CN1215589A - 用于治疗关节病的关节内制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗关节病的关节内制剂,该制剂包括含有(a)一种具有生物降解性和生物相容性的高分子物质和(b)一种药物的微胶囊。当直接施用于关节区时,这种制剂可以在靶向区域达到很高的药物浓度、可以抑制一般副作用的发生并可以长期维持药物的功效。因此,该制剂可以减轻对病人的负担。

Description

用于治疗关节病的关节内制剂
本发明涉及一种用于治疗关节病的关节内制剂，更具体地说，本发明涉及一种用于治疗关节病的微胶囊型关节内制剂，使该制剂进入关节内的滑膜或其外周组织中并长期逐步释放一种药物。
作为用于关节病、诸如关节炎和关节风湿病的疗法，目前可得到的药物是类固醇药剂、非类固醇消炎药、抗风温药、关节功能改进剂等。将它们按照单位剂型使用，诸如胶囊、片剂、粉剂或注射剂。
由于这些胶囊、片剂和粉剂是口服给药的，所以实际上药物达到关节区仍需要时间。此外，由于药物仅以小量迁移至关节区，使得需要大剂量才能表现出药物功效。由此，出现了一般性的副作用。另一方面，将一种注射剂直接施用于关节区，由此使得增加关节区药物的浓度成为可能。尽管如此，但是这样注射的药物一般会很快从关节区消除，这样就不能长期(例如，从1天至大约几个月)保留所预计的药效。如果进行更为频繁的注射来维持药物的功效，那么病人会感受到实际的负担、不适或疼痛。由此这类频繁的注射不是优选的。
基于上述观点，本发明目的在于提供一种用于治疗关节病的制剂剂型，当直接施用于关节区时，该制剂可以在靶向区域达到很高的药物浓度、可以抑制一般副作用的发生、可以长期维持药物的功效并可以减轻对病人的负担。
为了达到上述目的，本发明者已经继续进行了广泛的研究。结果发现将一种制剂(所述的制剂包括含有(a)一种具有生物降解性、生物相容性的高分子物质和(b)一种药物的微胶囊)用于关节中可增加关节内靶向区域的药物浓度、避免一般副作用的发生且可使药物从制剂中逐步释放并由此长期维持药物的功效，这样便完成了本发明。
因此，本发明提供了一种用于治疗关节病的关节内制剂，该制剂包括含有(a)一种具有生物降解性和生物相容性的高分子物质和(b)一种药物的微胶囊。
附图1是表示当分别将含丙酸氯地米松的微胶囊和丙酸氯地米松的整装散剂给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中丙酸氯地米松的量的示意图；
附图2是图解泼尼松龙从含泼尼松龙(predonisolone)的微胶囊中释放到pH为6.8的磷酸盐缓冲液中的示意图，所述的含泼尼松龙(predonisolone)微胶囊通过喷雾干燥来制备；
附图3是表示磷酸钠地塞米松从不同磷酸钠地塞米松含量的微胶囊样品中释放到pH为7.5的磷酸盐缓冲液中的示意图；
附图4是描绘磷酸钠地塞米松从含磷酸钠地塞米松的微胶囊样品中释放到pH为7.5的磷酸盐缓冲液中的示意图，所述的微胶囊样品是分别使用不同分子量的乳酸-乙醇酸共聚物而形成的；
附图5是描绘磷酸钠地塞米松从含磷酸钠地塞米松的微胶囊样品中释放到pH为7.5的磷酸盐缓冲液中的示意图，所述的微胶囊样品是分别使用不同共聚用单体摩尔比的乳酸-乙醇酸共聚物而形成的；
附图6是表示当分别将含丙酸钠地塞米松的微胶囊和磷酸钠地塞米松的商品注射剂给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中地塞米松的量的示意图；
附图7是表示双氯芬酸钠从不同双氯芬酸钠含量的微胶囊样品中进入pH为7.5的磷酸盐缓冲液的释放分布的示意图；
附图8是图解双氯芬酸钠从含双氯芬酸钠的微胶囊中进入pH为7.5的磷酸盐缓冲液的释放分布的示意图；
附图9是图解当分别将含双氯芬酸钠的微胶囊和溶于生理盐水的双氯芬酸钠溶液给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中双氯芬酸的量的示意图；
附图10是描绘甲氨喋呤从含甲氨喋呤的微胶囊进入pH为7.5的磷酸盐缓冲液的释放分布的示意图；
附图11是描绘当分别将含甲氨喋呤的微胶囊和溶于pH为7.5的磷酸盐缓冲液的甲氨喋呤溶液给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中的甲氨喋呤量的示意图；
附图12是表示当分别将含环磷酰胺的微胶囊和环磷酰胺的商品注射剂给药入家兔的膝关节时、滑膜及其外周组织中存在的环磷酰胺的量的示意图；
附图13是描绘荧光标记的透明质酸从微胶囊样品进入水的释放分布的示意图，所述的微胶囊样品含有荧光标记的透明质酸并使用不同分子量的乳酸-乙醇酸共聚物来形成；和
附图14是表示当将荧光标记的透明质酸水溶液和含有荧光标记的透明质酸的微胶囊样品给药入家兔膝关节时、遗留在家兔膝关节中的荧光标记的透明质酸的量的示意图。
本文所用的术语“微胶囊”指的是通过用非常容易在生物体内降解(生物降解性)且不会对生物体产生有害作用(生物相容性)的高分子物质对药物颗粒进行包裹而获得的颗粒、或通过以溶解的形式分散药物或作为如载体的高分子物质(即聚合物基质)中的微晶而获得的颗粒。
具有生物降解性和生物相容性的高分子物质的实例可以是乳酸、乙醇酸、己内酯、戊内酯、丁内酯、氨基酸、氰基丙烯酸烷基酯和羟基丁酸酯的均聚物和共聚物；白蛋白；明胶；淀粉；酪蛋白和脱乙酰壳多糖。具有生物降解性和生物相容性的高分子物质的优选实例可以是乳酸、乙醇酸、己内酯、戊内酯、丁内酯、氨基酸、氰基丙烯酸烷基酯和羟基丁酸酯的均聚物或共聚物；和淀粉。可以将这些高分子物质单独或以结合方式来使用。上述高分子物质是优选的，这是因为它们具有生物降解性和生物相容性、它们有可能轻易地包裹、溶解或分散药物且它们还有可能轻易地控制药物在关节内的释放速率。这些物质中，由于其非酶水解性，因而更优选一种或多种单体的均聚物和共聚物，所述的一种或多种单体选自乳酸、乙醇酸、己内酯、戊内酯和丁内酯。特别优选的是聚乳酸或乳酸与乙醇酸的共聚物。聚乳酸或乳酸与乙醇酸的共聚物中乳酸与乙醇酸的最优选的摩尔比在100/0-50/50的范围。
此外，通过调节高分子物质的分子量可以控制在关节区的药物释放速率。尽管它在药物释放过程中随期限而改变，高分子物质的分子量(重均分子量)可以优选在10,000-245,000的范围，特别优选在10,000-58,000的范围。用于治疗关节病的关节内制剂中高分子物质所占比例可以优选在20-99 wt.％的范围，特别优选的范围是80-99 wt.％。
对于本发明中使用的药物没有特别的限制，就这点来说一般将它用作一种关节病的疗法。例如类固醇药剂、非类固醇消炎药、抗风湿药、免疫调节剂、免疫抑制因子、关节功能改进剂和白细胞介素生成抑制剂。具体的实例可以包括地塞米松、氢化可的松、曲安西龙、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙(methylpredonisolone)、卤泼尼松、氯地米松、地泼罗酮、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、氟芬那酸、夫洛非宁、托芬那酸、舒林酸、芬布芬、水杨酸、阿西美辛、丙谷美辛、萘丁美酮、丙替嗪酸、噻洛芬(thiaprofen)、噁丙秦、氯索洛芬、阿明洛芬、扎托洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬阿昔替尔(axetil)、吡罗昔康、替诺昔康、安吡昔康、美洛昔康、D-青霉胺、布西拉明、金硫丁二钠、金诺芬、氯苯扎利、柳氮磺胺的吡啶、甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、咪唑立宾、环孢菌素和透明质酸、及其盐。可以将它们单独或以结合方式使用。
为了在悬浮系统中使用药物，优选的药物平均颗粒大小可以在0.1-10μm的范围。这种0.1-10μm的平均颗粒大小使得在关节内轻易地控制药物的释放速率成为可能。另一方面，为了在溶液中使用药物，仅需将药物溶解在水系统或有机溶剂系统的一种溶剂中。尽管在室温下药物以液体的形式存在，但是可以将将该药物包微囊。
用于治疗关节病的本发明关节内制剂中的药物含量可以优选在1-80wt.％的范围，更优选1-60wt.％的范围，特别是在1-20wt.％的范围。1-80wt.％的含量范围有可能轻易地控制药物的释放速率，使得药效可以得到长期维持。
对于用于治疗关节病的本发明的关节内制剂来说，要求它粘合在关节内的滑膜或其外周组织上或使它进入关节内的滑膜或其外周组织中是必要的。本发明的关节内制剂在滑膜或其外周组织上或中的吸收随颗粒大小而降低，而过小的颗粒大小难以控制释放速率，尽管这些倾向随药物的特性和功效而不同。因此，平均颗粒大小可以优选在5-530μm的范围，更优选5-260μm。为了增加关节内的吸收，特别优选将平均颗粒大小控制在20-123μm的范围内，极为优选的范围是20-58μm。
对于用于治疗关节病的本发明关节内制剂的制备方法没有特殊的限制，该制剂包括微胶囊。根据所预计的用于治疗关节病的关节内制剂的特性不同，可以使用溶剂蒸发、溶剂提取、相分离、喷雾包裹、喷雾干燥、浸没硬化包裹、界面聚合或类似方法。特别需要描述的是，例如通过下面所描述的方法可以制备一种关节内制剂。首先，将高分子物质在一种溶剂中溶解。向所得溶液中加入一种药物而用于溶解或悬浮。此处，可以将药物以水溶液的形式或作为溶于有机溶剂的溶液加入。将这样获得的溶液或悬浮液加入一种可以含有所需表面活性剂或保护胶体的水溶液中，并将所得混合物进行搅拌或另外加工成一种乳剂。然后使乳剂中的溶剂蒸发。通过随后的搅拌、经过滤进行收集、干燥、过筛及所需的类似过程可以获得用于治疗关节病的关节内制剂，所述的制剂由微胶囊组成。附带说明，可以按无菌形式获得用于治疗关节病的本发明的关节内制剂。即通过在无菌室内生产、同时使用不含微生物的原料和无菌设备按无菌方式可获得本关节内制剂。此外，通过暴露于紫外线或类似条件中并对同一物质进行灭菌，甚至可以以无菌形式提供一种在非无菌形式中生产的制剂。
对于用于治疗关节病的本发明的关节内制剂来说，注射剂形式的应用是特别优选的。当作为注射剂使用时，可以将用于治疗关节病的关节内制剂通过将它悬浮在用于微胶囊的分散介质中而进行给药。作为用于微胶囊的分散介质，可以使用注射用水。此外，可以根据需要添加悬浮剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂、增稠剂、等渗剂和/或类似物。特别优选的是使用含有一种或多种化合物的分散微胶囊的介质，所述的化合物选自透明质酸、硫酸软骨素及其盐。这类分散介质的应用可使对关节的刺激(这是给药的必然结果)降到最低限度。
接下来通过下面的实施例进一步具体地描述本发明。然而，应考虑到本发明不应受到或由下列实施例所限制。实施例1-5不同颗粒大小的含丙酸氯地米松的微胶囊样品的制备
将乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA；共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)(4.5g)溶于二氯甲烷(40.5g)而制备成一种10％的溶液。将丙酸氯地米松(0.5 g)加入并溶于这样制备的溶液中。将所得溶液加入已预先制备的0.5％聚乙烯醇水溶液(100g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入0.5％聚乙烯醇水溶液(300g)中。使乳剂中的二氯甲烷蒸发以便进行微胶囊包裹。在37℃下搅拌120分钟后，通过过滤、在减压条件下干燥和过筛来收集微胶囊。通过改变所需的搅拌条件，获得具有表1中所示药物含量和颗粒大小的含丙酸氯地米松的微胶囊样品。
                表1
药物含量(％) 最小颗粒大小(μm) 最大颗粒大小(μm) 平均颗粒大小(μm)
实施例1     10.2     3.9      42.6     20.7
实施例2     9.3     18.3      120.2     57.5
实施例3     9.0     42.6      225.6     122.7
实施例4     8.8     168.4      351.0     261.4
实施例5     8.8     442.2      612.3     530.6
试验1
不同颗粒大小的含丙酸氯地米松的微胶囊样品的药物动力学试验
将实施例1-5中获得的微胶囊样品分别悬浮在注射等级的分散介质(由注射用水、等渗剂、悬浮剂等组成)中。将所得悬浮液以1mg丙酸氯地米松的剂量为单位分别注入家兔的膝关节中。作为对照组，将丙酸氯地米松的整装散剂(平均颗粒大小：0.38μm)悬浮在上述注射等级的分散介质中并以如上所述的类似方式进行注射。在给药后的第1天和第8天时，测定滑膜及其外周组织中丙酸氯地米松的量。结果如附图1中所示。在给药后的第1天时，当使用整装散剂时(对照组)，基本上没有丙酸氯地米松迁移入滑膜及其外周组织中。另一方面，在实施例1-4的微胶囊样品的情况中，所迁移的量高于对照组。在给药后的第8天时，在实施例1-5中观察到了高于对照组的迁移量。特别是在实施例1-3中，每个实施例都进一步证实了丙酸氯地米松在滑膜及其外周组织中遗留的实际量。实施例6
经喷雾干燥的含泼尼松龙(predonisolone)的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：124,000)(2.5g)和泼尼松龙(0.278 g)溶于二氯甲烷(347.2g)。将所得溶液在一种喷雾制粒机(“YAMATO MINI-SPRAY型号DL-21”)中进行喷雾，由此获得微胶囊。该微胶囊具有的泼尼松龙含量为10.1％且平均颗粒大小为5.61μm。试验2
含泼尼松龙的微胶囊的释放试验
分别将实施例6中获得的含泼尼松龙的微胶囊(以0.5mg泼尼松龙为单位)和泼尼松龙整装散剂(0.5mg)放入10ml等份的pH为6.8的磷酸缓冲液中，并定期测定所溶解的量。结果如附图2中所示。
从结果中已经发现泼尼松龙从含泼尼松龙的微胶囊中的释放比泼尼松龙从泼尼松龙整装散剂中的释放延缓。实施例7-13
含有不同含量磷酸钠地塞米松的微胶囊样品的制备
含磷酸钠地塞米松的微胶囊样品通过使用表2中所示量的其原料来制备。特别需要描述的是，按照下面描述的方式来获得表2中所示相应磷酸钠地塞米松(DXNa)含量的每种微胶囊样品。将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)溶于二氯甲烷而制备成一种20％的溶液。将DXNa(平均颗粒大小：2.50μm)加入并悬浮于该溶液中。将所得悬浮液加入已预先制备并含有聚乙烯醇(1.57％)和氯化钙(27.0％)的水溶液(38.2g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(3.31)中。分离出乳剂中的二氯甲烷并使其蒸发，由此进行微胶囊的包裹。在搅拌30分钟后，将所得微胶囊进行过筛以便收集那些具有45-250μm颗粒大小的微胶囊，并将这样收集的微胶囊在减压条件下进行干燥。
                      表2
 PLGA的量(g) 二氯甲烷的量(g) DXNa的量(g) DXNa的含量(％)
实施例7     4.87     19.48     0.13     1.1
实施例8     4.75     19.00     0.25     3.8
实施例9     4.50     18.00     0.5     9.3
实施例10     4.00     16.00     1.0     17.0
实施例11     3.00     12.00     2.0     27.3
实施例12     2.00     8.00     3.0     46.6
实施例13     1.00     4.00     4.0     77.8
实施例14-18
带有不同分子量PLGAs的含DXNa的微胶囊样品的制备
在每个实施例中，将具有表3中所示相应的重均分子量的PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50)(4.75g)溶于二氯甲烷(42.75g)而制备成一种10％的溶液。将DXNa(0.25g)加入并悬浮于该溶液中。将该悬浮液加入已预先制备并含有聚乙烯醇(1.57％)和氯化钙(27.0％)的水溶液(76.4g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(6.6l)中。按照与如实施例7-13中类似的方式获得含DXNa的具有表3中所示的相应DXNa含量(W/W％)和平均颗粒大小的微胶囊。
                 表3
    分子量 平均颗粒大小(μm) DXNa的含量(％)
实施例14  10,000  102.5     3.3
实施例15  57,600  76.6     4.4
实施例16  124.000  94.6     4.4
实施例17  157,000  120.6     3.7
实施例18  245,000  109.9     4.1
实施例19-21
具有不同共聚用单体摩尔比PLGAs的含DXNa的微胶囊的制备
在每个实施例中，将具有表4中所示相应的共聚用单体摩尔比的PLGA(重均分子量：约100,000)(4.75g)溶于二氯甲烷(42.75g)而制备成一种10％的溶液。将DXNa(0.25g)加入并悬浮于该溶液中。然后进行如实施例14-18中的程序，由此获得含DXNa的具有表4中所示的相应DXNa含量(W/W％)和平均颗粒大小的微胶囊。
                  表4
共聚用单体摩尔比(乳酸/乙醇酸) 平均颗粒大小(μm) DXNa的含量(％)
实施例19     50/50     80.5     4.2
实施例20     75/25     102.5     4.6
实施例21     100/0     98.6     4.2
试验3
含DXNa的微胶囊样品的释放试验
分别将实施例8、9、10、14、15、19和21中获得的含DXNa的微胶囊样品(以2mg DXNa为单位)加入10ml等份的pH为7.5的磷酸盐缓冲液中，并定期测定所溶解的量。结果如附图3、附图4和附图5中所示。从附图3至附图5中，进一步证实通过改变微胶囊中至少一种DXNa的含量(在一种水系统中通过浸没干燥而得到)、以及PLGA的分子量和PLGA共聚用单体的摩尔比可以控制作为药物的DXNa的释放速率。试验4
含DXNa的微胶囊的药物动力学试验
将实施例8中获得的含DXNa的微胶囊(平均颗粒大小：70.8μm)悬浮在与试验1中所用相同的注射等级的分散介质中。将所得悬浮液以9mg地塞米松的剂量为单位给药入家兔的膝关节，并测定滑膜及其外周组织中DXNa的量。作为对照组，将商品注射剂(水溶液的量以3mg地塞米松为单位)进行给药。结果如附图6中所示。当使用商品注射剂时，在滑膜及其外周组织中没有观察到DXNa存在。另一方面，在实施例8的含DXNa的微胶囊的情况中，DXNa可以长期保留下来。因此，进一步证实当进行关节内给药时，可使含DXNa的微胶囊粘合在滑膜及其外周组织上或进入滑膜及其外周组织中，且可释放DXNa并使其长期保留下来。实施例22-24
含有不同含量的双氯芬酸钠的胶囊的制备
在每个实施例中，将表5中所示的PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：178,000)溶于丙酮而制备成一种5％的溶液(6℃)。将表5中所示的相应的双氯芬酸钠(DFNa，平均颗粒大小：1.85μm)加入并溶于该溶液中。将所得溶液加入已控制在6℃的液体石蜡(70g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将所得混合物搅拌30秒，由此形成一种乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入液体石蜡(1.5kg)中，随后搅拌3小时。在搅拌过程中，使液体混合物的温度从6℃逐步升至50℃，由此分离出乳剂中的丙酮并使其蒸发，以便进行微胶囊的包裹。在将所得微胶囊过筛以收集那些具有45-250μm颗粒大小的微胶囊后，将这样收集的微胶囊反复用己烷洗涤。在减压条件下干燥后，获得具有表5中所示相应DFNa含量(W/W％)和平均颗粒大小的含DFNa的微胶囊。
              表5
 PLGA的量(g) 丙酮的量(g) DFNa的量(g) DFNa的含量(％) 平均颗粒大小(μm)
实施例22     1.0  19.0  0.1  6.5  89.9
实施例23     1.0  19.0  0.2  10.4  63.8
实施例24     1.0  19.0  0.4  17.5  79.1
实施例25
含DFNa的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：178,000)(4.5g)溶于二氯甲烷而制备成一种10％的溶液。将DFNa(平均颗粒大小：1.85μm，0.5g)加入并悬浮于该溶液中。将该悬浮液加入已预先制备并含有聚乙烯醇(1.57％)和氯化钙(27.0％)的水溶液(76.4 g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(6.6l)中。分离出乳剂中的二氯甲烷并使其蒸发，由此进行微胶囊的包裹。在搅拌30分钟后，进行过筛以便收集具有颗粒大小为45-250μm的微胶囊。将这样收集的微胶囊在减压条件下进行干燥，从而获得含DFNa的微胶囊[DFNa含量：8.3％(W/W％)，平均颗粒大小：67.9μm]。试验5
含DFNa的微胶囊样品的释放试验
分别将实施例22-25中获得的含DFNa的微胶囊样品(以2mgDFNa为单位)加入10ml等份的pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，并定期测定所溶解的量。结果如附图7和附图8中所示。附图7证实了通过改变微胶囊中DFNa的含量可以控制DFNa的释放速率。试验6
含DFNa的微胶囊的药物动力学试验
将实施例25中获得的含DFNa的微胶囊(平均颗粒大小：67.9μm)悬浮在与试验1中所用相同的注射等级的分散介质中。将所得悬浮液以10mg DFNa的剂量为单位注入家兔的膝关节，并定期测定滑膜及其外周组织中DF的量。作为对照组，以1mg DFNa的剂量为单位注射溶于生理盐水的DFNa溶液并进行测定。结果如附图9中所示。在溶于生理盐水的DFNa溶液的情况中，在滑膜及其外周组织中没有观察到DF存在。另一方面，在实施例25的含DFNa的微胶囊的情况中，DF则长期保留下来。因此，进一步证实当进行关节内给药时，可使含DFNa的微胶囊粘合在滑膜及其外周组织上或进入滑膜及其外周组织中，且可释放DFNa并使它长期保留下来。实施例26
含甲氨喋呤的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)(1.8g)溶于二氯甲烷(7.2g)而制备成一种20％的溶液。将甲氨喋呤(MTX，平均颗粒大小：8.89μm)(0.2g)加入并悬浮于该溶液中。将该悬浮液加入已预先制备并含有聚乙烯醇(1.57％)和氯化钙(27.0％)的水溶液(13.2g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(1.3l)中。分离出乳剂中的二氯甲烷并使其蒸发，由此进行微胶囊的包裹。在搅拌30分钟后，进行过筛以便收集具有颗粒大小为45-250μm的微胶囊。将这样收集的微胶囊在减压条件下进行干燥，从而获得含MTX的微胶囊[平均颗粒大小：65.1μm，MTX含量：11.9％(W/W)]。试验7
        含甲氨喋呤的微胶囊的释放试验
将实施例26中获得的含MTX的微胶囊(以2mg MTX为单位)加入pH为6.8的磷酸盐缓冲液(10ml)中，并定期测定所溶解的量。结果如附图10中所示。附图10证实了MTX可以从实施例26的含MTX的微胶囊中长期释放。试验8
       含MTX的微胶囊的药物动力学试验
将实施例26中获得的含MTX的微胶囊悬浮在与试验1中所用相同的注射等级的分散介质中。将所得悬浮液以1mg MTX的剂量为单位注入家兔的膝关节，并定期测定滑膜及其外周组织中MTX的量。作为对照组，将MTX溶于pH为7.5的磷酸盐缓冲液中并以1mg MTX的剂量为单位注射所得溶液。结果如附图11中所示。在溶于磷酸盐缓冲液的MTX溶液的情况中，在滑膜及其外周组织中没有观察到MTX存在。另一方面，在实施例26的含MTX的微胶囊的情况中，MTX则长期保留下来。因此，进一步证实当进行关节内给药时，可使含MTX的微胶囊粘合在滑膜及其外周组织上或进入滑膜及其外周组织中，且可释放MTX并使其长期保留下来。实施例27
             含环磷酰胺的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)(3.2g)溶于二氯甲烷(13.2g)而制备成一种20％的溶液。将环磷酰胺(0.8g)加入并悬浮于该溶液中。将该溶液加入已预先制备并含有聚乙烯醇(1.57％)和氯化钙(27.0％)的水溶液(23.2g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(2.61)中。分离出乳剂中的二氯甲烷并使其蒸发，由此进行微胶囊的包裹。在搅拌30分钟后，进行过筛以便收集具有颗粒大小为45-250μm的微胶囊。将这样收集的微胶囊在减压条件下进行干燥，从而获得含环磷酰胺的微胶囊[环磷酰胺含量：17.2％(W/W)]。试验9
          含环磷酰胺的微胶囊的药物动力学试验
将实施例27中获得的含环磷酰胺的微胶囊悬浮在与试验1中所用相同的注射等级的分散介质中。将所得悬浮液以10 mg环磷酰胺的剂量为单位给药入家兔的膝关节，并测定滑膜及其外周组织中环磷酰胺的量。作为对照组，同样给予商品注射剂(含量为10 mg的环磷酰胺水溶液)。结果如附图12中所示。在环磷酰胺商品注射剂的情况中，在滑膜及其外周组织中没有观察到环磷酰胺存在。另一方面，在实施例27的含环磷酰胺的微胶囊的情况中，环磷酰胺则长期保留下来。因此，进一步证实当进行关节内给药时，可使含环磷酰胺的微胶囊粘合在滑膜及其外周组织上或进入滑膜及其外周组织中，且可释放环磷酰胺并使其长期保留下来。实施例28
             含D-青霉胺的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)(3.2g)溶于二氯甲烷(13.2g)而制备成一种20％的溶液。将D-青霉胺(0.8g)加入并悬浮于该溶液中。将该悬浮液加入已预先制备并含有聚乙烯醇(1.57％)和氯化钙(27.0％)的水溶液(23.2 g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(2.6l)中。分离出乳剂中的二氯甲烷并使其蒸发，由此进行微胶囊的包裹。在搅拌30分钟后，进行过筛以便收集具有颗粒大小为45-250μm的微胶囊。将这样收集的微胶囊在减压条件下进行干燥，从而获得含D-青霉胺的微胶囊[D-青霉胺含量：16.3％(W/W)]。实施例29
             含透明质酸钠的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：178,000)(4.5g)溶于二氯甲烷(40.5g)中。在所得溶液中均匀地悬浮着粉状的透明质酸钠(粘均分子量：约1,000,000，平均颗粒大小：5.08μm)(500mg)。将透明质酸悬浮液加入聚乙烯醇和氯化钙的水溶液(76.4g)(聚乙烯醇的浓度：1.57％，氯化钙的浓度：27.0％)中。同时使用一种船舶螺旋桨式搅拌器在1,000 rpm下搅拌该水溶液，以使悬浮液乳化。然后将该乳剂加入净化水(6.6l)中，同时使用一种船舶螺旋桨式搅拌器在700rpm下搅拌所得的体系。通过过滤、用净化水洗涤并干燥来收集微胶囊，由此获得含透明质酸的微胶囊。这样获得的微胶囊是具有平均颗粒大小为80μm且透明质酸钠的含量为5.8％(W/W)的粉剂形式。实施例30
        含荧光标记的透明质酸钠的微胶囊的制备
通过使用一种用于区别生物体内存在的透明质酸钠、已用荧光物质(荧光胺)标记的透明质酸钠(粘均分子量：约1,000,000，平均颗粒大小：5.01μm)，按照与实施例29中相同的方式来获得微胶囊。作为PLGA，使用的是具有共聚用单体摩尔比为50/50且重均分子量为10,000的一种PLGA。制备微胶囊以使荧光标记的透明质酸含量的理论值为10％(W/W)。荧光标记的透明质酸的实际含量为7.3％(W/W)。实施例31
       含荧光标记的透明质酸钠的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)(0.9g)溶于丙酮(12g)中。在所得溶液中均匀地悬浮着粉状透明质酸钠(粘均分子量：约1,000,000，平均颗粒大小：5.01μm)(600mg)。将该悬浮液加入液体石蜡(70g)中，同时用一种船舶螺旋桨式搅拌器在1,500 rpm和6℃下搅拌液体石蜡以便乳化该悬浮液。然后将该乳剂加入液体石蜡(1,500g)中，同时用一种船舶螺旋桨式搅拌器在800 rpm和35℃下搅拌所得的体系。将所得混合物搅拌60分钟，从而形成微胶囊。通过过滤、用正己烷洗涤并干燥来收集微胶囊，由此获得含荧光标记的透明质酸的微胶囊。这样获得的微胶囊是具有平均颗粒大小为40μm且荧光标记的透明质酸钠的含量为40.2％(W/W)的粉剂形式。试验10
     含荧光标记的透明质酸钠的微胶囊样品的释放试验
分别将实施例30和31中获得的微胶囊样品(以2mg荧光标记的透明质酸为单位)加入3ml等份的净化水中，并定期测定所溶解的量。结果如附图13中所示。结果提示具有较低含量的荧光标记的透明质酸的微胶囊释放得较慢。试验11
含荧光标记的透明质酸钠的微胶囊样品的药物动力学试验
将已在实施例30和31中制备的微胶囊样品(6mg)悬浮在等份的与试验1中所用相同的注射等级的分散介质中。分别将所得悬浮液给药入家兔的膝关节。定期对每一膝关节中遗留的荧光标记的透明质酸进行定量以便测定药物在体内的滞留特性。作为对照组，给予荧光标记的透明质酸的水溶液(1.0％W/V,3mg)。结果如附图14中所示。与荧光标记的透明质酸水溶液相比，给予含有荧光标记的透明质酸的微胶囊样品的给药导致荧光标记的透明质酸保留在膝关节内。当给予含荧光标记的透明质酸的微胶囊样品(所述样品的特征在于在体外缓慢释放)时，荧光标记的透明质酸仍然长期保留下来。因此，进一步证实通过控制透明质酸的释放而有可能控制含有透明质酸的微胶囊在体内的延续时间。实施例32
         含乙酸地塞米松的明胶微胶囊的制备
将明胶(3.3g)加入净化水(10ml)中并在70℃下溶解。将乙酸地塞米松(0.37g)加入并充分地分散在所得溶液中。然后将该分散液加入已预先加热至70℃的液体石蜡(200ml)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将所得混合物搅拌5分钟以便形成一种乳剂。在用一种船舶螺旋桨式搅拌器搅拌的同时，使该乳剂冷却至5℃，由此形成微胶囊。在搅拌30分钟后，通过过滤并用正己烷进行洗涤来收集微胶囊。将它们进行干燥，从而获得微胶囊。实施例33
             含氟比洛芬的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)(2.25g)溶于二氯甲烷(20.25g)而制备成一种10％的溶液。将氟比洛芬(0.25g)加入并溶于该溶液中。将该溶液加入已预先制备的1％聚乙烯醇水溶液(67g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(3,750g)中。分离出乳剂中的二氯甲烷并使其蒸发，由此进行微胶囊的包裹。在25℃下搅拌30分钟且然后在35℃下搅拌60分钟后，进行过筛以便收集具有颗粒大小为45-250μm的微胶囊。将这样收集的微胶囊在减压条件下进行干燥，从而获得含氟比洛芬的微胶囊[氟比洛芬含量：8.2％(W/W)]。实施例34
         含氟比洛芬akisechiru的微胶囊的制备
将PLGA(共聚用单体摩尔比：50/50，重均分子量：57,600)(2.25g)溶于二氯甲烷(20.25g)而制备成一种10％的溶液。将氟比洛芬akisechiru(0.25g)加入并溶于该溶液中。将该溶液加入已预先制备的1％聚乙烯醇水溶液(67g)中。用一种船舶螺旋桨式搅拌器将这样获得的混合物搅拌1分钟，由此形成一种O/W型乳剂。在搅拌条件下将该乳剂加入净化水(3,750g)中。分离出乳剂中的二氯甲烷并使其蒸发，由此进行微胶囊的包裹。在25℃下搅拌30分钟且然后在35℃下搅拌60分钟后，进行过筛以便收集具有颗粒大小为45-250μm的微胶囊。将这样收集的微胶囊在减压条件下进行干燥，从而获得含氟比洛芬axetil的微胶囊[氟比洛芬axetil含量：10.3％(W/W)]。
当将用于治疗关节病的本发明关节内制剂给药入关节时，要求含有药物的微胶囊粘合在滑膜及其外周组织上或进入滑膜及其外周组织中并且逐步释放药物。结果，该药物比给予的水溶液形式的药物在关节内保留的期限长。这样就可长期维持药物的功效以抵抗滑膜组织的炎症并抵抗由炎症导致的疼痛和/或关节功能降低。此外，要求药物以更大的量迁移到靶向区域以便小剂量时也可表现出药物的功效。因此，实际上可以避免诱发一般的副作用。

Claims (9)

1．一种用于治疗关节病的关节内制剂，包括含有(a)一种具有生物降解性和生物相容性的高分子物质和(b)一种药物的微胶囊。
2．根据权利要求1的关节内制剂，其中所述的微胶囊具有的平均颗粒大小为5-530μm。
3．根据权利要求1或2的关节内制剂，其中所述的高分子物质是至少一种选自以下物质、具有生物降解性和生物相容性的高分子物质：乳酸、乙醇酸、己内酯、戊内酯、丁内酯、氨基酸、氰基丙烯酸烷基酯和羟基丁酸酯的均聚物和共聚物；白蛋白；明胶；淀粉；酪蛋白和脱乙酰壳多糖。
4．根据权利要求1或2的关节内制剂，其中所述的高分子物质是至少一种选自以下物质、具有生物降解性和生物相容性的高分子物质：乳酸、乙醇酸、己内酯、戊内酯、丁内酯、氨基酸、氰基丙烯酸烷基酯和羟基丁酸酯的均聚物和共聚物；和淀粉。
5．根据权利要求1-4中任意一项的关节内制剂，其中所述的药物是类固醇药剂、非类固醇消炎药、抗风温药、免疫调节剂、免疫抑制因子或关节功能改进剂。
6．根据权利要求1-5中任意一项的关节内制剂，其中所述的药物是至少一种选自以下的药物：地塞米松、氢化可的松、曲安西龙、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、卤泼尼松、氯地米松、地泼罗酮、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、二氟尼柳、氟芬那酸、夫洛非宁、托芬那酸、舒林酸、芬布芬、水杨酸、阿西美辛、丙谷美辛、萘丁美酮、丙替嗪酸、噻洛芬、噁丙秦、氯索洛芬、阿明洛芬、扎托洛芬、氟比洛芬、氟比洛芬阿昔替尔、吡罗昔康、替诺昔康、安吡昔康、美洛昔康、D-青霉胺、布西拉明、金硫丁二钠、金诺芬、氯苯扎利、柳氮磺胺的吡啶、甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、咪唑立宾、环孢菌素和透明质酸、及其盐。
7．根据权利要求1-6中任意一项的关节内制剂，其中所述药物的含量在1-80wt.％的范围。
8．根据权利要求1-7中任意一项的关节内制剂，它是一种单位剂量形式的注射剂。
9．根据权利要求8的关节内制剂，将它以悬浮在一种分散微胶囊的介质中的形式进行给药，所述分散微胶囊的介质包括至少一种选自以下物质的化合物：透明质酸、硫酸软骨素及其盐。
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