出，并通过磨碎机磨碎，随后继续干燥。
为了避免聚合物从干燥器漏出进入供应系统，在圆筒形部分内部该干燥器具有至少一个筛网插入物(screen insert)。为了收集纯化的可吸收聚酯，该干燥器宜包括滤袋。在框架中的干燥器的旋转轴承可使干燥器倾斜，因此可使固定于干燥器端侧且包含经干燥的聚合物粉末的滤袋易于移除。此外，在干燥处理期间，欲干燥的聚合物块可更容易地充分混合。
根据另一结构，至少滚筒式剪切筛产物导向部件和干燥器的产物导向部件由不锈钢制成，从而确保药理学所要求的高产品品质。
应该理解，上述特征以及那些将要在下面描述的特征不仅可用于分别指定的组合中，亦可用于其它组合中。本发明的范围仅由权利要求所限定。
本发明在下文利用示例性的实施方案以及附图详细说明，其中：
图1为用于实施本发明方法的可吸收聚酯纯化设备的示意图，
图2为根据图1的滚筒式剪切筛的展开透视图，及
图3为根据图1的干燥器的透视图。
纯化设备1包括作为用于第一处理步骤的主要部件的溶解容器10，在该溶解容器10中放置欲纯化的聚酯粗制品11。该溶解容器10的典型尺寸在50至1,000升的范围内，就更大的系统而言，尺寸可为2,000升或更大。借助于搅拌器13和/或通过溶液的持续再循环，第一溶剂12的加入引起聚酯粗制品11在溶解容器10中溶解。将聚酯粗制品11中的杂质(例如以纤维屑形式)例如通过过滤分离。发现例如下列溶剂为优选的第一溶剂12：丙酮、乙酸乙酯、1，4-二噁烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六氟异丙醇或其它卤代烃，或上述溶剂的混合物。在可吸收聚酯中，丙酮、氯仿或二氯甲烷已证明特别适合用作第一溶剂12。
使用泵(例如隔膜泵)通过具有(优选由不锈钢制成的)细孔筛网的过滤器30抽吸聚合物溶液。在此步骤中，分离出不溶杂质。在此情况下，典型的筛孔尺寸为几微米，通常在1至10微米的范围内。
随后，聚合物溶液利用第二溶剂41通过双-流体喷嘴40强力混合，第二溶剂对于聚合物为不良溶剂，且由此产生的聚合物悬浮液经由传送装置60导入滚筒式剪切筛70的旋转筛体71的内部，在最简单的情况下，直接地或通过流管或管道导入旋转筛体71的内部，其中该传送可利用重力、常规泵或通过利用气体加压进行。使用的第二溶剂41为乙醇、甲醇或水，或上述用于沉淀的溶剂的混合物。由于其毒理学安全性及环境接受性的原因，水为特别优选的第二溶剂41。
在滚筒式剪切筛70的旋转筛体71内部，可将聚合物悬浮液分离为溶剂混合物以及沉淀的聚合物块。该筛体71内部的一个或多个螺旋形附接的导轨和/或导向叶片72对聚合物块进行受限传送，从而聚合物块被传送至固体出口75。在此情况下，溶剂混合物可通过液体出口73向下流走。溶剂蒸气可通过抽吸装置74(例如在筛体71上方于滚筒式剪切筛70的外壳盖76中的吸嘴)抽吸进行移除，而这对于周围结构的防爆类型是有利的。
在固体出口75处收集的仍湿的聚合物块利用固体传送装置80直接传送至干燥器90或者传送至收集容器。除了连续加料之外，也可以从该收集容器分批装填干燥器90。该干燥器90具有圆锥形部分95和圆筒形部分96。在圆筒形部分96内部提供至少一个筛插入物94。将干燥剂91(例如氮气或空气)从下面侧向引至干燥器90的圆锥形部分95，从而在干燥器90内部获得强烈涡流。干燥器90具有收集经纯化且经干燥的可吸收聚酯的滤袋92。
从根据图2的滚筒式剪切筛70的结构中，可看到在内部的旋转筛体71上，聚合物悬浮液可通过U型通道引至旋转筛体71中。该筛体71略微倾斜地放置。该筛体71内部的一个或多个螺旋形附接的导轨和/或导向叶片72引起聚合物块被受限传送至固体出口75。溶剂蒸气通过在筛体71上方的于滚筒式剪切筛70的外壳盖76中的抽吸装置74抽吸移除。该筛体71在其背面是关闭的，从而防止筛被来自于驱动装置的磨损的物质的污染。为了纯化目的该背面可以打开。
根据图3，安装在活动框架97上的干燥器90可利用旋转轴承93倾斜。滤袋92未显示。此外，至少滚筒式剪切筛70的产物导向部件和干燥器90的产物导向部件由不锈钢制成。
本发明的方法描述如下：
聚酯粗制品11用预先计算量的丙酮(作为第一溶剂12)溶解。称取聚酯粗制品11并将其放置于溶解容器10中。加入计算量的丙酮，并通过再循环约24-72小时将粗制品溶解。混合比例取决于所用的起始物质(单体或杂环)以及粗产物的固有粘度，且例如在D，L-丙交酯与乙交酯(50∶50摩尔％)的共聚物中，且固有粘度为0.5dl/g(在0.1％的氯仿溶液中测量)，用于沉淀的溶液为8重量％聚合物的丙酮溶液。
利用泵20通过由不锈钢制成且具有筛孔尺寸为5微米和流量计的过滤器30传送至双-流体喷嘴40。流量取决于所用粗制品的性质，且通常达到20l/h。该值与根据丙酮密度调节的流量计相关。欲沉淀的聚合物溶液的不同密度妨碍了精确的流量测定(除质量流量计之外)。在双-流体喷嘴40，以约700-1000l/h的流量将该聚合物溶液注入至喷水口，溶解的粗产物立即以薄片或纤维的形式沉淀。
将含有水、产物薄片、单体和丙酮的悬浮液通过管道引至滚筒式剪切筛70中。在此情况下，该悬浮液被导入至滚筒式剪切筛70的后部区域。由于转动，排放的水/丙酮混合物(其含有欲分离出的单体)最初在此位置形成产物层。如果产物层足够重，则其与壁分离并形成产物堆(雪球系统)。由于倾斜地向前运转的导向叶片72以及转动，这些产物堆被缓慢地向筛体71的固体出口75传送。一方面利用重力，另一方面通过楔形筛纵剖条(profilebars)及由此产生的康达(Coandǎ)效应将该水/丙酮混合物分离出来。
利用固体传送装置80将该固体导入至干燥器90或收集器中。在干燥器90(其被装配为管式流动干燥器)中，利用空气或氮气的气流干燥湿聚合物块。
Claims (22)
1.一种纯化可吸收聚酯的方法，将该聚合物溶于第一溶剂(12)中，且随后将该聚合物溶液于湍流剪切场中在高剪切力作用下与第二溶剂(41)紧密接触，该第一溶剂(12)为“良”溶剂，且第二溶剂(41)对于可吸收聚酯为不良溶剂并可与第一溶剂(12)无限混溶，其特征在于：随后将通过加入第二溶剂(41)所形成的聚合物悬浮液传送至滚筒式剪切筛(70)的旋转圆筒筛体(71)上或传送入滚筒式剪切筛(70)的旋转圆筒筛体(71)，且随后将该湿聚合物块与筛体(71)分开，而后在其上干燥。
2.权利要求1的方法，其特征在于使用的第一溶剂(12)为丙酮、乙酸乙酯、1，4-二噁烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六氟异丙醇或其它卤代烃，或上述溶剂的混合物。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于使用的第一溶剂(12)为丙酮、氯仿或二氯甲烷。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于使用的第二溶剂(41)为乙醇、甲醇或水，或上述溶剂的混合物。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于将溶于第一溶剂(12)的可吸收聚酯过滤，且随后通过双-流体喷嘴(40)与第二溶剂(41)混合。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于利用重力并利用旋转圆筒筛体(71)内部的一个或多个螺旋形附接的传送吊轨和/或导向叶片(72)，将该湿聚合物块分离。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于为了干燥该湿聚合物块，使氮气或空气通过干燥器(90)。
8.利用权利要求1-7中任一项的方法纯化的可吸收聚酯，其特征在于该可吸收聚酯为无定型聚酯或部分结晶性聚酯。
9.利用权利要求1-7中任一项的方法纯化的可吸收聚酯，其特征在于该可吸收聚酯含有一个或多个源自下列的单元：丙交酯(L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋-丙交酯)、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、γ-丁内酯、二氧杂环己酮、δ-戊内酯和/或类似的可聚合的杂环和/或聚乙二醇。
10.利用权利要求1-7中任一项的方法纯化的可吸收聚酯，其特征在于该可吸收聚酯由具有任一所需比例的丙交酯与乙交酯和/或聚乙二醇的共聚物组成。
11.权利要求8-10中任一项的可吸收聚酯，其特征在于残余单体含量小于1％。
12.权利要求8-10中任一项的可吸收聚酯，其特征在于溶剂和/或水分含量小于2％。
13.权利要求8-12中任一项的可吸收聚酯在用于制备药物制剂或可吸收植入体中的用途。
14.用于纯化可吸收聚酯的纯化设备，其包括作为其主要部件的溶解容器(10)，在该溶解容器中聚合物溶于第一溶剂(12)；用于自聚合物悬浮液中分离湿聚合物块的分离设备；以及用于干燥该聚合物块的干燥器(90)；其特征在于该分离设备被装配为包括旋转圆筒筛体(71)的滚筒式剪切筛(70)。
15.权利要求14的纯化设备，其特征在于该圆筒筛体(71)在其内部具有传送吊轨和/或导向叶片(72)。
16.权利要求14的纯化设备，其特征在于该滚筒式剪切筛(70)具有抽吸装置(74)，尤其在旋转圆筒筛体(71)上方于上外壳盖(76)处包括吸嘴。
17.权利要求14-16中任一项的纯化设备，其特征在于该干燥器(90)为流化床干燥器、循环空气干燥器或管式流动干燥器。
18.权利要求14-17中任一项的纯化设备，其特征在于该干燥器(90)具有圆锥形部分(95)与圆筒形部分(96)。
19.权利要求14-18中任一项的纯化设备，其特征在于该干燥器(90)在圆筒形部分(96)内部包括至少一个筛插入物(94)。
20.权利要求14-19中任一项的纯化设备，其特征在于该干燥器(90)具有用于收集纯化的可吸收聚酯的滤袋(92)。
21.权利要求14-20中任一项的纯化设备，其特征在于该干燥器(90)上设有旋转轴承(93)。
22.权利要求14-21中任一项的纯化设备，其特征在于至少该滚筒式剪切筛(70)的产物导向部件和干燥器(90)的产物导向部件由不锈钢制成。
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