KR101027281B1

KR101027281B1 - 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101027281B1
Application number: KR1020080046391A
Authority: KR
Inventors: 류원석; 조수혁; 최한곤; 노석균; 한성수; 김정애; 용철순; 이용록
Original assignee: 영남대학교 산학협력단
Priority date: 2008-05-20
Filing date: 2008-05-20
Publication date: 2011-04-06
Also published as: KR20090120538A

Abstract

본 발명은 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 폴리비닐알코올 수용액, 난용성 약물 수용액 및 유화제를 함유하는 오일로 구성되며, 상기 폴리비닐알코올이 비누화도가 70.0-99.9%, 수평균중합도가 50-15,000, 교대배열다이애드기가 47-54%인 혼성배열 폴리비닐알코올인 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

폴리비닐알코올, 약물전달시스템, 난용성

Description

약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자 및 이의 제조방법{Polyvinylalcohol particle for drug delivery system and preparation method thereof}

본 발명은 디클로페낙(diclofenac) 등과 같은 난용성 약물을 함유하는 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

약물전달시스템(DDS, drug delivery system)이란 기존 약물의 부작용을 최소화하고 약물이 가지고 있는 효능 및 효과를 최적화시켜 질병치유에 필요한 최소의 약물을 효과적으로 전달하기 위한 제형으로 정의될 수 있다.

DDS 분야는 저비용과 짧은 개발기간으로 기존 약물의 새로운 제형개발을 가능하게 함으로써 차세대 바이오산업의 핵심으로 인식되고 있다. 최근의 지노믹스(Genomics), 프로테오믹스(Proteomics) 및 생물정보학(Bioinformatics) 등 관련 기술의 급격한 발달에 의해서 DDS 세계 시장은 2005년 기준의 700억 달러로 추정되며, 년간 14%씩 증가할 것으로 추정된다.

DDS 분야에서 다양한 기능과 성능을 가진 생체고분자 및 합성고분자를 이용한 새로운 약물전달체(drug carrier)를 개발하는 연구가 매우 활발하게 이루어지고 있다.

이러한 연구의 목적은 기존 약물 또는 신약물의 부작용을 최소화하고, 인체 내에서 약물의 유효 혈중농도를 질병에 따라 최적화함으로써 치료효과를 극대화시키려는 것이다.

DDS용 재료로서 요구되는 고분자의 특성은 생체적합성, 생분해성, 화학적·생물학적 무독성 등이 필수 조건이다. 그러므로 다양한 천연고분자 및 합성고분자들이 DDS용 재료로서 요구되고 있으며 DDS의 방법 및 목적에 따라 적합한 고분자를 선택하는 것이 중요하다.

최근에는 DDS 분야에서 나노기술(nanotechnology; NT)를 이용한 나노입자가 개발되어 나노약물전달체, 나노진단시약, 나노의료용물질, 나노바이오물질 등이 다양하게 활용되고 있다.

특히 나노약물 전달체의 경우는 나노 수준의 제어가 가능한 지속성 약물전달체제, 제어발출 시스템, 표적지향성 약물 전달체제 등의 연구가 활발하게 진행되고 있다.

폴리비닐알코올(PVA)은 폴리아세트산비닐(poly(vinyl acetate), PVAc)과 같은 비닐에스테르계열 고분자를 비누화하여 합성한다. 이러한 PVA는 비닐알코올의 호변이성질화 때문에 단량체의 직접중합에 의해서는 얻어질 수 없고, PVAc의 비누화로부터 제조되는 흰색의 분말상 고분자로서 우수한 생체적합성, 생분해성, 친수성 및 겔화특성 때문에 암질환 및 혈관기형 치료용 색전물질, 약물전달체계용 고분자 물질, 수술용 봉합사, 콘텍트렌즈, 인체장기 대체용 하이드로겔, 생체반응기(bioreactor), 생체센서(biosensor) 등 의료용 고분자재료로서 매우 많은 분야에 응용되고 있다.

특히, PVA는 다양한 약물전달용 소재로서 그 활용범위는 매우 광범위하며, 동시에 아주 우수한 성능을 발현할 수 있을 것으로 기대되어 진다. 이러한 특성으로 인해 PVA는 바이오산업에서의 활용도 많이 이루어지고 있다.

일반적으로, 약물은 투여가 용이하고 약리효과가 최적으로 발현될 수 있는 제형으로 개발된 후 여러 경로로 생체에 투여된다. 이러한 약물의 약리효과는 생체 내 작용부위에 도달한 약물에 의해 약효가 발휘되고 다른 부위로 가는 약물은 주로 부작용의 원인이 된다.

주로 일반 약물의 약효는 혈중 약물농도에 비례하여 나타나므로 다양한 제제학적 기술로 혈중농도곡선의 모양을 조절할 필요가 있다. 물론 항암제, 유전자 물질 또는 정상 조직으로 이행되었을 때 부작용이 심한 약물은 혈중농도 조절보다는 특수한 기술을 이용하여 표적부위로의 약물 전달로 극대화시킬 필요가 있다.

따라서 약물 치료를 안정하고 효과적으로 발현하고 약물을 가능한 작용부위에 선택적으로 작용할 수 있도록 약물의 생체 내 거동을 각종 기술로 제어할 필요가 있다.

현재, 널리 사용되어지고 있는 PLGA, PLA, HPMC 등의 합성 고분자 물질 및 천연 고분자 물질의 경우 구조적인 관점에서 살펴볼 때, 제형화를 위한 소재의 성형단계와 약물의 가용화 단계에서 유기용매의 사용이 불가피하며, 약물과의 혼합 시 물성유지를 위해 첨가되는 첨가제 등이 임상실험에서 변수들로 작용할 수 있고, 생체 내에서의 생체 이용률 및 임상적 효능의 일시적인 개선책은 될 수 있으나 장 기적으로 살펴볼 때 생체 내 손상을 줄 우려가 있다.

따라서, 약물 특히 난용성 약물의 생체 내 거동을 제어할 수 있으면서 생체 내에 손상 등을 야기하지 않는 약물전달시스템의 개발이 절실한 실정이다.

상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 폴리비닐알코올(poly(viny alcohol), PVA)의 농도, 호모거나이저의 교반속도, 유화제의 농도, 오일의 함량 등을 조절하여 다양한 크기와 크기분포를 가지는 약물전달시스템으로서 난용성 약물 예를들어 디클로페낙이 로딩된 초고분자량 혼성배열 PVA 입자를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 난용성 약물의 생체 내 거동을 제어할 수 있으면서 동시에 생체 내에 손상 등을 야기하지 않는 안전한 약물전달시스템을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

폴리비닐알코올 수용액, 난용성 약물 수용액 및 유화제를 함유하는 오일을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 고속으로 교반하는 단계; 및 동결-해동 과정을 거친 후, 원심분리하는 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자의 제조방법을 제공한다.

상기 폴리비닐알코올은 비누화도가 70.0-99.9%, 수평균중합도가 50-15,000, 교대배열다이애드기가 47-54%인 혼성배열 폴리비닐알코올인 것이 바람직하다. 상기 혼성배열 폴리비닐알코올의 분자변수가 상기 범위를 벗어나면 입체규칙성 및 분자량 저하의 문제가 야기될 수 있다.

상기 폴리비닐알코올 수용액은 물 100 중량%에 대하여 폴리비닐알코올을 1 내지 15 중량%로 함유하며, 상기 함량 범위를 벗어나면 완전 용해의 어려움과 완전 용해에 성공하여도 높은 점도로 인해 입자제조가 곤란한 문제 예를들어, 분리 및 회합 조절의 곤란함을 야기될 수 있다.

상기 난용성 약물은 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen) 및 인도메타신(indomethacin)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 사용한다.

상기 난용성 약물 수용액은 물 100 중량%에 대하여 난용성 약물을 1 내지 10 중량%로 함유하며, 상기 난용성 약물을 10 중량% 초과하여 사용하면 난용성 약물의 용해성에 문제가 야기될 수 있다.

상기 유화제는 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate), 노닐페닐에테르소듐설페이트(nonylphenylether sodiumsulfate) 및 소듐비스(2-에틸헥실)설포숙시네이트(sodium bis(2-ethylhexyl)sulfosuccinate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 사용한다. 이러한 유화제는 오일 100 중량%에 대하여 0.1 내지 1 중량%로 함유하며, 상기 함량 범위를 벗어나면 입자형성에서 평활한 입자모양과, 입자형태 생성의 문제가 야기될 수 있다.

상기 고속교반은 고속교반기를 이용하여 10,000 내지 24,000 rpm에서 3 내지 5분 동안 교반하는 것이 바람직하다. 만약, 상기 교반조건을 벗어나면 완전한 혼합이 되지 않거나, 열이나 중합물의 반응이 일어나 원하는 물질을 만들지 못하는 문제가 야기될 수 있다.

상기 원심분리는 5,000-10,000rpm의 속도로 3-10분 동안 원심분리하는 것이 바람직하다. 만약, 상기 원심분리조건을 벗어나면 잔존해 있는 오일성분을 제거하는 과정으로 오일성분이 분순물이 되는 문제가 야기될 수 있다.

또한, 본 발명은 폴리비닐알코올 수용액, 난용성 약물 수용액 및 유화제를 함유하는 오일로 구성되며, 상기 폴리비닐알코올이 비누화도가 70.0-99.9%, 수평균중합도가 50-15,000, 교대배열다이애드기가 47-54%인 혼성배열 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자를 제공한다.

상기 폴리비닐알코올 입자는 평균직경이 250 내지 1500 nm이며, 디클로페낙과 같은 난용성 약물의 방출량이 1 내지 10 시간에 걸쳐 60 내지 90%인 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

종래 사용한 약물전달체의 한계점을 극복하기 위하여 하이드록시기를 작용기로 지니며 생체적합성이 우수한 수용성 고분자인 PVA를 이용할 경우, 소재의 성형단계와 약물 가용화단계(수용성 약제를 사용할 경우)에서 모두 100% 물을 이용하여 약물전달물질을 제조할 수 있다.

또한, PVA는 비결정성 고분자로서 비결정 부분으로의 약물 로딩이 용이하며, 분자량, 비누화도, 입체규칙성 등의 다양한 분자변수와 입자크기를 제어함으로써, 특정용도의 물성을 지니는 제형화가 타 고분자에 비해 유리하다.

PVA는 "탈수효소(dehydratase)"에 의한 세포외적 공격으로 CO₂와 H₂O를 생성 하는 식물병원성의 진균류인 Fusarium lini의 작용을 확인함으로써 궁극적으로 생분해됨이 확인되었으며, PVA의 구조적 특성이 분해효소의 활성, 즉 고분자의 생분해 속도 및 분해 정도에 영향을 미친다고 알려져 있다.

한편, 난용성 약물의 대표적인 예인 디클로페낙은 화학식이 C₁₄H₁₀Cl₂NO₂Na이며 항염제의 일종으로, 류마티양 관절염, 골관절염(퇴행성 관절질환), 강직성 척추염, 외상후 염증 및 동통 등의 질환에 주로 사용되고 있다.

이와 같이 약물전달체계로서의 디클로페낙을 함유한 초고분자량 혼성배열 PVA 입자를 제조하려면 우선 약물을 PVA에 로딩하기 전에 수평균 중합도 1,000-12,000 및 교대배열기 함량 47-54%의 다양한 분자변수를 가지는 혼성배열 PVA의 제조가 우선되어야 한다.

PVA는 다음 구조식 (a)와 같은 혼성배열(atactic) PVA와 다음 구조식 (b)와 같은 교대배열(syndiotactic) PVA의 두가지 종류가 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

교대배열다이애드기 함량에 따라 혼성배열 PVA과 교대배열 PVA로 나뉘는데 일반적으로 교대배열다이애드기 함량이 47-54 %이면 혼성배열 PVA, 55 % 이상이면 교대배열 PVA라고 한다.

일반적인 PVA의 제조방법에 의해서는 얻어낼 수 없는 고분자량 혼성배열 PVA 및 교대배열 PVA를 제조하기 위해서는 중합방법의 개선이 필요한데 연구 방향도 크게 벌크중합, 용액중합, 유화중합 및 현탁중합의 네가지로 나뉜다.

벌크중합은 중합계 내에 단량체만이 존재하기 때문에 연쇄이동의 확률이 다른 중합법에 비해 낮으므로 상대적으로 고분자량의 PVA를 얻어낼 수 있다는 장점을 가지고 있어서 개시제로 벤조일퍼옥사이드(benzoyl peroxide; BPO), 벤조일스테아로일퍼옥사이드(benzoyl stearoyl peroxide), 디스테아로일퍼옥사이드(distearoyl peroxide), 디라우로일퍼옥사이드(dilauroyl peroxide) 및 디퓨로일퍼옥사이드(difuroyl peroxide) 등을 이용하여 비닐아세테이트(VAc)를 벌크중합한 여러 연구들이 많이 보고되고 있다.

그러나, VAc의 중합열이 다른 비닐계열 단량체들에 비해 매우 높고, 이로 인한 반응 속도 상승이 일어나기 때문에 고분자량의 PVA를 효과적으로 얻어낼 수 없고 점성도 조절이 용이하지 않아 높은 수준의 전환율을 얻기가 어렵다는 단점을 가지고 있다.

PVA를 제조하기 위한 방법으로서 용액중합은 반응계에 존재하는 용매에 의하여 점성도와 발열의 조절이 비교적 용이하므로 에틸아세테이트, 디메틸카비톨, 초산, 초산/물, 디메틸 포름아미드, 벤젠, 알코올계 및 염화에틸렌 등의 여러 가지 용매를 이용한 VAc의 용액중합은 많이 연구되어 왔다.

그러나, 이 방법은 용매로의 빈번한 연쇄이동반응 때문에 가지생성과 종결반응이 자주 일어나서 고분자량의 PVA를 얻어내는데 불리하다. 선형성이 우수한 PVAc를 합성하여 그로부터 고분자량의 PVA를 얻어내기 위하여 저온 레독스 용액중합이 많이 시도되었으나 이 방법은 금속 촉매에 의한 착색 현상과 전환율이 매우 낮은 단점을 가지고 있다.

에멀젼 중합은 중합도와 중합속도를 동시에 상승시켜줄 수 있는 중합반응계이지만 VAc는 다른 비닐계열 단량체들에 비하여 월등히 높은 성장반응속도와 이 중합계에서의 높은 중합반응속도에 의한 가지 생성 반응 때문에 고분자량의 PVA를 얻어내기 어렵다는 단점을 가지고 있다.

현탁중합은 에멀젼중합과는 달리 단량체에 녹는 개시제와 현탁제를 이용함으로서 미세한 구형상의 중합체를 반응계로부터 쉽게 분리할 수 있고 매체의 존재에 의한 점도와 반응열의 조절이 용이하여 개개의 현탁입자의 중합기구가 벌크의 경우와 같다는 장점이 있어서 폴리스티렌, 폴리염화비닐 그리고 폴리메틸메타크릴레이트 등의 중합이 많이 이용되어 왔으며 이러한 장점은 고분자량의 PVA를 얻어내기 위한 선형성이 우수한 고분자량의 PVAc를 제조하는데 있어서도 상대적으로 유리하다.

특히 VAc의 경우 현탁중합은 중합된 비드(bead)가 곧바로 PVA로 비누화하는데 이용될 수 있다는 장점도 가지고 있다. 현탁중합에서 얻어지는 고분자의 분자량은 개시제의 농도 및 중합온도에 의해서 조절되며 교반속도가 클수록 입자의 모 양이 균일해지고 분자량 및 전환율이 증가한다고 알려져 있다.

특히 현탁중합은 높은 전환율을 안정적으로 얻을 수 있는 중합법으로 알려져 있으며 이에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.

본 발명에서는 저온 중합 개시제인 ADMVN을 이용하여 VAc의 벌크중합에 의해 수평균 중합도 2,000-28,000의 다양한 분자량을 가지는 PVAc를 합성하였다. 중합에 의해 제조된 다양한 분자량을 가지는 PVAc의 비누화 반응을 통하여 수평균 중합도 1,000-12,000 및 교대배열기 함량 47-54%의 다양한 분자변수를 갖는 혼성배열 PVA를 제조하였다.

이때 비누화 반응은 수산화나트륨 수용액 및 수산화칼륨 수용액을 이용하였고, 특히 비누화 반응 중에 알칼리의 농도 및 투입량, 그리고 반응온도를 조절함으로써 비누화도의 조절이 가능하였다.

이렇게 제조된 고분자량 PVA를 다양한 농도의 수용액으로 만들어 난용성 약물 예를들어, 디클로페낙과 섞은 후 오일에 부어 W(water)/O(oil) 유화시스템으로 만들어 고압의 고속교반기(homogenizer)의 교반속도를 조절함으로써 디클로페낙 약물이 함유된 초고분자량 PVA 입자를 제조하였다.

보다 구체적으로 설명하면, 다양한 분자변수를 가지는 혼성배열 PVA를 물에 완전히 용해시켜 1-15 중량%의 혼성배열 PVA 수용액을 제조한 후, 안정화시킨 다음 미리 녹여둔 1-10 중량%의 디클로페낙 수용액과 혼합한 뒤 미리 0.1-1 중량%의 유화제 함유 오일 50-300 ml에 서서히 부어 W/O 시스템상에서 교속교반기를 사용하여 10,000-24,000 rpm 이상의 매우 빠른 속도로 교반하여 콜로이드 상으로 제조하였 다.

이렇게 얻어진 PVA 콜로이드를 동결-해동(freezing-thawing)법을 이용하여 하루에서 이틀정도 보관 후 원심분리기(high centrifuge)를 이용하여 5,000-10,000rpm의 속도로 3-10분정도 원심분리하여 오일성분을 완전히 제거한 후 고화과정을 거쳐 형태안정성을 갖는 디클로페낙이 로딩된 고분자량 혼성배열 PVA 입자를 얻을 수 있었다.

얻어진 PVA 입자는 안정적인 형태를 유지하였으며, 얻어진 PVA 입자들을 광학현미경과 SEM으로 관찰한 결과, 대략 300-800 nm의 입자크기를 가짐을 알 수 있었고, 입도분포 측정을 위해 레이저 회절법(laser diffraction)을 사용하였다.

본 발명에 따른 디클로페낙이 로딩된 PVA 입자는 입자의 내구성 뿐만 아니라 균일한 입자의 크기 및 크기분포, 그리고 특정한 약물의 방출량 등의 특징이 뛰어나기 때문에 의료 및 바이오산업 등의 다양한 분야에 폭넓게 활용할 수 있다.

본 발명의 실시예에 의해 제조된 PVA 입자는 기존의 다른 고분자들에 비해 내구성 및 입자의 균일도 등이 향상되며 보다 향상된 생체적합성 및 안정성을 가진다.

본 발명에 따른 난용성 약물이 로딩된 PVA 입자는 입자의 내구성 뿐만 아니라 균일한 입자의 크기 및 크기분포, 그리고 특정한 약물의 방출량 등의 특징이 뛰어나고 향상된 생체적합성 및 안정성을 나타내므로 의료 및 바이오산업 등의 다양한 분야에 폭넓게 활용할 수 있다.

이하, 하기 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 설명일 뿐 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

수평균 중합도가 3,500, 비누화도가 99.9%, 교대배열다이애드기의 함량이 47.0%인 3%의 PVA 수용액에 대하여 2%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.1%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 200ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 3분간 15,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 3분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 500nm이며 약물의 방출량은 6시간에 걸쳐 80% 이었다.

<실시예 2>

수평균 중합도가 4,000, 비누화도가 99.5%, 교대배열다이애드기의 함량이 48.0%인 5%의 PVA 수용액에 대하여 3%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.5%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 150ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 5분간 20,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 7,000rpm으로 3분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 350nm이며 약물의 방출량은 4시간에 걸쳐 85% 이었다.

<실시예 3>

수평균 중합도가 3,850, 비누화도가 98.0%이고 교대배열다이애드기의 함량이 49.0%인 4%의 PVA 수용액에 대하여 4%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.3%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 300ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 2분간 18,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 3분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 300nm이며 약물의 방출량은 4시간에 걸쳐 80% 이었다.

<실시예 4>

수평균 중합도가 3,800, 비누화도가 98.0%이고 교대배열다이애드기의 함량이 50.0%인 3%의 PVA 수용액에 대하여 1%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.2%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 200ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 4분간 12,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 3분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 750nm이며 약물의 방출량은 5시간에 걸쳐 85% 이었다.

<실시예 5>

수평균 중합도가 4,200, 비누화도가 99.8%이고 교대배열다이애드기의 함량이 51.0%인 5%의 PVA 수용액에 대하여 5%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.3%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 250ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 2분간 22,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 7,000rpm으로 8분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 650nm이며 약물의 방출량은 7시간에 걸쳐 85% 이었다.

<실시예 6>

수평균 중합도가 3,250, 비누화도가 99.9%이고 교대배열다이애드기의 함량이 52.0%인 15%의 PVA 수용액에 대하여 8%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 1.0%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 200ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 5분간 12,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 3분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 700nm이며 약물의 방출량은 4시간에 걸쳐 90% 이었다.

<실시예 7>

수평균 중합도가 4,150, 비누화도가 99.7%이고 교대배열다이애드기의 함량이 53.0%인 4%의 PVA 수용액에 대하여 2%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.8%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 300ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 3분간 24,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 7,000rpm으로 8분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 550nm이며 약물의 방출량은 5시간에 걸쳐 90% 이었다.

<실시예 8>

수평균 중합도가 3,600, 비누화도가 99.9%이고 교대배열다이애드기의 함량이 54.0%인 10%의 PVA 수용액에 대하여 4%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.3%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 150ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 4분간 18,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 8,000rpm으로 3분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 450nm이며 약물의 방출량은 6시간에 걸쳐 90% 이었다.

<실시예 9>

수평균 중합도가 4,200, 비누화도가 99.6%이고 교대배열다이애드기의 함량이 48.0%인 1%의 PVA 수용액에 대하여 1%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 0.2%의 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 넣은 100ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 3분간 12,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 5분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 600nm이며 약물의 방출량은 4시간에 걸쳐 85% 이었다.

<비교예 1>

수평균 중합도가 1,700, 비누화도가 99.5%이고 교대배열다이애드기의 함량이 45.0%인 3%의 PVA 수용액에 대하여 2%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 200ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 4분간 20,000 rpm으로 고속 교반 하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 7,000rpm으로 8분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 1,000nm이며 약물의 방출량은 2시간에 걸쳐 80% 이었다.

<비교예 2>

수평균 중합도가 1,500, 비누화도가 99.8%이고 교대배열다이애드기의 함량이 43.0%인 4%의 PVA 수용액에 대하여 3%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 300ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 3분간 15,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 5분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 900nm이며 약물의 방출량은 2시간에 걸쳐 90% 이었다.

<비교예 3>

수평균 중합도가 1,800, 비누화도가 99.0%이고 교대배열다이애드기의 함량이 43.5%인 4%의 PVA 수용액에 대하여 3%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 300ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 3분간 15,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 5분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 1,100nm이며 약물의 방출량은 2시간에 걸쳐 78% 이었다.

<비교예 4>

수평균 중합도가 1,200, 비누화도가 99.9%이고 교대배열다이애드기의 함량이 44.0%인 4%의 PVA 수용액에 대하여 3%의 디클로페낙 수용액을 부은 다음 300ml의 오일을 준비하여 섞은 후 고속교반기를 이용하여 3분간 15,000 rpm으로 고속 교반하여 24시간 동안 동결-해동공정을 거친 후 5,000rpm으로 5분간 원심분리하여 PVA 입자를 제조하였다. 제조된 PVA 입자의 크기는 평균 850nm이며 약물의 방출량은 2시간에 걸쳐 85% 이었다.

Claims

폴리비닐알코올 수용액, 디클로페낙 수용액 및 소듐도데실설페이트를 함유하는 오일을 혼합하는 단계;

상기 혼합물을 고속교반기를 이용하여 10,000-24,000 rpm에서 3 내지 5 분 동안 교반하는 단계; 및

동결-해동 과정을 거친 후, 5,000-10,000rpm의 속도로 3-10분 동안 원심분리하는 단계를 포함하여 구성되며,

상기 폴리비닐알코올은 비누화도가 70.0-99.9%, 수평균중합도가 50-15,000, 교대배열다이애드기가 47-54%인 혼성배열 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 약물전달시스템용 폴리비닐알코올 입자의 제조방법.
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