RU2363493C2 - Содержащие действующие вещества полимерные частицы - Google Patents

Содержащие действующие вещества полимерные частицы Download PDF

Info

Publication number
RU2363493C2
RU2363493C2 RU2006139003/15A RU2006139003A RU2363493C2 RU 2363493 C2 RU2363493 C2 RU 2363493C2 RU 2006139003/15 A RU2006139003/15 A RU 2006139003/15A RU 2006139003 A RU2006139003 A RU 2006139003A RU 2363493 C2 RU2363493 C2 RU 2363493C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active substance
polymer particles
polymer
range
monomers
Prior art date
Application number
RU2006139003/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006139003A (ru
Inventor
Вернер ЗИОЛЬ (DE)
Вернер ЗИОЛЬ
Original Assignee
Басф Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Акциенгезельшафт filed Critical Басф Акциенгезельшафт
Publication of RU2006139003A publication Critical patent/RU2006139003A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2363493C2 publication Critical patent/RU2363493C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
    • C08F220/14—Methyl esters, e.g. methyl (meth)acrylate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описаны содержащие действующее вещество полимерные частицы для высвобождения действующих веществ, содержащие винилполимеризат из 10-80 вес.% содержащих амино- и/или карбоксилгруппы мономеров, 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты, который в части рН-диапазона 0-10 нерастворим и в другой части диапазона растворим, причем эти содержащие действующее вещество полимерные частицы в форме водной дисперсии содержат на часть винилполимеризата 3-1000 частей действующего вещества, имеют размер частиц в диапазоне 20 нм-8 мкм, и винилполимеризат на >50 вес.% построен из полимеров с молекулярным весом <100.000 дальтон. Изобретение направлено на нацеленное высвобождение жидких действующих веществ. 2 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к содержащим действующее вещество полимерным частицам размером в диапазоне от 20 нм до 8 мкм, которые в части диапазона рН 0-10 нерастворимы в воде и в другом частичном диапазоне растворимы.
Уровень техники
Синтез полимерных частиц посредством эмульсионной полимеризации достиг высокого технического уровня. Так, например, применяются полимерные частицы с активированной поверхностью в иммуногенной диагностике (см., например, документ DE 3116995). Особенно единые частицы величиной 10 мкм в качестве эталонного стандарта являются первым продуктом, полученным коммерчески в космосе (см. Vanderhoffet al. US 5106903), автор Ugelstad описывает низкомолекулярные полимерные частицы из, например, поливинилхлорида или полистирола, которые могут поглощать (впитывать) агент набухания в 500-кратном количестве своего собственного объема (DE 2751867). Эти частицы способны к набуханию посредством действующих веществ, например средств защиты растений.
Затравочные материалы на базе частиц стирола/акрилата описываются в документе US 4225581. Специальными частицами размером в нано-диапазоне можно даже преодолеть кровяно-мозговой барьер (US 6117454). Недостатком этих частиц действующего вещества являет то обстоятельство, что носители частиц не способны к ресорпции. Исключение описывается в новой патентной заявке (P 10353989.1, не опубликованной). В этой заявке сообщается, что полимерные частицы размером в диапазоне 0,01-20 мкм, которые содержат специальные сложные олигоэфиры гликолевой кислоты и молочной кислоты с (мет)метакрилатными конечными группами, отвечают требованиям, предъявляемым к биоресорбирующим носителям действующего вещества. Подобные частицы сначала нерастворимы в воде. После гидролиза, например, эфирных групп молочной кислоты эти частицы, однако, распадаются на водорастворимые компоненты.
Особый интерес эмульсионные полимеризаты нашли в качестве покрывающих средств для лекарственных средств (DE 2135073). В зависимости от того, содержат ли эти эмульсионные полимеризаты карбоксильные группы или аминогруппы, ими можно реализовать стойкие к желудочному соку, растворимые в кишечном соке или растворимые в желудочном соке дражировочные лаки. При этом эмульсионные полимеризаты применяются непосредственно или как редиспергируемые порошки (DE 3208791). Между тем подобные функциональные акрилатные дисперсии находят применение в качестве кишечной терапевтической системы (DE 4310012). Также описываются микрочастицы из коагулята из полимерной дисперсии и действующего вещества (DE 4328069).
Задача изобретения и решение
В то время как содержащие аминогруппы (т.е. растворимые в желудочном соке) или содержащие карбоксильные группы (т.е. растворимые в кишечном соке) эмульсионные полимеризаты находят широкое применение в качестве дражирующих пленок (т.е. в комбинированном материале частиц), эти эмульсионные полимеризаты не находят применения как водные дисперсии, т.е. в качестве отдельных частиц, в качестве носителя действующих веществ. Здесь применяют скорее липосомы в качестве носителей для лекарственных средств. До сих пор не хватает простого технического решения для нацеленного высвобождения жидких действующих веществ или диспресий. Было установлено, что содержащие действующие вещества полимерные частицы размером в диапазоне от 20 нм до 8 мкм, содержащие от 3 до 1000 частей действующего вещества и 1 часть винилполимеризата из 10-80 вес.% содержащих амино и/или карбоксилгруппы мономеров, которые в одной части рН-диапазона 0-10 нерастворимы и в другой части диапазона растворимы, который состоит на >50 вес.% из полимеров с молекулярным весом <100.000 дальтон, прекрасно годны в качестве партикулярных носителей действующего вещества. При этом особенно предпочтительны винилполимеры с молекулярным весом <20.000 или <5.000. Технически интересны особенно такие содержащие действующие вещества полимерные частицы, которые на >60 вес.% или полностью построены из названных винилполимеров и действующих веществ. В особенности предпочтительны содержащие действующие вещества полимерные частицы, полимерный компонент которых состоит из
A) 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты,
B) 80-10 вес.% мономеров с карбоксильными группами и/или аминогруппами,
C) 0-40 вес.% других сополимеризируемых с А) и В) мономеров.
В качестве алкильных эфиров А) следует назвать сложные эфиры с 1-8 С-атомами в алкильном остатке, в особенности метил- и этилакрилат и метакрилат. Пригодными кислотными мономерами В) являются акриловая кислота и в особенности метакриловая кислота. Другими кислотными мономерами являются малеиновая фумаровая и итаконовая кислоты и полуэфиры этих кислот.
Пригодными мономерами В) с аминогруппами являются, например, винилимидазол, моноалкиламино, соответственно, диалкиламиноалкиловые эфиры или алкиамиды полимеризируемых карбоновых кислот, например диметиламиноэтилметакрилат.
В качестве мономеров С) пригодны в общем винилмономеры, например гидроксиэтилметакрилат или стирол.
В общем полимерные частицы содержат или только основные, или только кислотные мономеры В).
Количественные соотношения мономеров А), В) и С) ориентируются на результаты высвобождения действующих веществ.
Особенный интерес находят содержащие действующие вещества частицы, полимерные компоненты которых состоят только из мономеров А) и В).
Интересны также и полимерные компоненты из 50 вес.% этилакрилата и 50 вес.% метакриловой кислоты. Особенно интересны содержащие действующие вещества полимерные частицы, полимерный компонент которых состоит только из метакрилатных мономеров, например из 40-80 вес.% метилметакрилата и 60-20 вес.% метакриловой кислоты.
Здесь следует указать на то, что растворимость нагруженных действующими веществами полимерных частиц очень существенно зависит от гидрофобности действующего вещества и его функциональных групп. Это результируется уже из количественного соотношения действующее вещество/полимерные частицы.
В общем эти содержащие действующие вещества полимерные частицы состоят из 1 части рН-чувствительного полимера и 3-1000 частей действующего вещества. Это означает то, что применяемые здесь полимерные частицы могут поглощать до 1000-кратного своего собственного веса действующие вещества. Особенно интересно то, что весовое соотношение полимерных частиц к действующему веществу лежит в диапазоне от 1:3 до 1:500, причем предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 1:300 и особенно предпочтительно от 1:10 до 1:200. При жидких действующих веществах действующее вещество представляет собой растворитель или размягчитель для полимерных частиц. Это приводит к тому, что в определенных случаях содержащие действующее вещество частицы быстрее растворяются в воде при изменении рН, чем полимерные частицы без действующего вещества.
Выполнение изобретения
Синтез полимерных частиц осуществляется в общем посредством эмульсионной полимеризации по приточному способу, описанному в документе DE 2135073.
При этом размером частиц можно самым простым образом управлять количеством поданного эмульгатора.
Таким путем могут быть получены полимерные частицы размером в диапазоне 20 нм-500 нм.
Более крупные частицы могут быть реализованы затравочным латексным способом (см. пример 2).
Содержащие карбоксильные группы эмульсионные полимеризаты получают, как правило, с помощью анионных эмульгаторов, таких как, например, лаурилсульфат натрия, содержащие аминогруппы полимеры с помощью катионных или неионных поверхностно-активных веществ, таких как оксэтилированных жирных спиртов.
В общем полимеризацию проводят под инертным газом, например азотом.
В качестве инициаторов пригодны применяемые при эмульсионной полимеризации системы, такие как пероксидсульфат аммония или натриевая соль 4,4'-дициано-4,4'-азовалерьяновой кислоты. Если хотят управлять молекулярным весом полимеров количеством примененного инициатора, то могут применяться в притоке также и органические пероксиды, например трет-бутилперпивалат.
Обычно молекулярный вес полимеров устанавливают с помощью регуляторов полимеризации, таких как меркаптаны. При этом следует назвать алкантиолы и в особенности сложные эфиры тиогликолевой кислоты или меркаптопропионовой кислоты, например 2-этилгексилтиогликолат в долях 0,1-10 вес.%, предпочтительно 0,3-5 вес.%, в пересчете на твердое вещество полимеризации.
В особенности при применении больших долей маркаптанов рекомендуется после окончания полимеризации проводить дезодорацию посредством газоудаления при сниженном давлении.
Регулирование молекулярного веса полимеров имеет значение для поглощения большого количества действующего вещества. На этом основании, по меньшей мере, часть полимеров (например, по меньшей мере, 50 вес.% или лучше >90 вес.%) должны иметь молекулярный вес <100.000 дальтон, лучше, если молекулярный вес (Mw)
<30.000 или предпочтительно <20.000 дальтон. Особенные преимущества получают, если молекулярный вес лежит в диапазоне от 1.000 до 10.000 дальтон и особенно предпочтительно в диапазоне от 2.000 до 8.000 дальтон. Интересным образом эти короткоцепочечные полимеры образуют в комбинации с действующими веществами очень стабильные частицы, которые, например, очень стабильны в качестве содержащих карбоксильные группы частиц в кислотном диапазоне, например, рН 2-3, в то время как в нейтральном до щелочного диапазона они распадаются в течение секунд или долей секунд (в зависимости от величины и содержания действующего вещества в частицах). Среди прочего высокая стабильность содержащих действующее вещество полимерных частиц в нерастворимом рН-диапазоне является вопросом осмоза, который принуждает действующие вещества как растворители или разбавители в частицы.
Один раз образованные частицы действующего вещества, например, в качестве водных дисперсий при заданном значении рН стабильны на протяжении месяцев. Если частицы вследствие их размера и отклоняющейся от водной фазы плотности седиментируются или отстаиваются, эти содержащие действующее вещество полимерные частицы могут снова диспергироваться коротким встряхиванием. Относительно выбора действующих веществ едва имеются ограничения. Под действующими веществами следует понимать в далеко идущем смысле лекарственные вещества, косметические вещества, средства защиты от УФ-лучей, масла для духов, лекарства для животных, в общей форме имеющие физиологическое действие вещества. В особенности пригодны жидкие или масляные вещества с малой растворимостью в воде. Особый интерес вызывают действующие вещества, которые имеют растворимость <50 г/л или предпочтительно <10 г/л воды. Твердые вещества могут быть вработаны при повышенной температуре или в присутствии растворителя, например бутилацетата.
Как правило, растворитель после произошедшего врабатывания действующего вещества в полимерные частицы снова удаляется (например, отгоняется).
Особенно при действующих веществах с аминогруппами или кислотными группами следует следить за тем, чтобы полимерные частицы вследствие действующего вещества не попали в диапазон рН, в котором они растворяются.
Только с органичением в качестве действующих веществ пригодны еще расплавляющиеся вещества с малой растворимостью в органических растворителях. В случае необходимости, частицы должны быть стабилизированы добавкой эмульгатора. В общем добавка эмульгатора не требуется или требуется только для врабатывания действующих веществ.
Высокое соотношение действующего вещества/полимера может давать преимущества, если водную фазу буферируют малым количество буффера, например, в диапазоне значенией в млн ч., причем для частиц в нерастворимом рН-диапазоне, при содержащих карбоксильные группы полимерных частицах, например, в диапазоне рН 3-4, как правило, буфер не применяют.
Врабатывание действующих веществ в полимерные частицы осуществляется в общем в водной дисперсии.
При повышенной температуре происходит врабатывание предпочтительно в перемешивающей аппаратуре.
Врабатывание жидкостей при комнатной температуре может осуществляться простой вибрацией или в головных мешалках, в общем производят медленное перемешивание. Применение больших срезающих усилий (турбосмесители и т.п.) следует избегать.
Необходимо еще раз указать на то, что комбинации рН-чувствительных полимеров и действующих веществ согласно изобретению являются очень стабильными. Действующее вещество как осмотический разбавитель всасывается полимерными частицами.
На этом основании могут также быть реализованы очень тонкие содержащие действующее вещество полимерные частицы (с диаметром, например, 50 нм), которые иначе простым разделением также и при высоких срезающих усилиях не могут быть получены.
Как правило, содержащие действующее вещество полимерные частицы применяют непосредственно как водные дисперсии. В особенности при твердых действующих веществах также возможно содержащие действующее вещество полимерные дисперсии подвергать сублимационной сушке, чтобы получать тонкие, содержащие действующее вещество полимерные частицы в качестве твердого вещества, которое потом может применяться в различных рецептурах для особенно быстрого высвобождения действующих веществ. Как правило, содержащие действующее вещество полимерные частицы применяются, однако, с 0,25-999 частями воды на часть содержащих действующее вещество полимерных частиц, т.е. в качестве водных дисперсий с содержанием воды в 20-99,9 вес.%, предпочтительно в диапазоне 40-95 вес.%. В случае необходимости, добавляются консервирующие вещества, например этил-п-гидроксибензоат. Если возможно, также возможно седиментированную или отстоявшуюся полимерную дисперсию снова гомогенизировать простым сотрясением, могут быть предприняты предварительные меры предотвращения седиментации или отстаиванию, например, подгонкой плотности содержащих действующее вещество полимерных частиц или повышением вязкости водной фазы с помощью водорастворимых загустителей.
Величина содержащих действующее вещество полимерных частиц в первую очередь определяется величиной полимерных частиц и соотношением действующего вещества к полимеру. Так, например, полимерная частица размером 100 нм, которая поглощает 7-кратное количество действующего вещества, увеличивает свою массу в 8 раз. Это означает при сравнимой плотности действующего вещества и полимерных частиц удвоение диаметра до 200 нм. Соответствующим образом частица (диаметром 100 нм), которая поглощает 12-кратное количество действующего вещества в соответствии с увеличением общей массы на 125-кратное, увеличивается до диаметра в 500 нм (см. пример 2). Как было указано, рН-чувствительные регулированные полимерные частицы могут даже поглощать действующее вещество в 1000-кратном количестве своего собственного объема в соответствии с повышением размера частиц на 10-кратное.
В принципе этим можно получить содержащие действующее вещество полимерные частицы в диапазоне 0,02-20 мкм, причем диапазон величины 0,04-12 мкм предпочтителен и диапазон 0,05-8 мкм особенно предпочтителен. Особенно благоприятные соотношения действующего вещества к полимеру могут быть получены содержащими действующее вещество полимерными частицами в диапазоне >2-<8 мкм.
Как правило, содержащие действующие вещества полимерные частицы являются шарообразными с гладкой поверхностью. Предпочтительно речь идет о не коагулированных свободно движущихся отдельных частицах, в которых гомогенно распределено действующее вещество. Предпочтительно частицы являются монодисперсными, т.е. >80 вес.% всех частиц имеют одинаковый диаметр. Наряду с этим возможно применять содержащие действующее вещество полимерные частицы с бимодальным или мультимодальным распределением величины частиц. Это имеет интерес, с одной стороны, тогда, когда частицы хотят применять в водной дисперсии с по возможности малым содержанием воды, с другой стороны, эта возможность напрашивается тогда, когда хотят реализовать в дисперсии различные содержащие действующее вещество полимерные частицы с, например, различными условиями высвобождения.
В общем этими содержащими действующее вещество полимерными частицами при достижении соответствующего значение рН, при котором частица растворима, обеспечивается быстрое высвобождение действующего вещества. Медленное высвобождение действующих веществ с прогрессирующим гидролизом сшитых или гидрофобных групп, как описывается в неопубликованной патентной заявке P 10353989.1, не соответствует предлагаемому изобретению.
Это означает то, что содержащие действующее вещество полимерные частицы согласно изобретению отличаются также и тем, что полимерные частицы имеют содержание <1 вес.% мономеров общей формулы 1
(I) (CH2=CR1-CO-(-О-CHR2-CO-)m-О-)n-R3
причем R1 и R2 независимо друг от друга означают H или CH3,
m означает 1-20;
R3 означает необязательно замещенный алкильный остаток с 1-18 атомов углерода
при n=1, соответственно означает необязательно замещенный алкилиденовый остаток с 2-18 атомами углерода при n=2.
Особенно предпочтительны содержащие действующее вещество полимерные частицы, полимерный компонент которых вообще не содержит названных мономеров (I).
Особые преимущества новых содержащих действующее вещество полимерных частиц
Особое значение для широкого применения содержащих действующее вещество полимерных частиц имеет то, что химический состав строящих эти частицы действующего вещества полимеров на протяжении десятилетий известны как дражировочные лаки в фармацевтических рецептурах. Путь этих полимеров в организме прекрасно исследован. Применяемые здесь полимеры отличаются от применяемых в качестве дражировочных лаков продуктов в основном молекулярным весом. В содержащих действующее вещество полимерных частицах применяются более короткоцепочечные полимеры. В соответствии с опытом от этих коротких цепей можно ожидать лучшее разложение. К тому же вследствие высокой способности поглощения полимерными частицами действующих веществ доля полимеров, в пересчете на действующее вещество, очень мала, например <1 вес.% (см. пример 2). Интересно также и то, что содержащие действующее вещество полимерные частицы в их исходном диапазоне рН, например рН 3, при содержащих карбоксильные группы полимерных частицах очень стабильны, в то время как при смене на значение рН 7 действующее вещество практически тотчас высвобождается.
В принципе возможно применять две различные содержащие действующее вещество полимерные частицы с двумя воздействующими мешающе действующими веществами в той же водной дисперсии, если эти действующие вещества нерастворимы в воде и дисперсии содержат только малое количество эмульгатора. Само собой разумеется получение обоих содержащих действующее вещество видов полимерных частиц должно происходить отдельно.
Имеет значение и то, что получение содержащих действующее вещество полимерных частиц может осуществляться также и с очень чувствительными действующими веществами, так как врабатывание действующих веществ в полимерные частицы происходит, как правило, простым встряхиванием при комнатной температуре.
Особенно следует подчеркнуть, что эти содержащие действующее вещество полимерные частицы наилучшим образом пригодны для отпускания (дачи) жидкостей и масел. С одной стороны, можно устанавливать количество действующего вещества предварительно заданным разбавлением дисперсии на заранее заданное, дозируемое простым образом количество (10 капель, 1 измерительную ложку и т.п.), с другой стороны, возможно простое, безалкогольное отпускание водорастворимых жидких действующих веществ и водно-спиртовых растворов душистых веществ.
Таким образом объектом изобретения также является способ, отличающийся тем, что 1 часть полимеризата водной полимерной дисперсии из винилполимеризата, который построен из 10-80 вес.% содержащих амино- и/или карбоксилгруппы мономеров и в одной части рН-диапазона 0-10 нерастворим и в другой части растворим, которая на >50 вес.% состоит из полимеров с молекулярным весом <100.000 дальтон, подвергаю набуханию с помощью 3-1000 частей действующего вещества, причем образуются содержащие действующее вещество полимерные частицы в диапазоне 20 нм-8 мкм и эти содержащие действующее вещество полимерные частицы применяют.
Нижеследующие примеры поясняют изобретение, не органичивая его объем.
Примеры D1-D3 описывают синтез чувствительных к рН полимерных дисперсий на примере содержащих карбоксильные группы полимеров, примеры 1-4 описывают получение содержащих действующие вещества полимерных частиц, пример 5 описывает высвобождение действующего вещества из этих частиц.
Пример D1 Синтез тонких, содержащих действующее вещество полимерных дисперсий с единым размером частиц
B реактор с мешалкой подают 0,1 г лаурилсульфата натрия в 500 г воды. После добавки 50 г 1%-го раствора пероксидисульфата калия в воде при 80°С добавляют смесь из 105 г метилметакрилата, 105 г метакриловой кислоты, 0,6 г 2-этилгексилтиогликолата, 0,2 г лаурилсульфата натрия, 2 г воды в течение 3 часов при 80°С под аргоном. После этого реакционную смесь перемешивают в течение еще одного часа при 80°С. После фильтрации над тонкой ситовой тканью получают тонкую дисперсию. Содержание твердого вещества: 27%, рН 3, диаметр частиц 0,15 мкм.
Пример D2 Синтез еще способной к набуханию, содержащей карбоксильную группу полимерной дисперсии после способа затравки на основе латекса
В аппарат согласно примеру D1 подают 20 г дисперсии D1 в 600 г 1%-го раствора пероксодисульфата калия в воде. К нему дозируют при 75°С смесь из 85 г метилметакрилата, 85 г метакриловой кислоты, 7 г бутантиола, 0,2 глаурилсульфата натрия и 3,7 г воды.
По окончании подвода добавляют нагретый до 40°С раствор из 0,14 г пероксодисульфата калия и 0,12 г лаурилсульфата натрия в 40 г воды. Потом реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С.
После фильтрации получают дисперсию с содержанием твердого вещества 21%, рН 3, размером частиц прибл. 0,5 мкм. Полимерные частицы очень однородны, они седиментируют, однако их можно просто снова гомогенизировать сотрясанием.
Молекулярный вес >90% полимеров составляет <10.000 дальтон.
Эксперимент растворения при смене, значение рН:
если дисперсию D2 прикапывают, буферный раствор с рН 7,0, то частицы полностью растворяются в течение 30 секунд.
Пример D3 Синтез тонкой, еще способной набухать, содержащей карбоксильную группу полимерной дисперсии
В соответствии с примером D1 подают раствор из 0,24 г пероксодисульфата калия и 0,11 г лаурилсульфата натрия в 525 г воды. К нему добавляют при 80°С 3 г смеси из 74 г метилметакрилата, 73 г метакриловой кислоты, 0,28 г 2-этилгексилтиогликолата, 0,2 г лаурилсульфата натрия и 2 г воды. Потом 6,5 г бутантиола добавляют к остатку смеси и эту смесь в течение 2 часов дозируют в реакционную смесь.
В заключение реакционную смесь при сниженном давлении (р=500 мбар) дезодорируют.
Получают тонкую дисперсию, твердое вещество: 23,4%, рН 3, размер частиц прибл. 0,1 мкм.
При прикапывании в буфер с рН 7,0 частицы растворяются в течение 1 секунды.
Врабатывание 2-фенилпропанола (1) в качестве модельного действующего вещества.
Пример 1 Соотношение действующее вещество/полимер=14,3/1 2,0 г дисперсии D2 (содержащей 0,42 г полимера), 0,1 г лаурилсульфата натрия, 40 г воды и 6,0 г 2-фенилпропанола (1) заполняют в 50 мл лабораторную бутыль в течение 4 часов через головку. Получают стабильную дисперсию с размером частиц прибл. 1,2 мкм.
Пример 2 Соотношение действующее вещество/полимер=128,6/1 1,0 г содержащей действующее вещество дисперсии согласно примеру 1, содержащей 0,125 г 2-фенилпропанола (1) и 0,00875 г полимера, с 10 г воды и 1,0 г 2-фенилпропанола (1) в течение 4 часов заполняют в лабораторную бутыль. Получают стабильную дисперсию с размером частиц 2,5 мкм (однородную). По истечении 14 дней стояния при комнатной температуре дисперсия седиментировалась. Коротким сотрясанием получают снова гомогенную дисперсию.
Пример 3 Соотношение действующее вещество/полимер=40,8/1 0,109 г дисперсии согласно примеру D3 заполняют вместе с 5 мг лаурилсульфата натрия в 7,8 г воды и 1,016 г 2-фенилпропанола (1) в течение 2 часов в лабораторную бутыль. Получают стабильную тонкую содержащую действующее вещество полимерную дисперсию.
Пример 4 Соотношение действующее вещество/полимер=3/1 1,2 г дисперсии D1 заполняют в лабораторную бутыль с 10 мг лаурилсульфат натрия, 7,0 г воды и 1,0 г 2-фенилпропанола (1). Получают стабильную тонкую дисперсию.
Пример 5 Высвобождение действующего вещества при изменении значения рН
Содержащие действующее вещество полимерные частицы величиной 1,2 мкм согласно примеру 1 прикапывают в раствор фосфатного буфера с 7,0. Частицы растворяются в течение 1 секунды.
Эксперимент повторяют с содержащими действующее вещество полимерными частицами согласно примеру 2 величиной 2,5 мкм. Также и эти частицы растворяются при рН 7,0 в течение 1 секунды.

Claims (7)

1. Содержащие действующее вещество полимерные частицы для высвобождения действующих веществ, содержащие винилполимеризат из 10-80 вес.% содержащих амино- и/или карбоксилгруппы мономеров, 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты, который в части рН-диапазона 0-10 нерастворим и в другой части диапазона растворим, отличающиеся тем, что эти
содержащие действующее вещество полимерные частицы в форме водной дисперсии
содержат на часть винилполимеризата 3-1000 частей действующего вещества,
имеют размер частиц в диапазоне 20 нм-8 мкм и
винилполимеризат на >50 вес.% построен из полимеров с молекулярным весом <100.000 Да.
2. Содержащие действующее вещество полимерные частицы по п.1, отличающиеся тем, что эти частицы имеются в форме водной дисперсии с содержанием воды 20-99,9 вес.%.
3. Содержащие действующее вещество полимерные частицы по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что полимерный компонент состоит из
A) 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты,
B) 80-10 вес.% мономеров с карбоксильными и/или аминогруппами,
C) 0-40 вес.% других, сополимеризируемых с A) и B) мономеров.
4. Содержащие действующее вещество полимерные частицы по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что полимерный компонент построен на >90 вес.% из полимеров с молекулярным весом <20.000 Да.
5. Содержащие действующее вещество полимерные частицы по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества взяты жидкие или масляные вещества с водорастворимостью <10 г/л.
6. Содержащие действующее вещество полимерные частицы по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что полимерный компонент состоит из
A) 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты,
B) 80-10 вес.% мономеров с карбоксильными и/или аминогруппами,
C) 0-40 вес.% других, сополимеризируемых с A) и B) мономеров, а в качестве действующего вещества взяты жидкие или масляные вещества с водорастворимостью <10 г/л.
7. Способ применения действующих веществ, отличающийся тем, что водную полимерную дисперсию, содержащую винилполимеризат, который построен из 10-80 вес.% содержащих амино- и/или карбоксилгруппы мономеров, 20-90 вес.% сложных алкиловых эфиров акриловой и/или метакриловой кислоты, и который нерастворим в части рН-диапазона 0-10 и в другой части растворим, который состоит на >50 вес.% из полимеров с молекулярным весом <100.000 Да, в рН-диапазоне, в котором полимер нерастворим, подвергают набуханию с 3-1000 частями действующего вещества на одну часть полимера, причем образуются содержащие действующее вещество полимерные частицы в диапазоне 20 нм-8 мкм, которые тогда применяют как содержащие действующее вещество полимерные частички.
RU2006139003/15A 2004-04-05 2005-04-02 Содержащие действующие вещества полимерные частицы RU2363493C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004016685 2004-04-05
DE102004016685.4 2004-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006139003A RU2006139003A (ru) 2008-05-20
RU2363493C2 true RU2363493C2 (ru) 2009-08-10

Family

ID=34963958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006139003/15A RU2363493C2 (ru) 2004-04-05 2005-04-02 Содержащие действующие вещества полимерные частицы

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070224274A1 (ru)
EP (1) EP1735006B1 (ru)
JP (1) JP2007531720A (ru)
CN (1) CN100566755C (ru)
AT (1) ATE374044T1 (ru)
BR (1) BRPI0509005A (ru)
CA (1) CA2558853A1 (ru)
DE (1) DE502005001579D1 (ru)
ES (1) ES2292116T3 (ru)
IL (1) IL177777A (ru)
PL (1) PL1735006T3 (ru)
RU (1) RU2363493C2 (ru)
WO (1) WO2005097197A1 (ru)
ZA (1) ZA200609155B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007036494A2 (de) * 2005-09-30 2007-04-05 Basf Se Agrochemische formulierung umfassend wirkstoffhaltige polymerteilchen
DE102008054391B4 (de) 2008-12-08 2019-03-07 Wacker Chemie Ag Partikuläre Zubereitungen mit Dispergierhilfsmitteln und Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen
US9186642B2 (en) 2010-04-28 2015-11-17 The Procter & Gamble Company Delivery particle
US9993793B2 (en) 2010-04-28 2018-06-12 The Procter & Gamble Company Delivery particles
CN103458871B (zh) 2011-04-07 2015-05-13 宝洁公司 具有增强的聚丙烯酸酯微胶囊的沉积的调理剂组合物
WO2012138710A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 The Procter & Gamble Company Personal cleansing compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
CN103458858B (zh) 2011-04-07 2016-04-27 宝洁公司 具有增强的聚丙烯酸酯微胶囊的沉积的洗发剂组合物
US20140056981A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 Centro De Investigacion En Quimica Aplicada Method for producing drug-loaded polymeric nanoparticles by polymerization in presence of drugs
DE102018129419A1 (de) * 2018-11-22 2020-05-28 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Acrylat-Copolymer für galenische Anwendungen

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA927282A (en) * 1968-09-03 1973-05-29 S. Banker Gilbert Entrapment compositions and processes
USRE28316E (en) * 1968-09-03 1975-01-21 Entrapment compositions and processes
US3629392A (en) * 1969-08-15 1971-12-21 Gilbert S Banker Entrapment compositions and processes
DE2135072B2 (de) * 1971-07-14 1973-05-24 Verfahren zur erzeugung hochglaenzender oberflaechen auf dekorpapieren
DK143689C (da) * 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
NO141367C (no) * 1976-11-22 1980-02-27 Sintef Framgangsmaate for framstilling av findelte emulsjoner av et litt vannloeselig materiale
DE3116995A1 (de) * 1981-04-29 1982-11-25 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Latex zur immobilisierung von biologisch wirksamen substanzen
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US5106903A (en) * 1984-12-17 1992-04-21 Lehigh University Preparation of large particle size monodisperse latexes
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
DE4328069A1 (de) * 1993-08-20 1995-02-23 Henning Berlin Gmbh Mikropartikel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0740548B1 (en) * 1994-02-28 2002-12-04 Nanopharm AG Drug targeting system, method for preparing same and its use
WO1996024377A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-15 Christian Noe Partikuläre arzneiform
US6165988A (en) * 1995-02-10 2000-12-26 Christian Noe Medicament in particulate form
US20040018236A1 (en) * 1995-05-08 2004-01-29 Robert Gurny Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility
EP0859857B1 (en) * 1995-10-25 2005-05-04 OctoPlus B.V. Cationic polyacrylates and poly(alkyl)acrylates or the corresponding acrylamides for use in synthetic transfection systems
DE10220470A1 (de) * 2002-04-30 2003-11-20 Roehm Gmbh ph-sensitives Polymer

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007531720A (ja) 2007-11-08
ES2292116T3 (es) 2008-03-01
CN100566755C (zh) 2009-12-09
EP1735006A1 (de) 2006-12-27
IL177777A0 (en) 2006-12-31
BRPI0509005A (pt) 2007-08-07
PL1735006T3 (pl) 2008-02-29
US20070224274A1 (en) 2007-09-27
DE502005001579D1 (de) 2007-11-08
ZA200609155B (en) 2008-06-25
CA2558853A1 (en) 2005-10-20
WO2005097197A1 (de) 2005-10-20
ATE374044T1 (de) 2007-10-15
IL177777A (en) 2010-05-31
CN1938049A (zh) 2007-03-28
RU2006139003A (ru) 2008-05-20
EP1735006B1 (de) 2007-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2363493C2 (ru) Содержащие действующие вещества полимерные частицы
AU2012280319B2 (en) Micelle-coated crystalline particles
CA2258264A1 (en) Microencapsulated fragrances and method for preparation
JPH02111718A (ja) ポリマー組成物
WO2011030824A1 (ja) 徐放性粒子およびその製造方法
AU2008213911A1 (en) Hollow microparticles
CN110475607B (zh) 制备含至少一种水溶性或亲水性物质的胶囊的方法以及由该方法得到的胶囊
JP4091917B2 (ja) 両親媒性ジブロック共重合体及び疎水性化合物を含むベシクル
JP2003277417A (ja) 非球塊状ポリマー微粒子およびその製造法
JPH10110019A (ja) 安定化高分子ミセルおよび生理活性物質のキヤリヤーとしてのその使用
Shalaka et al. Vitamin E loaded pectin alginate microspheres for cosmetic application
CN106176676A (zh) 一种脂溶性药物纳米缓释胶囊的制备方法
WO2011003240A1 (en) Formulation comprising terpolymer and active substance, and preparation thereof
JP2001316427A (ja) コポリマー及びそれを含有してなる組成物
JP2010065067A (ja) 粒子およびその製造方法、ならびにゲル
JPH0586806B2 (ru)
JP2007302566A (ja) 皮脂吸着剤及びこれを配合した皮膚外用剤
KR100469943B1 (ko) 장용성 코팅제로 사용되는 아크릴 공중합체의 제조 방법
JPS62282633A (ja) 高吸水性樹脂乳化物及びその製造方法
EP1814932A2 (fr) Emulsion sechee, son procede de preparation et ses utilisations
JPH09255778A (ja) 複合粒子
JPH09188708A (ja) 水溶液微粒子含有材並びにその塗布シート・フィルムの製造方法
JP2002265511A (ja) ポリアクリル酸部分中和物の製造法及び該中和物を使用した貼付剤
Antunes State-Of-Art on Gel Technologies for Transdermal Delivery of Bacitracin
JPS62187701A (ja) 非造膜性樹脂エマルジヨンの製法及びその粉末化法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110403