CN1205925C - 一种控制释放药物制剂的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种控制释放药物载体的合成方法，首先选择单体，将两种单体通过控制单体的浓度、反应温度、采用引发剂进行诱发，通过游离基聚合或碳离子聚合或配位聚合的反应，发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物，然后将聚合物溶于水中，加入需包裹的药物成分，用酸调节溶液的pH值，包有药物的聚合物析出，分离经干燥后即可得到控制释放药物载体的制剂。用该方法制得的制剂包入药物进入人体后，在pH值低于某一值时，聚合物不溶或几乎不溶，而在pH大于某一值时，聚合物发生溶解并将所包药物释放出来，使药物在人体特定的pH环境下，将药物释放出来，充分起到药效的作用。

Description

一种控制释放药物制剂的合成方法
                        技术领域
本发明涉及一种控制释放药物制剂的合成方法，是将药物包裹或分散于其中，从而达到使药物在体内控制定位或定域释放
                        背景技术
控制释放药物制剂材料是指将药物包裹或分散于其中，从而达到使药物在体内控制定位或定域释放的一类物质。由于这些物质单独或与其它物质混合用作药物制剂时能控制药物释放、提高药效、降低药物的毒副作用等。国内外学者已对此进行了大量的研究，发展了或正在发展微型包囊与微型成球技术、控制释放包衣和小丸成形技术、骨架型制剂技术、脉冲式和自调式释药技术等多种制剂控制释放药物技术。开发了像甲基丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维等一些有实用价值的控制释放药物制剂材料，其中一部分已作药物控制释放制剂材料用于工业生产。这些控制释放药物制剂材料的控制释放方式一般有PH敏感型、热敏型、磁性触发式、超声触发式、电控式、自调式等。虽然控制释放药物制剂材料获得一定发展，但热敏型、磁性触发式、超声触发式、电控式、自调式等控制方式的控制释放药物材料的研究还处在开发阶段，能够商品化的产品还很少。而PH敏感型的控制释放药物制剂材料虽获得了一些应用，但还有一些不尽人意的地方。本发明是针对PH敏感型的特点而发明的受PH条件控制释放的药物制剂。
                        发明内容
本发明目的在于研制的一种控制释放药物制剂的合成方法，首先选择单体，将两种单体进行聚合反应，采用引发剂进行诱发，通过游离基聚合或碳离子聚合或配位聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规的高分子共聚物。
本发明所述的一种控制释放药物制剂的合成方法，按下列步骤进行：
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有
Figure C0210196400041
结构的单体，其中R和R′为相同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氢-H或苯基 或者是不同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氢-H或苯基 另一种是具有 结构的单体，其中R1、R2、R3、R4为相同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氢-H或苯基
Figure C0210196400045
或者是不同的甲基-CH3或乙基-C2H5或氢-H或苯基
b、将两种单体进行聚合反应，采用的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、硫酸、磷酸、三氯乙酸、三氧化二铝、三乙基铝和四氯化、四氯化锡、溴化钛，通过游离基聚合或正碳离子聚合或配位聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为水或苯或甘油或乙酸或液体石蜡或丁烷或戊烷或己烷；反应温度为50-150℃，压力为0.1-0.3Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于PH大于7的水溶液中，搅拌均匀；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加酸调节溶液的PH值，当溶液PH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；其中所加入的酸为盐酸或硫酸或磷酸或醋酸或草酸；
g、将析出物干燥后即可得到具有控制释放功能的药物制剂。
通过控制单体的浓度、反应温度、引发剂浓度等条件制备不同分子量的聚合物，测定这些共聚物的分子量及分布、单体在聚合物中的含量，分别测定这些聚合物在不同pH条件下的溶解情况及溶解时间，然后选择在低于某一pH≤6条件下一定时间内不溶(或几乎不溶)而在大于某一pH＞7条件下一定时间内溶解或部分溶解的一定分子量范围内的共聚物作为控制释放药物载体的备选材料，将所选共聚物溶于碱液中，配成不同浓度的溶液，然后分别加入等量的某种药物，再加酸调节溶液的pH值，使聚合物与药物共同析出，测定共聚物的载药量及聚合物溶液具有最佳载药量时的浓度，对载有药物的共聚物在pH为某一值时的缓冲溶液中进行体外释放药物试验。
通过该方法所得到的控制释放药物载体的共聚物材料其特性与性能为：在自然状态下是一种白色的粉末，当将其放入pH值大于7的水溶液中时将溶解于水中，其水溶性非常好。当体系的pH值小于6时，溶液中的聚合物将变得不亲水，而从原有的溶液中析出，成为一种完全疏水性的材料。用该方法包入药物制得的制剂进入人体后，在pH值低于某一值时，聚合物不溶或几乎不溶，而在pH大于某一值时，聚合物发生溶解并将所包药物释放出来。也可将该聚合物与其它助剂制成控释片、控释小丸或颗粒的外包膜。使药物在人体特定的pH环境下，控释片、控释小丸或颗粒的外包膜溶解，将药物释放出来。该pH控制释放条件，在人体中与胃和肠的pH条件正好满足在肠中释药，其特点是在胃中不需释放的药物即可在肠中释放药物，充分发挥了药效的作用。
                        具体实施方式
实施例1
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有 结构的单体，另一种是具有 结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂偶氮二异丁腈进行引发反应，通过游离基聚合反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为正己烷；反应温度为50℃，压力为0.2Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加盐酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例2
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有 结构的单体，另一种是具有 结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂过氧化二苯甲酰进行引发反应，通过游离基聚合反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为苯；反应温度为100℃，压力为0.2Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加硫酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例3
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有 结构的单体，另一种是具有
Figure C0210196400072
结构的单体。
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂硫酸进行引发反应，通过正碳离子聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂乙酸，反应温度为80℃，压力为0.15Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加磷酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例4
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有 结构的单体，另一种是具有
Figure C0210196400074
结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂磷酸进行引发反应，通过正碳离子聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为甘油，反应温度为150℃，压力为0.3Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加醋酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例5
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有
Figure C0210196400081
结构的单体，另一种是具有 结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂三氯乙酸进行引发反应，通过正碳离子聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为水，反应温度为100℃，压力为0.1Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加草酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例6
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有
Figure C0210196400091
结构的单体，另一种是具有 结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂三氯化铝进行引发反应，通过正碳离子聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为水，反应温度为70℃，压力为0.15Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加硫酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例7
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有
Figure C0210196400093
结构的单体，另一种是具有 结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂三乙基铝和四氯化钛引发反应，通过配位聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为己烷，反应温度为90℃，压力为0.25Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加磷酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例8
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有
Figure C0210196400101
结构的单体，另一种是具有 结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂四氯化锡进行引发反应，通过正碳离子聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为甘油，反应温度为130℃，压力为0.3Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加醋酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。
实施例9
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有
Figure C0210196400103
结构的单体，另一种是具有
Figure C0210196400104
结构的单体；
b、将两种单体进行聚合反应，采用引发剂溴化钛进行引发反应，通过正碳离子聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为水，反应温度为65℃，压力为0.1Mpa。
d、将所得到的聚合物溶于pH大于7的水溶液中，搅拌均匀形成溶液；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加草酸调节溶液的pH值，当溶液pH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；其中所加入的酸为盐酸或硫酸或磷酸或醋酸或草酸；
g、将析出物经干燥后即可得到控制释放药物载体制剂。

Claims (1)

1、一种控制释放药物制剂的合成方法，其特征在于按下列步骤进行：
a、首先选择两种单体为原料，一种是具有
Figure C021019640002C1
的单体，其中R和R′为相同的甲基或乙基或氢或苯基，或者是不同的甲基或乙基或氢或苯基；另一种是具有 的单体，其中R1、R2、R3、R4为相同的甲基或乙基或氢或苯基，或者是不同的甲基或乙基或氢或苯基；
b、将两种单体进行聚合反应，采用的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、硫酸、磷酸、三氯乙酸、三氧化二铝、三乙基铝和四氯化、四氯化锡、溴化钛，通过游离基聚合或正碳离子聚合或配位聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规的高分子共聚物；
c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为水或苯或甘油或乙酸或液体石蜡或丁烷或戊烷或己烷；反应温度为50-150℃，压力为0.1-0.3Mpa；
d、将所得到的聚合物溶于PH大于7的水溶液中，搅拌均匀；
e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；
f、将分散好的溶液通过加酸调节溶液的PH值，当溶液PH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；其中所加入的酸为盐酸或硫酸或磷酸或醋酸或草酸；
g、将析出物干燥后即可得到具有控制释放功能的药物制剂。
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