ES2231265T3 - Preparado farmaceutico que contiene nanosoles de quitosana, y metodo de preparacion. - Google Patents
Preparado farmaceutico que contiene nanosoles de quitosana, y metodo de preparacion.Info
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de un preparado farmacéutico sólido que contiene al menos un principio activo que tiene carga eléctrica al menos en parte, el cual está en forma de nanosol, en el cual se encuentra el principio activo unido a un derivado de quitosana con carga eléctrica de signo contrario, caracterizado por - la fabricación de un hidrosol a partir de un derivado de quitosana ácido con carga negativa o de ión híbrido y un principio activo con carga positiva, añadiéndose el principio activo antes o después de disolver el derivado de quitosana o mezclándose entre si una solución del derivado de quitosana y una solución de principio activo preparada por separado, en donde el derivado de quitosana se selecciona según el tipo y cantidad relativa de sus grupos con carga eléctrica y de acuerdo con el tipo y cantidad relativa de los grupos con carga eléctrica positiva del principio activo de modo que se consigue en el preparado un estado isoiónico o equilibrio de cargas eléctricas entre el principio activo y el soporte a un pH determinado, - el ajuste del valor de pH del hidrosol de modo que se genere un estado isoiónico, pudiendo precipitar partículas de principio activo coloidales o de tipo nanopartículas y - el secado del hidrosol obtenido del modo descrito.
Description
Preparado farmacéutico que contiene nanosoles de
quitosana, y método de preparación.
En el estado de la técnica se conocen numerosos
preparados farmacéuticos, en los que hay un principio activo unido a
un soporte. En su más amplio sentido la unión al soporte puede
considerarse puramente mecánica. Sin embargo, en un sentido más
aproximado se aprovecha la propiedad de las sustancias soporte de
interaccionar químicamente o físicamente de un modo especial con el
principio o principios activos.
Una categoría de este tipo de interacciones la
constituyen las fuerzas de atracción iónicas. Como es lógico, éstas
solo pueden aprovecharse cuando el principio activo y el soporte
están cargados eléctricamente, al menos en parte. En los preparados
farmacéuticos se aprovechan los enlaces fónicos entre principios
activos y sustancias soporte entre otras cosas para conservar los
principios activos de baja solubilidad y escasa tendencia a
disociarse en agua en un estado de dispersión de moléculas cargadas
eléctricamente y conseguir de este modo una velocidad de disolución
alta. Aparte de esto se unen los principios activos a polímeros
soporte con carga eléctrica de signo contrario a la de dichos
principios activos para conseguir una concentración elevada de
principio activo en el preparado; esta técnica de formulación se
utiliza con frecuencia, Vg., en los preparados de liposomas. Otra
variante descrita se refiere a preparados, en los que el enlace
iónico con un polímero dotado de carga eléctrica tiene por objeto
controlar la liberación de principio activo. Un ejemplo de esto es
el jarabe contra la tos comercializado en Alemania con la marca
registrada Codipront®, el cual contiene como complejo principio
activo-soporte un principio activo básico unido a un
intercambiador iónico ácido, codeína-polisulfonato
de estireno/divinilbenceno.
Una forma especial de principios activos unidos a
soportes cargados con carga eléctrica de signo contrario la
constituyen los denominados nanosoles con gelatina o hidrolizados de
colágeno como soporte, los cuales describe la empresa
Alfatec-Pharma GmbH en varias memorias de patentes
y publicaciones, Vg., DE 41 40 195, DE 41 40 178 y DE 41 40 179. En
los nanosoles se aprovecha la facilidad de conseguir el estado
isoiónico deseado, con equilibrio de cargas eléctricas entre el
soporte y el principio activo, al utilizar gelatinas o sus derivados
gracias a la naturaleza de ión híbrido de éstas, cuando se ajusta
convenientemente el pH del preparado. Se describe la utilización
ventajosa de estos nanosoles para la fabricación de preparados
farmacéuticos con liberación rápida y con liberación controlada de
principio activo.
No obstante, estos preparados presentan el
inconveniente de que, desde hace algunos años, el público trata de
evitar cada vez más los productos que contienen gelatinas por temor
a posibles infecciones por BSE. Por tanto sigue habiendo una
demanda de preparados libres de gelatina o derivados de colágeno que
tengan las mismas ventajas que, Vg., los nanosoles a base de
gelatina descritos.
El documento WO 99/36090 se refiere a un
preparado farmacéutico a base de partículas de quitosana y ácidos
nucleicos que se fabrica por coacervación inducida mediante adición
de 5 mM de sulfato sódico.
El documento WO 97/47323 describe un
procedimiento, en el que se añade una sal metálica a un derivado de
quitosana, pudiendo llegar dicho metal a formar parte integral de
la partícula de quitosana.
En la solicitud
EP-A-0 860 166 se describe un
procedimiento, en el que se utiliza un reticulante fónico para
incorporar macromoléculas biológicamente activas a las
nanopartículas que contienen quitosana.
Tokumitsu H, y col., Pharmaceutical Research vol.
16, nº 12, Págs. 1830-1835, 1999 describen un
procedimiento para la fabricación de nanopartículas con quitosana,
que están cargadas con ácido gadopenténico.
En consecuencia, un objetivo de la presente
invención es la puesta a punto de un preparado farmacéutico exento
de gelatinas o similares para principios activos con carga
eléctrica y de un procedimiento para su fabricación y utilización,
en los que el principio activo está unido a un soporte con carga
eléctrica de signo contrario.
Este objetivo se consigue mediante un preparado
farmacéutico según la reivindicación 4, un procedimiento según la
reivindicación 1 y la utilización según la reivindicación 8.
Sorprendentemente se encontró que con los
derivados de quitosana como soporte según la invención pueden
prepararse los denominados nanosoles, en los que el principio
activo y el soporte se encuentran en un estado estable
aproximadamente isoiónico, y que estos nanosoles son idóneos para la
fabricación de medicamentos.
El preparado según la invención contiene según la
reivindicación 4 al menos un principio activo farmacéutico que tiene
carga eléctrica al menos en parte, el cual se caracteriza por estar
en forma de un nanosol, teniendo el principio activo una carga
positiva y estando unido a un derivado de quitosana ácido con carga
negativa o de ión híbrido.
Ver la definición de nanosol en la patente DE 41
40 195.
Como derivados de quitosana ácidos con carga
negativa o de ión híbrido según la invención son útiles todos los
productos de desacetilación de la quitina modificados o no
modificados, cuya estructura básica siga siendo la de una
poliglucosamina. La carga de signo contrario a la del principio
activo exigida según la invención se refiere a la carga neta del
soporte utilizado. Por lo tanto el derivado de quitosana puede
tener cargas del mismo signo que las del principio activo, siempre
que éstas estén compensadas en exceso por las cargas de signo
contrario.
En una forma de realización un derivado de
quitosana de este tipo según la invención puede ser, Vg., una
quitosana de ión híbrido parcialmente sulfatada.
Preferiblemente el principio activo está en el
nanosol en una distribución coloidal o como nanopartículas, es
decir, con un tamaño de partícula medio máximo de aproximadamente
500 - 1000 nm, siempre que sea posible detectar un límite entre la
fase principio activo y la fase soporte. En particular los
principios activos de baja solubilidad pueden incorporarse de este
modo a preparados farmacéuticos, desde los cuales pueden liberarse
rápidamente.
Los preparados según la invención contienen por
regla general otros excipientes de los que se utilizan
habitualmente en la tecnología farmacéutica y que son conocidos por
el experto. Estos excipientes pueden ser, Vg., otros sustratos
poliméricos o no poliméricos o bien estabilizadores, tensioactivos,
acelerantes de desintegración, antioxidantes, colorantes, pigmentos,
aromas, edulcorantes u otros saborizantes, aglomerantes,
lubrificantes, etc. En una forma de realización preferida el
preparado contiene además otra sustancia sustrato polimérica. Esta
puede necesitarse, Vg., para aumentar la concentración de principio
activo en el nanosol o para modificar las características de
liberación del preparado. Las técnicas de formulación
correspondientes también son conocidas por el experto.
Los preparados farmacéuticos aquí descritos se
utilizan según la invención para fabricar medicamentos o productos
de diagnóstico. Una utilización preferida de los preparados es la
fabricación de medicamentos para su administración en forma de
cápsulas, comprimidos, polvo o granulado o para su disolución o
dispersión instantánea en agua u otro líquido adecuado antes de la
administración.
En otra realización preferida de la invención se
utilizan preparados para la fabricación de medicamentos con
liberación controlada del principio activo. A tal fin tienen que
modificarse éstos por regla general, es decir, tienen que mezclarse
con otros excipientes o encapsularse con éstas. Por ejemplo, pueden
recubrirse cápsulas o comprimidos que contienen un preparado según
la invención con una película polimérica, que controla la
liberación del principio o principios activos. Éstas y otras
técnicas para la fabricación de fármacos con liberación modificada
o controlada de principio activo son conocidas por el experto.
Un preparado según la invención se fabrica
básicamente en un procedimiento de varios pasos, que puede
modificarse según necesidad o complementarse con otros pasos.
Teniendo en cuenta la cantidad relativa y el tipo de los grupos con
carga eléctrica del principio activo se selecciona en primer lugar
como sustancia soporte un derivado de quitosana ácido con carga
negativa o de ión híbrido, la cual se ajusta al principio activo
teniendo en cuenta la cantidad relativa y el tipo de los grupos con
carga eléctrica de la sustancia sustrato de modo que se consigue un
estado isoiónico o bien un equilibrio de las cargas eléctricas
entre el principio activo y el soporte a un pH determinado. Esto es
lo que sucede generalmente cuando las cargas netas de principio
activo y derivado quitosánico son de signo contrario y el punto
isoiónico calculado se encuentra en un intervalo de pH, que es
fisiológicamente aceptable y no perjudica a la estabilidad del
principio activo.
En otro paso se prepara a continuación una
solución acuosa coloidal del derivado de quitosana y el principio
activo, la cual constituye un sol debido a su contenido de polímero
y a la viscosidad resultante. Da lo mismo añadir el principio
activo antes o después de disolver el derivado de quitosana que
mezclar entre si una solución del derivado de quitosana y una
solución preparada por separado del principio activo.
En otro paso más se ajusta el pH del hidrosol de
modo que se alcance un estado isoiónico. Al ajustar el pH puede
precipitar el principio activo, habiéndose demostrado que las
partículas no sobrepasan por regla general el tamaño de partículas
coloidales o de nanopartículas.
En el paso siguiente del procedimiento se seca el
sol preparado y llevado al estado isoiónico del modo descrito.
Para ello pueden utilizarse procedimientos de secado convencionales,
pero se prefieren los procedimientos de secado de baja aportación
de calor, Vg., la liofilización.
Claims (13)
1. Procedimiento para la fabricación de un
preparado farmacéutico sólido que contiene al menos un principio
activo que tiene carga eléctrica al menos en parte, el cual está
en forma de nanosol, en el cual se encuentra el principio activo
unido a un derivado de quitosana con carga eléctrica de signo
contrario, caracterizado por
- -
- la fabricación de un hidrosol a partir de un derivado de quitosana ácido con carga negativa o de ión híbrido y un principio activo con carga positiva, añadiéndose el principio activo antes o después de disolver el derivado de quitosana o mezclándose entre si una solución del derivado de quitosana y una solución de principio activo preparada por separado, en donde el derivado de quitosana se selecciona según el tipo y cantidad relativa de sus grupos con carga eléctrica y de acuerdo con el tipo y cantidad relativa de los grupos con carga eléctrica positiva del principio activo de modo que se consigue en el preparado un estado isoiónico o equilibrio de cargas eléctricas entre el principio activo y el soporte a un pH determinado,
- -
- el ajuste del valor de pH del hidrosol de modo que se genere un estado isoiónico, pudiendo precipitar partículas de principio activo coloidales o de tipo nanopartículas y
- -
- el secado del hidrosol obtenido del modo descrito.
2. Procedimiento según alguna de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por la utilización
de un principio activo de baja solubilidad.
3. Procedimiento según alguna de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por la utilización
de una sustancia soporte polimérica adicional al derivado de
quitosana.
4. Preparado farmacéutico sólido que contiene al
menos un principio activo que tiene carga eléctrica al menos en
parte, caracterizado por estar el principio activo en forma
de nanosol, en donde el principio activo presenta una carga
positiva y está unido a un derivado de quitosana ácido con carga
eléctrica negativa o de ión híbrido.
5. Preparado farmacéutico sólido según la
reivindicación 4, caracterizado por estar el principio
activo disperso en forma coloidal o como nanopartículas en el
nanosol.
6. Preparado farmacéutico sólido según las
reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado por ser el principio
activo de baja solubilidad.
7. Preparado farmacéutico sólido según alguna de
las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado por tener un
soporte polimérico adicional al derivado de quitosana.
8. Utilización de un preparado farmacéutico
fabricado mediante un procedimiento según alguna de las
reivindicaciones anteriores, o de un preparado según alguna de las
reivindicaciones 4 a 6, para la fabricación de un medicamento.
9. Utilización según la reivindicación 8 para la
fabricación de un medicamento para aplicación oral.
10. Utilización según las reivindicaciones 8 ó 9
para la fabricación de un medicamento, que se administra en forma
de polvo, granulado, cápsula o comprimido.
11. Utilización según alguna de las
reivindicaciones 8 a 10 para la fabricación de un medicamento, el
cual se disuelve o dispersa en un líquido para su
administración.
12. Utilización según alguna de las
reivindicaciones 8 a 11 para la fabricación de un medicamento con
liberación controlada de principio activo.
13. Utilización de un preparado farmacéutico,
fabricado mediante un procedimiento según alguna de las
reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un producto de
diagnóstico.
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