ES2292116T3 - Particulas polimeras que contienen productos activos. - Google Patents
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Abstract
Partículas polímeras, que contienen productos activos, que contienen un polímero vinílico constituido por un 10 hasta un 80 % en peso de monómeros, que contienen grupos amino y/o grupos carboxilo, que es insoluble en una parte del intervalo de pH comprendido entre 0 y 10 y que es soluble en otro intervalo parcial, caracterizadas porque estas partículas polímeras, que contienen productos activos - contienen entre 3 y 1.000 partes de producto activo por cada parte de polímero vinílico, - presentan un tamaño de partícula en el intervalo comprendido entre 20 nm y 8 µm y - el polímero vinílico está constituido en más que un (>) 50 % por polímeros con un peso molecular < 100.000 Daltons.
Description
Partículas polímeras que contienen productos
activos.
La invención se refiere a partículas polímeras,
que contienen productos activos, con un intervalo de tamaño
comprendido entre 20 nm y 8 \mum, que son insolubles en un
intervalo del pH comprendido entre 0 y 10 y que son solubles en
otro intervalo parcial.
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La síntesis de partículas de materiales
sintéticos mediante la polimerización por emulsión ha alcanzado una
posición elevada. De este modo, se emplean partículas polímeras con
superficies activadas para el inmunodiagnóstico (por ejemplo DE 31
16 995). El primer producto comercial fabricado en todo el mundo
está constituido por partículas especialmente uniformes, con un
tamaño de 10 \mum como patrón de calibración (véase la publicación
de Vanderhoff et al. US 5 106 903), el autor Ugelstad
describe partículas de materiales sintéticos de bajo peso molecular
constituidas, por ejemplo, por PVC o por poliestireno, que pueden
alojar 500 veces su propio volumen en agentes hinchadores (DE
2751867). Estas partículas pueden hincharse también con productos
activos, por ejemplo con agentes protectores de las plantas.
En la publicación US 4225581 se han descrito
vacunas a base de partículas de estireno/acrilato. Con
nanopartículas especiales puede vencerse, incluso, la barrera
sanguínea-cerebral (US 6 117 454).
El inconveniente de estas partículas de
productos activos consiste en que los portadores de las partículas
no son resorbibles. Una excepción ha sido descrita en una solicitud
de patente reciente (P 103 53 989.1, que no ha sido publicada
todavía). En dicha publicación se describe que las partículas de
material sintético, que contienen oligoésteres especiales del ácido
glicólico y del ácido láctico con grupos extremos de
(met)acrilato, cumplen los requisitos de los portadores de
productos activos biorresorbibles.
Tales partículas son, inicialmente, insolubles
en agua. Tras la hidrólisis, por ejemplo, de los grupos de los
ésteres del ácido láctico, estas partículas se descomponen en
componentes solubles en agua.
Los polímeros en emulsión han encontrado un
interés especial como agentes para el recubrimiento de medicamentos
(DE 2135073). En función de que estos polímeros en emulsión
contengan grupos carboxilo o grupos amino, podrán realizarse con
los mismos barnices para grageas resistentes a los jugos gástricos,
solubles en los jugos intestinales o solubles en los jugos
gástricos. En este caso, se los polímeros en emulsión se emplean
directamente o como polvo redispersable (DE 3208791).
Entretanto encuentran aplicación tales
dispersiones de acrilato, funcionales, también como sistemas
terapéuticos dérmicos (DE 4310012). También se han descrito
micropartículas constituidas por un coagulado formado por la
dispersión polímera y por el producto activo (DE 4328069).
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Mientras que los polímeros en emulsión que
contienen grupos amino (es decir solubles en los jugos gástricos) o
que contienen grupos carboxilo (es decir solubles en los jugos
intestinales) encuentran una amplia aplicación como película para
grageas (es decir en el conjunto de las partículas), estos polímeros
en emulsión no se emplean, en general, como dispersión acuosa, es
decir como partículas uniformes, a modo de portadores de productos
activos. En este caso se da preferencia a los liposomas como
portadores de los productos farmacéuticos.
En este momento sigue faltando una solución
industrial sencilla para la liberación específica de los productos
activos líquidos o de las dispersiones.
Se ha encontrado ahora que las partículas
polímeras, que contienen grupos activos, son adecuadas de una manera
óptima como portadores de productos activos, en forma de
partículas, en un intervalo de tamaño comprendido entre 20 nm y 8
\mum, que contienen desde 3 hasta 1.000 partes de producto activo
y 1 parte de polímero vinílico, formado a partir de un 10 hasta un
80% en peso de monómeros, que contienen grupos amino y/o grupos
carboxilo, que es insoluble en una parte del intervalo de pH
comprendido entre 0 y 10 y que es soluble en otro intervalo
parcial, que están constituidas por > 50% en peso por polímeros
con un peso molecular < 100.000 Daltons. En este caso son
preferentes los polímeros vinílicos con un peso molecular <
20.000 o de forma especialmente preferente con un peso
molecular
< 5.000.
< 5.000.
Desde el punto de vista industrial son
interesantes especialmente aquellas partículas polímeras, que
contienen productos activos, que están constituidas por > 60% en
peso o que están totalmente constituidas por los polímeros
vinílicos y por los productos activos anteriormente citados.
Son especialmente preferentes las partículas
polímeras, que contienen productos activos, cuyos componentes
polímeros están constituidos por
- A)
- desde un 20 hasta un 90% en peso de ésteres de alquilo de los ácidos acrílico y/o metacrílico,
- B)
- desde un 80 hasta un 10% en peso de monómeros con grupos carboxilo y/o con grupos amino,
- C)
- desde 0 hasta un 40% en peso de otros monómeros copolimerizables con A) y con B).
Como ésteres de alquilo A) deben citarse los
ésteres con 1 a 8 átomos de carbono en el resto alquilo,
especialmente el acrilato y el metacrilato de metilo y de
etilo.
Los monómeros ácidos B) adecuados son el ácido
acrílico y, especialmente, el ácido metacrílico. Otros monómeros
ácidos son el ácido maleico, el ácido fumárico y el ácido itacónico
y los semiésteres de estos ácidos.
Los monómeros B) adecuados con grupos amino son,
por ejemplo, el vinilimidazol, los ésteres de alquilo o las
alquilamidas de monoalquilamino o bien de dialquilamino de los
ácidos carboxílicos polimerizables, por ejemplo, el metacrilato de
dimetilaminoetilo.
Como monómeros C) entran en consideración de una
manera completamente general los monómeros vinílicos, por ejemplo,
el metacrilato de hidroxietilo o el estireno.
En general, las partículas polímeras contendrán
bien monómeros B) únicamente básicos o monómeros B) únicamente
ácidos.
La relación cuantitativa entre los monómeros A),
B) y C) depende de las exigencias relativas a la liberación de los
productos activos.
Encuentran un interés particular las partículas,
que contienen productos activos, cuyos componentes polímeros estén
constituidos únicamente por los monómeros A) y B).
Son interesantes, por ejemplo, los componentes
polímeros constituidos por un 50% en peso de acrilato de etilo y
por un 50% en peso de ácido metacrílico. Son especialmente
interesantes las partículas polímeras que contienen productos
activos, cuyos componentes polímeros están constituidos únicamente
por monómeros de metacrilato, por ejemplo, que están constituidas
por un 40 hasta un 80% en peso de metacrilato de metilo y por un 60
hasta un 20% en peso de ácido metacrílico.
En este punto debe hacerse referencia ya a que
el comportamiento a la solubilidad de las partículas polímeras,
cargadas con el producto activo, depende, de una manera
completamente esencial, de la hidrofobia del producto activo y de
sus grupos funcionales. Esto se produce ya simplemente a partir de
la relación cuantitativa entre producto activo/partículas
polímeras.
En general, estas partículas polímeras, que
contienen productos activos, están constituidas por 1 parte de
polímero sensible al pH y por 3 hasta 1.000 partes de producto
activo. Es decir, que las partículas polímeras, que son utilizadas
en este caso, pueden alojar hasta 1.000 veces su propio peso en
producto activo. Es especialmente interesante una proporción en
peso entre las partículas polímeras y el producto activo en el
intervalo comprendido entre 1 : 3 y 1 : 500, siendo preferente el
intervalo comprendido entre 1 : 5 y 1 : 300 y siendo especialmente
preferente el intervalo comprendido entre 1 : 10 y 1 : 200.
En el caso de productos activos líquidos, el
producto activo representa un disolvente o un agente reblandecedor
de las partículas polímeras. Esto hace que en determinados casos las
partículas, que contienen productos activos, se disuelvan en agua
más rápidamente en el caso de una modificación del pH que las
partículas polímeras sin producto activo.
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La síntesis de las partículas polímeras se lleva
a cabo, en general, mediante polimerización en emulsión según el
procedimiento de alimentación, como el que se ha descrito por
ejemplo en la publicación DE 2135073.
En este caso, se controla el tamaño de las
partículas, del modo más sencillo, mediante la cantidad del
emulsionante dispuesto de antemano.
Por esta vía pueden obtenerse partículas
polímeras en el intervalo comprendido entre 20 nm y 500 nm.
Las partículas de mayor tamaño pueden realizarse
según el procedimiento de la siembra con látex (véase el ejemplo
2).
Los polímeros en emulsión, que contienen grupos
carboxilo, se preparan, por regla general, con emulsionantes
aniónicos, por ejemplo con el laurilsulfato de sodio, los polímeros
que contienen grupos amino se preparan con tensioactivos catiónicos
o no iónicos, tales como por ejemplo los alcoholes grasos
oxietilenados.
En general se llevará a cabo la polimerización
bajo gas inerte, por ejemplo bajo nitrógeno.
Como iniciadores pueden emplearse los sistemas
utilizados en el caso de las polimerizaciones en emulsión, tales
como el peroxodisulfato de amonio o la sal de sodio del ácido
4,4'-diciano-4,4'-azovaleriánico.
Cuando quiera controlarse el peso molecular de los polímeros
mediante la cantidad del iniciador empleado, podrán emplearse
simultáneamente en la alimentación, también, peróxidos orgánicos tal
como, por ejemplo, el perpivalato de t.-butilo.
Sin embargo, el peso molecular de los polímeros
se ajusta, usualmente, con ayuda de reguladores de la polimerización
tales como los mercaptanos. En este caso deben citarse los
alcanotioles y, especialmente, los ésteres del ácido tioglicólico o
del ácido mercaptopropiónico, por ejemplo el tioglicolato de
2-etilhexilo en proporciones comprendidas entre un
0,1 y un 10% en peso, preferentemente comprendidas entre un 0,3 y un
5% en peso, referido a la materia sólida polímera.
Especialmente, cuando se utilicen proporciones
mayores de mercaptanos es recomendable una desodorización mediante
desgasificación a presión reducida, una vez concluida la
polimerización.
La regulación del peso molecular de los
polímeros es significativa para la admisión de grandes cantidades
de producto activo. Por este motivo, al menos una parte del polímero
(por ejemplo al menos un 50% en peso o mejor aún > 90% en peso)
debería presentar un peso molecular < 100.000 Daltons. Todavía es
mejor que el peso molecular (Mw) sea < 30.000 o que,
preferentemente, sea < 20.000 Daltons. Se consiguen ventajas
especiales cuando el peso molecular se encuentre en el intervalo
comprendido entre 1.000 y 10.000 Daltons y, de manera especialmente
preferente, cuando se encuentre en el intervalo comprendido entre
2.000 y 8.000 Daltons.
De manera interesante, estos polímeros de cadena
corta forman, en combinación con los productos activos, partículas
muy estables que, por ejemplo, son muy estables en el intervalo
ácido, por ejemplo a pH 2 - 3 como partículas que contienen grupos
carboxilo, mientras que se descomponen en el intervalo neutro hasta
alcalino en segundos o en fracciones de segundo (según el tamaño y
el contenido en producto activo de las partículas).
En algunos casos la elevada estabilidad de las
partículas polímeras, que contienen productos activos, en el
intervalo de pH insoluble, es una cuestión de ósmosis, que obliga a
que los productos activos actúen precisamente en las partículas a
modo de un disolvente o diluyente.
Las partículas de producto activo, una vez
formadas, por ejemplo como dispersiones acuosas, son estables
durante meses al pH indicado. Cuando las partículas se sedimenten o
formen un sobrenadante debido a su tamaño y debido a una densidad
que se desvíe de la fase acuosa, podrán dispersarse de nuevo estas
partículas polímeras, que contienen productos activos, por medio de
una breve agitación.
En lo que se refiere a la elección de los
productos activos apenas existen limitaciones. Por productos activos
deben entenderse, en el sentido más amplio de la palabra, los
medicamentos, los productos activos cosméticos, los agentes
protectores contra los UV, las esencias perfumantes, los agentes
medicinales para los animales, de una manera muy general los
productos que desarrollen un efecto fisiológico. Especialmente
entran en consideración como productos activos adecuados los
productos líquidos u oleaginosos con una pequeña solubilidad en
agua. Tienen un interés especial aquellos productos activos que
presenten una solubilidad < 50 g/l o, preferentemente, < 10
g/l de agua. Los productos sólidos pueden incorporarse a temperatura
elevada o en presencia de disolventes, por ejemplo de acetato de
butilo.
Por regla general, se eliminará de nuevo (por
ejemplo por destilación) el disolvente una vez efectuada la
incorporación del producto activo en las partículas polímeras.
Debe tenerse en consideración, especialmente en
el caso de productos activos con grupos amino o con grupos ácido,
que las partículas polímeras no se encuentren en un intervalo del
pH, provocado por el producto activo, en el cual se disuelvan
éstas. Los productos de elevado punto de fusión, con una baja
solubilidad en los disolventes orgánicos, son solo limitadamente
adecuados como productos activos. En caso dado, las partículas
tienen que estabilizarse mediante la dosificación de emulsionantes.
Sin embargo, no es necesario, en general, una adición de
emulsionantes o únicamente es necesaria para la incorporación de los
productos activos.
En el caso de una proporción muy elevada entre
el producto activo/polímero podrá ser ventajoso tamponar la fase
acuosa mediante pequeñas cantidades de tampones, por ejemplo a
escala de ppm, en el intervalo insoluble del pH para las
partículas, en el caso de las partículas polímeras, que contengan
grupos carboxilo, por ejemplo en el intervalo de pH comprendido
entre 3 y 4. Sin embargo, los tampones no serán empleados, por regla
general.
La incorporación de los productos activos en las
partículas polímeras se lleva a cabo, en general, en dispersión
acuosa.
La incorporación a temperatura elevada se lleva
a cabo, preferentemente, en aparatos con agitación.
La incorporación de los líquidos a temperatura
ambiente puede llevarse a cabo mediante simple agitación o,
preferentemente, en mezcladores boca abajo. En general. únicamente
se llevará a cabo una lenta agitación. Debe evitarse el empleo de
grandes fuerzas de cizallamiento (turbomezcladores, etc.).
Nuevamente debe indicarse, que son muy estables
las combinaciones de polímeros/productos activos sensibles al pH,
según la invención. De este modo, será normalmente absorbido por las
partículas polímeras el producto activo en cierta medida como
diluyente osmótico. Por este motivo, pueden realizarse también
partículas polímeras muy finas, que contengan productos activos
(diámetro por ejemplo de 50 nm), que no serían accesibles, en otro
caso, mediante el simple desmenuzamiento, incluso con elevadas
fuerzas de cizallamiento.
Por regla general, se emplearán las partículas
polímeras, que contienen productos activos, directamente como
dispersiones acuosas. Especialmente, en el caso de productos activos
sólidos es posible también, sin embargo, someter, por ejemplo, a un
secado por liofilización a las dispersiones polímeras, que contienen
productos activos y, de este modo, pueden obtenerse en forma de un
producto sólido las partículas polímeras finas, que contienen
productos activos, cuyo polvo puede ser empleado, a continuación, en
las recetas más diversas para una liberación especialmente rápida
de los productos activos. Por regla general se emplearán las
partículas polímeras, que contienen productos activos, sin embargo,
con 0,25 hasta 999 partes en peso por parte de partículas polímeras
que contienen productos activos, es decir en forma de dispersión
acuosa con un contenido en agua en el intervalo comprendido entre
un 20 y un 99,9% en peso, preferentemente en el intervalo
comprendido entre un 40 y un 95% en peso. En caso dado, se añadirán
productos para la conservación tal como por ejemplo el
p-hidroxibenzoato de etilo.
Aún cuando es también posible simplemente
homogeneizar de nuevo por agitación una dispersión polímera, que
contiene productos activos, en caso dado sedimentada o que ha
formado un sobrenadante, podrán llevarse a cabo también desde un
principio medidas para impedir la sedimentación o la formación de un
sobrenadante de las partículas, por ejemplo mediante adaptación de
la densidad de las partículas polímeras, que contienen productos
activos, a la densidad de la fase acuosa o incluso mediante aumento
de la viscosidad de la fase acuosa con ayuda de agentes espesantes
solubles en agua.
El tamaño de las partículas polímeras que
contienen productos activos está determinado, en primer lugar, por
el tamaño de las partículas polímeras y por la relación entre el
producto activo/polímero. De este modo, se multiplica por 8 la masa
de una partícula polímera, con un tamaño de 100 nm, que aloja 7
veces su propia cantidad en productos activos. Esto significa, en
el caso de densidades comparables entre el producto activo y las
partículas polímeras, una multiplicación por dos del diámetro hasta
200 nm. De manera correspondiente, se agranda hasta un diámetro de
500 nm una partícula (diámetro 100 nm), que aloje 124 veces su
propia cantidad en productos activos, de acuerdo con un aumento de
la masa total hasta 125 veces (véase el ejemplo 2).
Tal como se ha indicado, las partículas
polímeras reguladas, sensibles al pH, pueden alojar incluso 1.000
veces su propio volumen en productos activos, lo que corresponde a
un aumento del tamaño de las partículas de 10
veces.
veces.
En principio son accesibles, por lo tanto,
partículas polímeras que contienen productos activos en el intervalo
comprendido entre 0,02 y 20 \mum, siendo preferente el intervalo
de tamaños comprendido entre 0,04 y 12 \mum y siendo
especialmente preferente el intervalo comprendido entre 0,05 y 8
\mum. Pueden conseguirse proporciones especialmente favorables
entre el producto activo/polímero con partículas polímeras que
contienen productos activos en el intervalo comprendido entre >
2 y < 8 \mum.
Por regla general, las partículas polímeras, que
contienen productos activos, son de forma esférica con una
superficie lisa. Preferentemente se trata de partículas individuales
no coaguladas, que pueden moverse libremente, en las cuales está
homogéneamente distribuido el producto activo. Preferentemente las
partículas están monodispersadas, es decir que > 80% en peso de
todas las partículas presenta el mismo diámetro de partícula.
Además, es posible también emplear partículas de polímeros, que
contienen productos activos, con una distribución del tamaño de las
partículas bimodal o multimodal. Esto es interesante, por un lado,
cuando quieran emplearse las partículas en dispersión acuosa con un
contenido en agua tan pequeño como sea posible, por otro lado esta
posibilidad es conveniente cuando quieran realizarse en una
dispersión diversas partículas polímeras, que contienen productos
activos por ejemplo con condiciones de liberación diferentes.
En general, se produce una rápida liberación del
producto activo con estas partículas polímeras, que contienen
productos activos, cuando se alcance el valor del pH
correspondiente, al cual sea soluble la partícula.
No corresponde a la invención una liberación
lenta de los productos activos a medida que avanza la hidrólisis de
los grupos reticulantes o hidrófobos, como se ha descrito en la
solicitud de patente, no publicada, P 10353989.1.
Es decir, que las partículas polímeras, que
contienen productos activos, según la invención, se caracterizan
porque las partículas polímeras presentan un contenido < 1% en
peso en monómeros de la fórmula general
(I)(CH_{2}=CR_{1}-CO-(-O-CHR_{2}-CO-)_{m}-O-)_{n}-R_{3}
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1} y R_{2} significan,
independientemente entre sí, H o
CH_{3},
- m
- significa de 1 a 20 y
- R_{3}
- significa un resto alquilo, en caso dado substituido, con 1 hasta 18 átomos de carbono para n = 1 o bien significa un resto alquilideno, en caso dado substituido, con 2 hasta 18 átomos de carbono para n =2.
Son muy especialmente preferentes aquellas
partículas polímeras, que contienen productos activos, cuyos
componentes polímeros no contengan en absoluto los monómeros (I)
anteriormente citados.
Ventajas especiales de las nuevas partículas
polímeras que contienen productos activos.
Tiene un significado especial para una amplia
aplicación de las partículas polímeras, que contienen productos
activos, el hecho de que la composición química de los polímeros,
que constituyen estas partículas de productos activos, es conocida
desde hace décadas como barniz para grageas en las recetas
farmacéuticas. De este modo, está perfectamente ensayada la vía de
estos polímeros en el cuerpo. Los polímeros, empleados en este caso,
se diferencian de los productos empleados como barnices para
grageas esencialmente en el peso molecular. En las partículas de
materiales sintéticos, que contienen productos activos, se emplean
polímeros más cortos. Según la práctica puede esperarse una
degradación todavía mejor de estas cadenas más cortas.
Además sucede que, debido a la mayor capacidad
que tienen las partículas polímeras para alojar al producto activo,
la proporción en polímero es muy pequeña con respecto al producto
activo, por ejemplo < 1% en peso (véase el ejemplo 2).
También es interesante el que las partículas de
material sintéticos, que contienen productos activos, son muy
estables en su intervalo inicial de pH, por ejemplo a pH 3 en el
caso de las partículas polímeras, que contengan grupos carboxilo
mientras que, cuando se cambia a pH 7, el producto activo se libera
prácticamente de manera instantánea.
En principio, es posible emplear en la misma
dispersión acuosa 2 partículas polímeras diferentes, que contienen
productos activos, con 2 productos activos que se influyan
negativamente entre sí, cuando estos productos activos sean
insolubles en agua y las dispersiones contengan sólo pequeñas
cantidades de emulsionante. Evidentemente, tiene que llevarse a
cabo por separado la obtención de los dos tipos de partículas
polímeras que contienen productos activos.
También es significativo el que la obtención de
las partículas polímeras, que contienen productos activos, puede
llevarse a cabo incluso con productos activos muy sensibles puesto
que la incorporación de los productos activos en las partículas
polímeras se lleva a cabo, por regla general, mediante una simple
agitación a temperatura ambiente.
Es especialmente preferente el que estas
partículas polímeras, que contienen productos activos, están
adecuadas de manera óptima para la administración de líquidos y de
aceites. Por un lado puede ajustarse por esta vía la cantidad del
producto activo mediante la dilución prefijada de la dispersión
hasta una cantidad predeterminada, fácilmente dosificable (10
gotas, 1 cucharilla, etc.), por otro lado es posible por primera vez
una administración sencilla, en ausencia de alcohol, de productos
activos y de esencias líquidas insolubles en agua.
La invención se refiere, por lo tanto, también a
un procedimiento caracterizado porque se hincha 1 parte de polímero
de una dispersión polímera acuosa, constituida por un polímero
vinílico, que está constituido por un 10 hasta un 80% en peso de
monómeros, que contienen grupos amino y/o grupos carboxilo, y que es
insoluble en una parte del intervalo de pH comprendido entre 0 y 10
y que es soluble en otro intervalo parcial, que está constituida
por > 50% en peso por polímeros con un peso molecular <
100.000 Daltons, con 3 hasta 1.000 partes de producto activo,
formándose las partículas polímeras, que contienen productos
activos, en un intervalo de tamaño comprendido entre 20 nm y 8
\mum y se aplican estas partículas polímeras que contienen
productos activos.
Los ejemplos D1 hasta D3 describen la síntesis
de las dispersiones polímeras sensibles al pH tomándose como
ejemplo los polímeros que contienen grupos carboxilo.
Los ejemplos 1 y 4 describen la obtención de las
partículas polímeras que contienen productos activos, el ejemplo 5
describe la liberación del producto activo a partir de estas
partículas.
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Ejemplo
D1
Se dispusieron en un reactor agitado, 0,1 g de
laurilsulfato de sodio en 500 g de agua. Tras adición de 50 g de
una solución al 1% de peroxodisulfato de potasio en agua se
dosifica, en el transcurso de 3 horas, a 80ºC, bajo argón, una
mezcla formada por
105 g de metacrilato de metilo,
105 g de ácido metacrílico,
0,6 g de tioglicolato de
2-etilhexilo,
0,2 g de laurilsulfato de sodio,
2 g de agua.
A continuación se agita durante una hora más a
80ºC. Tras filtración a través de un tejido tamizador de malla fina
se obtiene una dispersión finamente dividida. Contenido en materia
sólida: 27%, pH 3, diámetro de las partículas
0,15 \mum.
0,15 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D2
Se dispusieron en un aparato, según el ejemplo
D1, 20 g de la dispersión D1 en 600 g de una solución al 1% de
peroxodisulfato de potasio en agua. A esta dispersión se dosificó, a
75ºC, una mezcla formada por 85 g de metacrilato de metilo, 85 g de
ácido metacrílico, 7 g de butanotiol, 0,2 g de laurilsulfato de
sodio y 3,7 g de
agua.
agua.
Una vez finalizada la alimentación se dosifica
una solución, calentada a 40ºC, de 0,14 g de peroxodisulfato de
potasio y 0,12 g de laurilsulfato de sodio en 40 g de agua. A
continuación se agita durante 1 hora a 80ºC.
Tras la filtración se obtiene una dispersión con
un contenido en materia sólida del 21%, pH 3, tamaño aproximado de
las partículas 0,5 \mum. Las partículas polímeras son muy
uniformes, se sedimentan, pero, sin embargo, pueden volverse a
agitar de nuevo. El peso molecular de > 90% de los polímeros es
< 10.000 Daltons.
La dispersión D2 se añade gota a gota a una
solución tampón de fosfato a pH 7,0, con lo que se disuelven por
completo las partículas en el transcurso de 30 segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D3
De acuerdo con el procedimiento de conformidad
con el ejemplo D1 se dispone de antemano una solución de 0,24 g de
peroxodisulfato de potasio y de 0,11 g de laurilsulfato de sodio en
525 g de agua. A esta solución se le dosifican, a 80ºC, 3 g de una
mezcla formada por 74 g de metacrilato de metilo, 73 g de ácido
metacrílico, 0,28 g de tioglicolato de
2-etilhexilo, 0,2 g de laurilsulfato de sodio y 2 g
de agua. A continuación se añaden 6,5 g de butanotiol al resto de
la mezcla y esta mezcla se dosifica a la carga previa en el
transcurso de 2 horas.
Finalmente se dosifica la carga a presión
reducida (p = 500 mbares).
Se obtiene una dispersión finamente dividida,
contenido en materia sólida: 23,4%, pH 3, tamaño aproximado de las
partículas 0,1 \mum.
Cuando se introduce gota a gota en el tampón de
fosfato a pH 7,0, las partículas se disuelven en 1 segundo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se agitan 2,0 g de la dispersión D2 (que
contiene 0,42 g de polímero), 0,1 g de laurilsulfato de sodio, 40 g
de agua y 6,0 g de 2-fenilpropanol (1) en un frasco
de laboratorio de 50 ml durante 4 horas bajo abajo. Se obtiene una
dispersión estable con un tamaño aproximado de las partículas de 1,2
\mum.
Se agitan 1,0 g de la dispersión que contiene el
producto activo, según el ejemplo 1, que contiene 0,125 g de
2-fenilpropanol (1) y 0,00875 g de polímero, con 10
g de agua y 1,0 g de 2-fenilpropanol (1) durante 4
horas boca abajo.
Se obtiene una dispersión estable con un tamaño
de las partículas de 2,5 \mum (uniforme).
Al cabo de 14 días de reposo a temperatura
ambiente la dispersión se ha sedimentado. Mediante una breve
agitación se obtiene de nuevo una dispersión homogénea.
Ejemplo
3
Se agitan 0,109 g de la dispersión según D3, con
5 mg de laurilsulfato de sodio en 7,8 g de agua y 1,016 g de
2-fenilpropanol (1) durante 2 horas boca abajo. Se
obtiene una dispersión polímera estable, finamente dividida, que
contiene el producto activo.
Ejemplo
4
Se hacen girar 1,2 g de la dispersión D1 con 10
mg de laurilsulfato de sodio, 7,0 g de agua y 1,0 g de
2-fenilpropanol (1) boca abajo. Se obtiene una
dispersión estable, finamente dividida.
Ejemplo
5
Se añaden gota a gota las partículas polímeras,
que contienen el producto activo, con un tamaño de 1,2 \mum,
según el ejemplo 1, en una solución de tampón de fosfato de pH 7,0.
Las partículas se disuelven en el transcurso de 1 segundo.
Se repite el ensayo con partículas polímeras,
que contienen el producto activo, según el ejemplo 2, con un tamaño
de 2,5 \mum. También estas partículas se disuelven a pH 7,0 en el
transcurso de 1 segundo.
Claims (6)
1. Partículas polímeras, que contienen productos
activos, que contienen un polímero vinílico constituido por un 10
hasta un 80% en peso de monómeros, que contienen grupos amino y/o
grupos carboxilo, que es insoluble en una parte del intervalo de pH
comprendido entre 0 y 10 y que es soluble en otro intervalo parcial,
caracterizadas porque estas partículas polímeras, que
contienen productos activos
- -
- contienen entre 3 y 1.000 partes de producto activo por cada parte de polímero vinílico,
- -
- presentan un tamaño de partícula en el intervalo comprendido entre 20 nm y 8 \mum y
- -
- el polímero vinílico está constituido en más que un (>) 50% por polímeros con un peso molecular < 100.000 Daltons.
2. Partículas polímeras, que contienen productos
activos, según la reivindicación 1, caracterizadas porque
estas partículas se presentan en forma de una dispersión acuosa con
un contenido en agua comprendido entre un 20 y un 99,9% en
peso.
3. Partículas polímeras, que contienen productos
activos, según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas
porque los componentes polímeros están constituidos por
- A)
- desde un 20 hasta un 90% en peso de ésteres de alquilo de los ácidos acrílico y/o metacrílico,
- B)
- desde un 80 hasta un 10% en peso de monómeros con grupos carboxilo y/o con grupos amino,
- C)
- desde 0 hasta un 40% en peso de otros monómeros copolimerizables con A) y B).
4. Partículas polímeras, que contienen productos
activos, según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas
porque los componentes polímeros están constituidos en > 90% en
peso por polímeros con un peso molecular < 20.000 Daltons.
5. Partículas polímeras, que contienen productos
activos, según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas
porque como productos activos se emplean substancias líquidas u
oleaginosas con una solubilidad en agua < 10 g/l.
6. Procedimiento para la aplicación de productos
activos, caracterizado porque se hincha una dispersión
polímera acuosa, que contiene un polímero vinílico, que está
constituido en un 10 hasta un 80% en peso por monómeros, que
contienen grupos amino y/o grupos carboxilo y que es insoluble en
una parte del intervalo de pH comprendida entre 0 y 10 y que es
soluble en otra parte, que está constituida en > 50% en peso por
polímeros con un peso molecular < 100.000 Daltons, en un
intervalo de pH en el que es insoluble el polímero, con 3 hasta
1.000 partes de producto activo por cada parte de polímero,
formándose partículas polímeras, que contienen productos activos,
en un intervalo de tamaño comprendido entre 20 nm y 8 \mum, que se
aplican a continuación como partículas polímeras, que contienen
productos activos.
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